药理学药动学精选课件.ppt
关于药理学药动学关于药理学药动学第一页，本课件共有46页药物的体内过程 从药物进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。它包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄。第二页，本课件共有46页第三页，本课件共有46页药物通过生物膜的转运药物通过生物膜的转运 细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）细胞膜主要由脂类（磷脂、胆固醇与糖脂）和蛋白质组成。和蛋白质组成。大多数极性（离子化程度较强）药物难于通大多数极性（离子化程度较强）药物难于通过脂质双层，而脂溶性药物可以通透。小过脂质双层，而脂溶性药物可以通透。小分子药物可从膜孔透过膜。分子药物可从膜孔透过膜。药物通过生物膜的能力主要决定于药物的脂药物通过生物膜的能力主要决定于药物的脂溶性、解离度及分子量，其转运机制可分溶性、解离度及分子量，其转运机制可分为为被动转运被动转运和和载体转运载体转运两大类。两大类。第四页，本课件共有46页被动转运被动转运 被动转运又名被动转运又名“下山下山”或顺流转运，它是或顺流转运，它是指药物依赖于膜两侧的浓度差从高浓度一指药物依赖于膜两侧的浓度差从高浓度一侧通过物理扩散过程经生物膜向低浓度一侧通过物理扩散过程经生物膜向低浓度一侧的转运过程。该过程不消耗细胞能量、侧的转运过程。该过程不消耗细胞能量、无饱和现象、不被其他转运物质所抑制。无饱和现象、不被其他转运物质所抑制。1.滤过滤过 2.简单扩散简单扩散 第五页，本课件共有46页离子障的原理离子障的原理 非离子型药物易于通过非离子型药物易于通过生物膜，而离子型药物生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧则被限制在膜的一侧 第六页，本课件共有46页第七页，本课件共有46页pKa值的概念值的概念pKa值值是弱酸性或弱碱性药物在是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的解离时溶液的pH值。注意：值。注意：pKa值不是药值不是药物自身的物自身的pH值。药物离子化程度受值。药物离子化程度受pKa值值及所在溶液的及所在溶液的pH值决定。值决定。pH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。性药物解离少。pH值较低（酸化），酸性值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多药物解离少，碱性药物解离多 第八页，本课件共有46页pKa值概念的应用值概念的应用 在生理情况下细胞内液在生理情况下细胞内液pH为为7.0，细胞外液，细胞外液及血浆为及血浆为7.4。由于。由于弱酸性药物弱酸性药物在细胞外液在细胞外液解离型解离型药物药物多多，不易进入细胞内，因此，不易进入细胞内，因此，它们在细胞外液的浓度高于细胞内液。提它们在细胞外液的浓度高于细胞内液。提升血液升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运，值可使弱酸性药物向细胞外转运，降低血液降低血液pH值则使其向细胞内浓集。值则使其向细胞内浓集。在临床上给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能在临床上给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而可以并促进它从尿排出，因而可以解救巴比妥解救巴比妥类药物的中毒。类药物的中毒。第九页，本课件共有46页载体转运载体转运 -是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运它到膜另一侧的过程。它到膜另一侧的过程。主动转运：主动转运：又称又称“上山上山”或逆流转运。或逆流转运。特点是：特点是：逆浓度梯度或逆电化学梯度逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜透过细胞膜 细胞膜的载体对药物有特细胞膜的载体对药物有特异的选择性异的选择性 消耗细胞能量消耗细胞能量 以同一载以同一载体转运的两种化合物可出现竞争性抑制体转运的两种化合物可出现竞争性抑制 转运速度有最高限度。转运速度有最高限度。易化扩散：易化扩散：不能逆浓度梯度移动，也不不能逆浓度梯度移动，也不耗能。耗能。第十页，本课件共有46页 吸吸 收收（absorption）-指药物从给药部位进入血液循环指药物从给药部位进入血液循环 的过程的过程 从从口口腔腔吸吸收收 片片剂剂舌舌下下（sublingual）给药给药从胃肠道吸收从胃肠道吸收 口服（口服（per os）：）：u(1)从胃吸收从胃吸收u(2)从小肠吸收从小肠吸收u(3)从直肠吸收从直肠吸收 第十一页，本课件共有46页影响药物从消化道内吸收的主要因素影响药物从消化道内吸收的主要因素 1.物理化学因素物理化学因素 2.生物学因素生物学因素(1)胃肠胃肠pH，(2)胃排空速胃排空速度和肠蠕动，度和肠蠕动，(3)胃肠食物及其他内容物胃肠食物及其他内容物3.首关效应首关效应（first-passeffect），又称首），又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首关消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。的一种现象。第十二页，本课件共有46页消化道外吸收消化道外吸收 1.从注射部位吸收从注射部位吸收 静脉注射（静脉注射（intravenous injection，iv），静脉滴注（），静脉滴注（intravenous infusion），皮下注射（，皮下注射（subcutenous injection，sc），肌内注射（，肌内注射（intramuscular injection，im）。2.从皮肤黏膜吸收从皮肤黏膜吸收 促皮吸收剂如氮酮（促皮吸收剂如氮酮（azone）3.从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收 气体、挥发性液体药气体、挥发性液体药物（如吸入麻醉药）或分散在空气中的固体药物（如物（如吸入麻醉药）或分散在空气中的固体药物（如气雾剂）经吸入后，可从肺泡迅速吸收。气雾剂）经吸入后，可从肺泡迅速吸收。第十三页，本课件共有46页分分 布布 分布（分布（distribution）是指吸收入血的药）是指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程物随血流转运至组织器官的过程 药物的分布速率主要取决于药物的理化性质、药物的分布速率主要取决于药物的理化性质、各器官组织的血流量与对药物的通透性以各器官组织的血流量与对药物的通透性以及药物在组织与血浆的分配比。及药物在组织与血浆的分配比。第十四页，本课件共有46页药物在血液中的分布药物在血液中的分布 1.与血细胞结合与血细胞结合 2.与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 成为结合型药物成为结合型药物（bounddrug），血浆白蛋白是最重要的，血浆白蛋白是最重要的结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆的，结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆的，游离型药物与结合型药物经常处在平衡状游离型药物与结合型药物经常处在平衡状态之中态之中。第十五页，本课件共有46页药物与血浆蛋白结合能限制药物经药物与血浆蛋白结合能限制药物经生物膜的转运生物膜的转运 结合型药物不能透入脑脊液结合型药物不能透入脑脊液结合型药物常失去药理活性结合型药物常失去药理活性在血浆蛋白结合部位上，药物与药在血浆蛋白结合部位上，药物与药物或与内源性化合物之间能互相竞物或与内源性化合物之间能互相竞争争 第十六页，本课件共有46页药物在血液与组织间的分布药物在血液与组织间的分布 1.体液体液pH 2.器官血流量与膜的通透性器官血流量与膜的通透性 3.组织细胞结合组织细胞结合 4.体内屏障体内屏障 (1)血脑屏障血脑屏障（blood-brain barrier）(2)胎盘屏障（胎盘屏障（placental barrier）(3)注：所有药物都可进入胎盘循环，只是滞注：所有药物都可进入胎盘循环，只是滞后一些。故孕妇用药须特别谨慎。后一些。故孕妇用药须特别谨慎。第十七页，本课件共有46页生生物物转化转化（biotransformation）又称代谢或药物转化，是指药物又称代谢或药物转化，是指药物在体内发生的化学结构改变。在体内发生的化学结构改变。转化后的药物转化后的药物活性降低活性降低或或失去失去药理活性药理活性，极性增加，极性增加，易于排易于排泄泄。第十八页，本课件共有46页生物转化的部位及其催化酶生物转化的部位及其催化酶 生物转化的主要部位是生物转化的主要部位是肝脏肝脏。生物转化由肝微粒体生物转化由肝微粒体细胞色素细胞色素P450酶系酶系（简称（简称“肝药酶肝药酶”）及非微粒体酶系催化。）及非微粒体酶系催化。第十九页，本课件共有46页肝药酶肝药酶 细胞色素细胞色素P450（cytochromeP450,CYP）酶系酶系-是一个是一个基因超家族基因超家族（superfamily）第二十页，本课件共有46页生物转化的差异性及其影响因素生物转化的差异性及其影响因素 1.遗传因素遗传因素生物转化因遗传多态性所致差异生物转化因遗传多态性所致差异2.环境因素环境因素(1)酶的诱导酶的诱导：某些化学物质能提高肝微粒体药物：某些化学物质能提高肝微粒体药物代谢酶的活性，增加自身或其他药物的代谢速率。代谢酶的活性，增加自身或其他药物的代谢速率。苯巴比妥苯巴比妥是典型的酶诱导剂。是典型的酶诱导剂。(2)酶的抑制酶的抑制：某些化学物质能抑制肝微粒体药物：某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率。代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率。红霉红霉素素是酶抑制剂。是酶抑制剂。3.生理因素与营养状态生理因素与营养状态生物转化有明显的种属差生物转化有明显的种属差异、种族差异和个体差异异、种族差异和个体差异4.病理因素病理因素 第二十一页，本课件共有46页 排排 泄泄（excretion）-是指体内药物或其代谢物排出体外是指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称为药物消除的过程，它与生物转化统称为药物消除（elimination）。）。第二十二页，本课件共有46页排排 泄泄 途途 径径（一）肾脏排泄（一）肾脏排泄（二）胆汁排泄（二）胆汁排泄 由胆汁排入十二指肠的药物可由小由胆汁排入十二指肠的药物可由小肠上皮吸收，并经肝脏重新进入全身循环，这种小肠、肠上皮吸收，并经肝脏重新进入全身循环，这种小肠、肝脏、胆汁间的循环称为肝脏、胆汁间的循环称为肠肝循环肠肝循环（enterohepatic circulation）。肠肝循环的临床意义肠肝循环的临床意义：视药物的胆汁排出量而定。药：视药物的胆汁排出量而定。药物从胆汁排出量多，肠肝循环能延长药物的作用时间，物从胆汁排出量多，肠肝循环能延长药物的作用时间，如洋地黄毒苷。洋地黄毒苷中毒时，服用消胆胺可在如洋地黄毒苷。洋地黄毒苷中毒时，服用消胆胺可在肠道中与其结合，能切断肠肝循环而加速其排泄。肠道中与其结合，能切断肠肝循环而加速其排泄。（三）乳汁排泄（三）乳汁排泄 哺乳期慎用药物哺乳期慎用药物（四）其他途径排泄（四）其他途径排泄 第二十三页，本课件共有46页体内药量变化的时间过程时量关系（time-concentration relationship）是指血浆药物浓度（）随时间（t）的改变而发生变化的规律。第二十四页，本课件共有46页第二十五页，本课件共有46页药物消除动力学 是指进入血中的药物由于分是指进入血中的药物由于分 布、生物转化及排泄，使其血布、生物转化及排泄，使其血药浓度不断衰减的过程。药浓度不断衰减的过程。第二十六页，本课件共有46页一级消除动力学（定比消除）（定比消除）（first-order elimination kinetics）是指血中药物消除速率（是指血中药物消除速率（dC/dt）与血中药）与血中药物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单物浓度的一次方成正比。即血药浓度高，单位时间内消除的药量多。位时间内消除的药量多。dC/dt=keC1=keCke为消除速率常数为消除速率常数第二十七页，本课件共有46页一级消除动力学的特点一级消除动力学的特点（1）定比消除定比消除血中药物消除速率与血中药血中药物消除速率与血中药物浓度的一次方成正比。物浓度的一次方成正比。（2）半衰期恒定半衰期恒定与血药浓度高低无关。与血药浓度高低无关。t1/2=0.693/ke（3）停药后约经停药后约经5个个t1/2药物药物从体内从体内基本消除基本消除完完了，按相同剂量相同间隔时间给药，约经了，按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个个t1/2达到稳态浓度。达到稳态浓度。（4）时量曲线下面积时量曲线下面积与所给予的与所给予的单一剂量成单一剂量成正比。正比。第二十八页，本课件共有46页零级消除动力学（定量消除）（zero-order elimination kinetics）是指血中药物消除速率与血中药物浓度是指血中药物消除速率与血中药物浓度的零级方成正比。即血药浓度按恒定消的零级方成正比。即血药浓度按恒定消除速度（单位时间消除的药量）进行消除速度（单位时间消除的药量）进行消除，与血药浓度无关。除，与血药浓度无关。dC/dt=k0C=k0 第二十九页，本课件共有46页零级消除动力学零级消除动力学的特点的特点（1）定量消除定量消除（2）t1/2不恒定：不恒定：它与初始血药浓度（给它与初始血药浓度（给药量）有关，剂量越大，药量）有关，剂量越大，t1/2越长。越长。t1/2=0.5C0/k0。（3）时量曲线下面积与给药剂量不成正时量曲线下面积与给药剂量不成正比比，剂量增加，其面积可以超比例增，剂量增加，其面积可以超比例增加。加。第三十页，本课件共有46页房室是一个假想的空间，它的房室是一个假想的空间，它的划分主要取决于药物在体内的划分主要取决于药物在体内的转运速率。转运速率。房室模型房室模型第三十一页，本课件共有46页一室模型一室模型（one-compartmentmodel）假定身体由一个房室组成。药物进入全身假定身体由一个房室组成。药物进入全身循环后迅速分布到机体各部位，并瞬即循环后迅速分布到机体各部位，并瞬即达到动态平衡，血浆药物浓度变化能成达到动态平衡，血浆药物浓度变化能成比例地定量反映组织内浓度变化。比例地定量反映组织内浓度变化。第三十二页，本课件共有46页二室模型 （two-compartment model）假定身体由两个房室组成，分别称中央室假定身体由两个房室组成，分别称中央室与与周边室周边室。药物首先进入中央室并在该室。药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀地分布，而后才缓慢地分布到周瞬间均匀地分布，而后才缓慢地分布到周边室。一般认为，中央室包括血液、细胞边室。一般认为，中央室包括血液、细胞外液以及血流丰富的组织如肝、肾、心、外液以及血流丰富的组织如肝、肾、心、肺等；周边室则包括血流灌注比较贫乏的肺等；周边室则包括血流灌注比较贫乏的组织，如肌肉、皮肤、脂肪等。组织，如肌肉、皮肤、脂肪等。大多数药大多数药物属二室模型药物物属二室模型药物。第三十三页，本课件共有46页定义：定义：是指药物从某制剂吸收进入血液循环是指药物从某制剂吸收进入血液循环的相对数量和速度。的相对数量和速度。即血管外给药后能被即血管外给药后能被吸收进入体循环的分数或百分数。吸收进入体循环的分数或百分数。意义：意义：是评价药物制剂质量的重要指标。是评价药物制剂质量的重要指标。分类：分类：可区分为可区分为绝对绝对生物利用度生物利用度（“absolute”bioavailability）与）与相对相对生物生物利用度（利用度（“relative”bioavailability）。）。生物利用度生物利用度（bioavailability，F）第三十四页，本课件共有46页绝对生物利用度绝对生物利用度 定义：定义：静脉注射药物的生物利用度是静脉注射药物的生物利用度是100%，如果把静脉注射与血管外，如果把静脉注射与血管外途径给药时的途径给药时的AUC值进行比较所得，值进行比较所得，以评价以评价同一种药同一种药的的不同给药途径不同给药途径的的吸收程度吸收程度。公式：公式：F=AUC（血管外给药）（血管外给药）/AUC（血管内给药）（血管内给药）100第三十五页，本课件共有46页相对生物利用度相对生物利用度 定义：定义：在同一给药途径下对不同制剂进在同一给药途径下对不同制剂进行比较，以评价行比较，以评价不同厂家不同厂家同一种制剂或同一种制剂或同一厂家的不同批号同一厂家的不同批号药品间药品间的吸收情况的吸收情况是否相近或等同。是否相近或等同。公式：公式：F=AUC（受试制剂）（受试制剂）/AUC（标准制剂）（标准制剂）100第三十六页，本课件共有46页表观分布容积表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）定义：定义：指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆指体内药物总量待平衡后，按测得的血浆药物浓度计算所需的体液总容积。药物浓度计算所需的体液总容积。Vd可用可用L/kg体体重表示。重表示。公式：公式：Vd=给药量给药量*生物利用度生物利用度/血浆药物浓度血浆药物浓度意义：意义：Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。从的生理性容积。从Vd可以反映药物分布的广泛程可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。度或与组织中大分子的结合程度。Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；Vd越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。第三十七页，本课件共有46页uVd5L表示药物大部分分布于血浆表示药物大部分分布于血浆uVd1020L表示药物分布于全身体液表示药物分布于全身体液uVd40L表示药物分布于组织器官表示药物分布于组织器官uVd100L表示药物集中分布至某个组表示药物集中分布至某个组织织器官或大范围组织内器官或大范围组织内第三十八页，本课件共有46页药代动力学参数的计算及意义 半衰期半衰期(half-life,t1/2）通常是指血通常是指血浆消除半衰期，它是指药物在体内浆消除半衰期，它是指药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间，是表述药物降低一半所需的时间，是表述药物在体内消除快慢的重要参数。在体内消除快慢的重要参数。第三十九页，本课件共有46页多次给药多次给药稳态血药浓度或稳态浓度稳态血药浓度或稳态浓度（steady-stateconcentration,Css），也称坪水平（），也称坪水平（plateau level）第四十页，本课件共有46页CssRECLCLRADm/eVdCLDm/1.44Dmt1/2Vd/式中式中RE为消除速度，为消除速度，RA为给药速度，为给药速度，Dm为维持为维持剂量，剂量，为给药间隔时间。从上式可见，为给药间隔时间。从上式可见，Css与给药与给药的维持量成正比，与给药间隔时间成反比。达稳态的维持量成正比，与给药间隔时间成反比。达稳态浓度的时间，仅决定于药物的浓度的时间，仅决定于药物的t1/2，与剂量、给药间，与剂量、给药间隔时间以及给药途径无关。隔时间以及给药途径无关。如果实际测得的如果实际测得的Css过高或过低，可以按已测得的过高或过低，可以按已测得的Css与希望达到的与希望达到的Css比值进行给药速度（比值进行给药速度（RA）的调整，即：的调整，即：Css(已测得的已测得的)/Css(希望的希望的)RA（已用的）（已用的）/RA（将调整的）（将调整的）第四十一页，本课件共有46页第四十二页，本课件共有46页在病情危重希望在第一次给药后即刻在病情危重希望在第一次给药后即刻达到稳态浓度时，可用给予达到稳态浓度时，可用给予负荷剂量负荷剂量（loadingdose,DL）的方法）的方法，其计算，其计算式为：式为：DLCssVdRA/keRA/(0.693/t1/2)1.44t1/2RA（RA为给药速度为给药速度）第四十三页，本课件共有46页DLDm/(1e0.693)Dm/0.52Dm每隔一个每隔一个t1/2给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到可使血药浓度迅速达到Css。第四十四页，本课件共有46页是包括零级和一级消除动力学是包括零级和一级消除动力学在内的混合型消除过程。该消在内的混合型消除过程。该消除过程在除过程在高浓度时为零级过高浓度时为零级过程程，而在，而在低浓度时为一级过程低浓度时为一级过程。米氏消除动力学米氏消除动力学第四十五页，本课件共有46页感感谢谢大大家家观观看看第四十六页，本课件共有46页
