院内感染的细菌耐药问题及抗生素应用策略ppt课件.ppt

院内感染的细菌耐药问题及 抗生素应用策略北京大学人民医院呼吸内科曹照龙2006-08-18 新疆乌鲁木齐2004年10月12日2004年10月28日2004年10月31日2006年2006年2006年5月30日2006年6月5日2006年6月6日2006年6月9日2006年6月14日难治性肺炎的定义pp多种抗生素治疗效果不佳多种抗生素治疗效果不佳pp病原菌反复感染不易控制（结构性肺病、病原菌反复感染不易控制（结构性肺病、VAPVAP等）等）pp多重耐药菌的感染多重耐药菌的感染pp患者基础情况差（高龄、合并严重基础疾病、患者基础情况差（高龄、合并严重基础疾病、多脏器衰竭等）多脏器衰竭等）pp少见病原感染而临床难以诊断、无法针对用药少见病原感染而临床难以诊断、无法针对用药者等者等Major microbiological concerns in hospital acquired infectionsGram negative come back Gram negative come back ESBL ESBL EnterobacteriaceaeEnterobacteriaceae,P aeruginosa,AcinetobacterP aeruginosa,AcinetobacterMRSA,VRE increaseMRSA,VRE increaseMore fungiMore fungi耐药性的发生机制灭活酶或钝化酶的产生抗生素的渗透障碍靶位的改变细菌的泵出机制抗生素的渗透障碍q由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，抗生素无法进入到细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能q抗菌药物分子越大、所带负电荷越多、疏水性越强，则不易通过细菌外膜q细菌突变失去某些孔蛋白也可导致细菌耐药p改变靶位p复制靶位p改变靶位的生理特性绿绿脓脓杆杆菌菌对对碳碳青青霉霉烯烯类类抗抗生生素素的的耐耐药药机机制制绿绿脓脓杆杆菌菌对对碳碳青青霉霉烯烯类类抗抗生生素素的的耐耐药药机机制制耐药机理一耐药机理一AmpC酶酶细菌泵出药物系统亢进细菌泵出药物系统亢进+AmpC酶酶oprM外膜外膜肽聚糖肽聚糖细胞膜细胞膜碱性碱性氨基酸氨基酸MexB 泵（膜转运体）泵（膜转运体）PBPs?MexAOprD2亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南辅助辅助蛋白（融合蛋蛋白（融合蛋白白）外膜通过性低下外膜通过性低下（oprD2缺损）缺损）+美罗培南美罗培南耐药机理二耐药机理二外膜外膜通道通道我国ESBLs的流行现状q产ESBLs细菌的蔓延与第三代头孢菌素的广泛使用有关。q产ESBLs的细菌以大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌为常见，其他革兰氏阴性杆菌如阴沟肠杆菌也不低。q我国肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌产ESBLs率为13%-50%，肺炎克雷白杆菌产酶比例要超过大肠杆菌。qESBLs有100种以上的亚型，各亚型的地区性流行与用药习惯有关，调查表明：我国肠杆菌科细菌所产生的ESBLs中CTX-M最为常见。ESBL-producing E.coli and K.pneumoniae 1994-20021994-2002Year%with ESBLNPRS Project.E-testESBL 的发生率：PUMCH2005 BSI Eco:ESBL(62.3%)ESBLs基因型分布的地区性差异国家 流行基因型日本 Toho-1，SHV-2，-12，-24，TEM-26韩国 SHV-2a，-12，TEM-52法国 TEM-3，-3-like,-24-like，SHV-3，-4英国 TEM-10，-12瑞士 SHV-2，-2a，-5，-12波兰 TEM-47，-48，-49，SHV-5，CTX-M-3美国 TEM-10，-12，-26南非 TEM-53，-63，SHV-2，-5，-19，-20，-21，-22中国 CTX-M-3，-5，-9，-11，14，-15，SHV-12，-11，-28广州广州(CTX-M3,9)杭州杭州(CTX-M-3,9,14,22,24 SHV-11,12,2)上海上海(CTX-M3)北京北京(CTX-M-3,9,11,14 SHV-2,3,14)武汉武汉(CTX-M3)成都成都(CTX-M3)天津天津(CTX-M3)新疆新疆(CTX-M3,9)沈阳沈阳(CTX-M3)中国中国CTX-M 型的型的ESBL 爆发流行爆发流行近5年国内医学文献报道体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗体外敏感的第三、四代头孢菌素可否用于治疗产产ESBLsESBLs细菌感染细菌感染？NCCLS规定产产产产ESBLsESBLsESBLsESBLs细菌即便在体外药敏试验中对第三、细菌即便在体外药敏试验中对第三、细菌即便在体外药敏试验中对第三、细菌即便在体外药敏试验中对第三、四代头孢菌素敏感，也应视为耐药四代头孢菌素敏感，也应视为耐药四代头孢菌素敏感，也应视为耐药四代头孢菌素敏感，也应视为耐药体内试验结果如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有如果体外试验敏感，头孢吡肟、头孢他啶可有效治疗产效治疗产效治疗产效治疗产ESBLsESBLsESBLsESBLs细菌所致感染细菌所致感染细菌所致感染细菌所致感染1994-2004年年 3396株铜绿假单胞菌敏感率株铜绿假单胞菌敏感率1994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势S%中国NPRS data1994-2002间2524株绿脓杆菌的总耐药趋势S%1994-2002间间2149株绿脓杆菌的耐药趋势株绿脓杆菌的耐药趋势铜绿假单胞菌的主要耐药机制铜绿假单胞菌的主要耐药机制q膜通透性下降膜通透性下降q产产内酰胺酶内酰胺酶 AmpCAmpC酶酶酶酶 ESBLsESBLs 碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶碳青霉烯酶q主动泵出机制主动泵出机制q生物被膜形成生物被膜形成 细菌生物被膜的作用q阻滞抗菌药物的渗透q吸附抗菌药物灭活酶，促进抗菌药物的水解q被膜下细菌代谢低下，呈“亚冬眠状态”q阻滞机体免疫系统对细菌的清除，产生免疫逃逸现象，减弱机体免疫力与机体的协同杀菌作用不动杆菌的主要耐药机制不动杆菌的主要耐药机制q内酰胺酶内酰胺酶 AmpC enzymesAmpC enzymes ESBLs ESBLs Carbapenemases Carbapenemases IMPIMP1 1，2 2，4 4，5 5 OXAOXA2323，2424，2525，2626，2727，4040q膜通透性下降膜通透性下降q主动外排机制主动外排机制2003年大肠杆菌的敏感性（年大肠杆菌的敏感性（NPRS，N=419）S%中国中国10家教学医院大肠杆菌的耐药性变迁家教学医院大肠杆菌的耐药性变迁%Susceptible%Susceptible20042003CID，20042003,Annals of Internal Medicinep正常微生物群：包括人体表和体内的一切微生物。1985年，瑞典的一位微生物学家统计，一个健康成年人全身寄居的微生物总量为1271克，主要为细菌。p其中眼1克、鼻10克、口腔20克、上呼吸道20克、阴道20克、皮肤200克、胃肠道1000克。正常微生物群正常微生物群对人体非但无害，而且有益。p保持菌菌之间的相互制约而维持人体微生态平衡，阻止和干扰外来微生物在人体的定植和入侵。p菌群的细胞成分和代谢产物能激发宿主的防御机制的发育，无菌生物难以生存。p正常菌群和外来致病菌有共同抗原，可提高宿主对后者的免疫水平。p部分细菌能在肠内合成一些维生素、抗菌物质和细菌素，细菌素具有排除种内细菌的能力。附加损害定义指由抗菌药物治疗引起的细菌生态学损害及不良反应，包括：筛选出耐药菌株筛选出耐药菌株筛选出筛选出MDRMDR菌株菌株筛选出致病性增加的菌株筛选出致病性增加的菌株促进定植以及增加感染菌株致病能力促进定植以及增加感染菌株致病能力附加损害导致的耐药菌株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)(MRSA)耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌(VRE)(VRE)产超广谱产超广谱-内酰胺酶内酰胺酶(ESBLs)(ESBLs)菌株菌株产产AmpCAmpC酶菌株酶菌株多重耐药多重耐药(MDR)(MDR)铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌多重耐药多重耐药(MDR)(MDR)不动杆菌不动杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌高致病性难辨梭状芽孢杆菌真菌感染真菌感染抗菌药物与附加损害的相关性MRSAVRE产ESBLs 菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌难辨梭状芽孢杆菌四代头孢菌素(头孢吡肟)碳青霉烯类(亚胺培南/美罗培南)三代头孢菌素喹诺酮极少数文献报道哌拉极少数文献报道哌拉/他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关他唑巴坦的使用与上述耐药菌株的发生相关三代头孢菌素与MRSA的相关性一项病例一项病例-对照研究对照研究针对日本一家老年人医院的针对日本一家老年人医院的285285住院患者进行调查住院患者进行调查结果发现结果发现:使用抗菌药物较未用抗菌药物患者的使用抗菌药物较未用抗菌药物患者的MRSAMRSA检出率显著检出率显著增加增加(P0.001);(P0.001);使用三代头孢菌素的使用三代头孢菌素的MRSAMRSA风险率为风险率为3.12;3.12;三代头孢菌素以外的其他抗菌药物的三代头孢菌素以外的其他抗菌药物的MRSAMRSA风险率为风险率为1.731.73研究证明研究证明:三代头孢菌素的使用是三代头孢菌素的使用是MRSAMRSA危险因素危险因素Washio M,Public Health.1997 May;111(3):187-90.三代头孢菌素与产ESBLs 菌株的相关性三代头孢菌素的消费量与产ESBLs 菌株的相关性研究OR=17.8Asensio A,et al.Clin Infect Dis.2000 Jan;30(1):55-60.减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性一项病例一项病例-对照研究对照研究结果结果:结论结论:使用三代头孢菌素使用三代头孢菌素,与与ESBLsESBLs菌株产生增加具有明菌株产生增加具有明显相关性显相关性三代三代头孢菌素头孢菌素产产ESBLsESBLs菌株菌株(n=78)(n=78)非产非产ESBLsESBLs株株(n=175)(n=175)风险率风险率头孢噻肟头孢噻肟33.333.366.766.71.11.1头孢曲松头孢曲松85.785.714.314.33.313.31头孢他啶头孢他啶66.766.733.333.32.262.26任何三代头任何三代头孢孢75.275.225.825.82.992.99Paterson DL,et al.Ann Intern Med.2004 Jan 6;140(1):26-32.三代头孢菌素是产生ESBLs菌株的危险因素Lautenbach E,et alClin Infect Dis.2001 Apr 15;32(8):1162-71.喹诺酮类与产ESBLs菌株的相关性一项病例一项病例-对照研究，分析产对照研究，分析产ESBLsESBLs大肠埃希菌大肠埃希菌感染的危险因素感染的危险因素结果：结果：结论：结论：喹诺酮类的使用是导致菌株产生喹诺酮类的使用是导致菌株产生ESBLsESBLs的危险的危险因素因素抗菌药物抗菌药物ESBLs+ESBLs+(n=49)(n=49)ESBLs-ESBLs-(n=98)(n=98)ORORP P值值氟喹诺酮氟喹诺酮41415 512.812.80.0010.001Jesus Rodrguez-Bano,et al.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Mar.2004,p.10891094.抗菌药物与抗菌药物与VRE的获得的关系的获得的关系抗菌药物抗菌药物研究项目数研究项目数 OROR95%CI95%CI P P万古霉素万古霉素 (iv.)(iv.)20204.54.53.00-6.90 3.00-6.90 0.0010.001广谱头孢菌素广谱头孢菌素19193.443.442.36-5.002.36-5.000.0010.001抗厌氧菌药抗厌氧菌药14142.612.612.02 3.382.02 3.380.0010.001 (甲硝唑、克林甲硝唑、克林)氟喹喏酮类氟喹喏酮类10102.332.331.50-3.61 1.50-3.61 0.0010.001Harbarth S,et al.Antimicrobial Agents and Chemother,2002,46:1619-1628碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关1.Philipp M.Lepper et al.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.29202925.碳青霉烯类与MDR铜绿假单胞菌的相关性P P值值OROR值值OROR的的95%95%可信区可信区间间年年龄龄（岁岁）0.3740.3741.0101.0100.981.050.981.05ICU/RCUICU/RCU0.560.560.6570.6570.162.700.162.70COPD/COPD/支支扩扩0.1820.1822.962.960.60214.560.60214.56APACHE IIAPACHE II0.9770.9771.0011.0010.9161.0950.9161.095机械通气机械通气0.0100.0108.198.198.198.191.6540.71.6540.7HAPHAP0.7310.7311.2921.2920.35.560.35.56混合感染混合感染0.3060.3062.0352.0350.5222.9360.5222.936氟氟喹喹喏喏酮酮0.1880.1882.7492.7490.6112.40.6112.4亚亚胺培南胺培南/美美罗罗培培南南0.00010.0001444444448 8 8 89 91621916219曹彬 王辉 朱元珏 陈民钧.中华呼吸结核杂志，2004年1月底27卷第1期，P31-35.Cao B,Wang H,et al.J Hosp Infect,2004,209(2):碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性巴西的一项病例巴西的一项病例-对照研究，分析对照研究，分析MDRMDR不动杆菌的危险不动杆菌的危险因素因素,结果发现结果发现:发生发生MDRMDR不动杆菌感染的患者不动杆菌感染的患者100%100%使用过碳青霉烯类使用过碳青霉烯类,与非与非MDRMDR不动杆菌感染患者具有显著性差异不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)(P0.001)另一项病例另一项病例-对照研究发现对照研究发现:结论结论:碳青霉烯类药物是导致碳青霉烯类药物是导致MDRMDR不动杆菌产生的危险因不动杆菌产生的危险因素素Braz J Infect Dis.2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect.2005 Jul;11(7):540-6.使用过的抗使用过的抗菌药物菌药物病例病例组组(n=30)(n=30)对照组对照组 (n=31)(n=31)ORORP P值值碳青霉烯类碳青霉烯类19193 316.1216.120.0010.001医院获得性肺炎病原学采样方法及评价标准（CFU/ml）敏感性（%）特异性（%）准确率（%）气管内分泌物 定性 57-58 14-33 定量 105106 60-100 59-92 72-83非支气管镜气管远端标本（mBAL/PSB）PSB 10 3 64-100 60-95 69-90BAL 10 4 72-100 69-100 72-93PBAL 104 82-92 83-97 84-96 10310 4 61-100 66-100 70-100重症HAP诊断标准1.1.1.1.意识障碍意识障碍意识障碍意识障碍 1.1.1.1.过高热（过高热（过高热（过高热（39393939）或体温）或体温）或体温）或体温 不升（不升（不升（不升（36363636）2.2.2.2.感染性休克感染性休克感染性休克感染性休克 2.WBC2.WBC2.WBC2.WBC11101110111011109 9 9 9/L/L/L/L或带状核或带状核或带状核或带状核3.3.3.3.肾功能损害：尿量肾功能损害：尿量肾功能损害：尿量肾功能损害：尿量80ml/4h80ml/4h80ml/4h80ml/4h或或或或 粒细胞粒细胞粒细胞粒细胞0.5100.5100.5100.5109 9 9 9/L/L/L/L 原无肾功能损害者血肌酐升高原无肾功能损害者血肌酐升高原无肾功能损害者血肌酐升高原无肾功能损害者血肌酐升高 3.3.3.3.双肺或多叶病变双肺或多叶病变双肺或多叶病变双肺或多叶病变4.PaO2/FiO24.PaO2/FiO24.PaO2/FiO24.PaO2/FiO2或肺顺应性进行性或肺顺应性进行性或肺顺应性进行性或肺顺应性进行性 4.4.4.4.收缩压收缩压收缩压收缩压90mmHg90mmHg90mmHg90mmHg 下降，或气道阻力进行性升高而下降，或气道阻力进行性升高而下降，或气道阻力进行性升高而下降，或气道阻力进行性升高而 5.5.5.5.舒张压舒张压舒张压舒张压60mmH 60mmH 60mmH 60mmH 未发现非感染性因素可以解释未发现非感染性因素可以解释未发现非感染性因素可以解释未发现非感染性因素可以解释 6.6.6.6.肝功能损害（排除肝功能损害（排除肝功能损害（排除肝功能损害（排除5.X5.X5.X5.X线上肺部浸润线上肺部浸润线上肺部浸润线上肺部浸润48h48h48h48h内扩大内扩大内扩大内扩大50505050 基础肝病和药物性肝损）基础肝病和药物性肝损）基础肝病和药物性肝损）基础肝病和药物性肝损）诊断标准：诊断标准：诊断标准：诊断标准：1 1条主要标准或条主要标准或条主要标准或条主要标准或2 2条次要标准条次要标准条次要标准条次要标准主要标准主要标准 次要标准次要标准计算CPIS*的参数 体温体温 (C)(C)血白细胞血白细胞/mm/mm3 3 气管分泌物气管分泌物 氧合水平氧合水平 PaOPaO2 2 FIOFIO2 2 mmHg mmHg 胸部影像学胸部影像学 肺部浸润的进展肺部浸润的进展 气管吸出物培养气管吸出物培养*有多种版本，总体上都包括部分或全部上面所列举的参数Pugin J et al.Am Rev Respir Dis 1991;143:1121-1129.Singh N et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511.Clinical pulmonary infection score CPIS体温体温36.5-38.4 038.5-38.9 139 or 36 2白细胞计数白细胞计数9/L 04.0 or 11.0 x109/L 1杆状核大于50%+1气管内分泌物气管内分泌物气管内无分泌物 0气管内有非脓性分泌物 1气管内有脓分泌物 2氧合情况（氧合情况（PaO2/FiO2）240 or no ARDS 0240 or ARDS 2胸部胸部X线线无浸润 0弥漫性（斑片状）浸润 1局限性浸润 2胸部浸润影的进展胸部浸润影的进展无X线胸片进展 0X线胸片进展 2后续气管内分泌物的培养气管内分泌物的培养细菌培养无或少量病原菌生长 0细菌培养有中到大量病原菌生长 1在革兰氏染色中可见病原菌 +1Clinical pulmonary infection score CPIS计分大于6分，可考虑有肺部炎症；若为院内感染，则预后不良。Defining severityCURB scoreScroe one point for presence of each clinical feature(0-5)1,confusion2,Urea7mmol/L3,Respiratory rate 30/min4,Blood pressure(SBP90 or DBP60mmHg)5,Age65yrs(Albumin 30g/dl had an OR 4.7.P0.001)Lim et al thorax 2003;58:377-382CURB 65 SCORE0 or 123 or moreHome unless social/other problemUsuallyadmitAdmit consider ICU assessmentMortality2.2%9.5%22%ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率0%20%40%60%80%100%Luna,1997Ibrahim,2000*Kollef,1998Harbarth,2003*Rello,1997Alvarez-Lerma,1996*起始适当治疗起始不适当治疗*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al.Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.死亡率死亡率Valles,2003*24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%Survival(days)Survival(probability)(%)Survival of patients with sepsis(1,342 severe sepsis and septic shocks LENERCEPT study)Harbarth,Giarbino,Pugin et al.Am J Med,20040102030 0255075100Log-rank test,P MIC-lactamsMacrolidesPharmacokinetic/Pharmacodynamic ParametersCraig WA:Clin Infect Dis 26:1-12,1998.Ambrose PG,Owens RC,Grasela D:Med Clin North America.In-press.Pharmacodynamics of CefepimeMIC8g/mL2g/mLCefepime concentration2g q8hrs1g q4hrsContinuous infusionT60-70MICTime in hours81624时间依赖型抗生素：PK/PD-内酰胺类抗生素决定抗生素疗效的主要参数血药浓度高于MIC的时间。即TMIC，要求达到2次给药间隙时间的40-60%，严格按照每日给药次数给药，不应随意减少给药次数和延长给药间隔。TMIC达到40%-50%时，细菌清除率可达85%以上。时间依赖型抗生素q-内酰胺类q大环内酯类q克林霉素q万古霉素7070抗生素疗效的抗生素疗效的PK/PD参数参数时间依赖性时间依赖性 血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于血药浓度高于MICMICMICMIC的时间的时间的时间的时间浓度依赖性浓度依赖性峰值浓度峰值浓度峰值浓度峰值浓度(Cmax)/MIC(Cmax)/MIC(Cmax)/MIC(Cmax)/MICAUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)AUC/MIC(AUIC)MEPM:MEPM:P.aeruginosaP.aeruginosa500mg q12h500mg q12h vs vs 1000mg q12h1000mg q12hvs vs 500mg q8h500mg q8h iv 30minJpn.J.Antibiotics 58:159-167,2005%TMIC的最大化的最大化 增加每次给药量增加每次给药量增加每日给药次数增加每日给药次数延长点滴时间延长点滴时间 或持续给药或持续给药u选择充足的用量：安全性高的药物选择充足的用量：安全性高的药物u选择抗菌活性更为优异的抗菌药：选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物值低的药物防突变浓度(MPC)MPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.MUTANT PREVENTION CONCENTRATION MUTANT PREVENTION CONCENTRATION（MPC）Dong et al.Antimicrob Agents and Chemother 1999;43:1-3Zhao&Drlica.J Infect Dis 2002;185:561-565Serum or tissue drug concentrationMaximal Safe Concentration(MSC)MPCMICCmaxtoxicNo mutantMSWTime post-administration10亿中有2个10亿中有200个10亿中有20000个耐药突变株的选择性扩增耐药突变株的选择性扩增野生株耐药突变株免疫功能受损免疫功能受损 免疫免疫功能功能健康健康感染被清除播散播散爆发流行爆发流行MIC抗感染疗程q接受适当的初始抗生素治疗，应努力将抗生素的疗程由传统的14-21天缩短为7-8天，q只要病原菌不是铜绿假单胞菌、病人有良好的临床反应、感染的临床表现缓解。2005 ATSq个体水平或医院水平筛选出耐药菌；q增加抗生素副反应发生率；q增加住院费用（高档抗生素）。抗生素疗程最好10天左右，若大于14天会产生：严重感染患者抗生素的选用抗生素剂量要足够!伊米配南 1g q8h,0.5g q6h IV美洛配南 1g q6-8h IV环丙沙星 400mg q8h左氧氟沙星 750mg qd头孢他啶 2g q8h头孢吡肟 2g q8-12h阿米卡星 20mg/kg.d万古霉素 15mg/kg q12h利奈唑酮 600mg q12hAntibiotic therapyS.PneumoniaeH.influenzaeMycoplasmaChlamydiaLegionellaGram-Negativebacteria-LactamscephalosporinmacrolideFluoro-quinolone抗生素的循环使用碳青霉烯类碳青霉烯类2个月个月/氨基糖苷类氨基糖苷类2个月个月-内酰胺内酰胺/酶抑制剂复合药酶抑制剂复合药2个月个月三代或四代头孢菌素三代或四代头孢菌素2个月个月Antibiotic rotation:a simple soluton for antibioticresistance in the intensive care unitp每季度轮替抗生素的方案可改善总体死亡率,降低抗生素耐 药菌所致感染的发生率,改善特定的诊断如呼吸机相关性肺炎的死亡率.p轮替计划包括:环丙沙星联合/不联合克林霉素;哌拉西林-他唑巴坦;碳青霉烯类;马斯平联合/不联合克林霉素。每三个月轮换一次。Ravindra methta,et al clinical pulmonary medicine,2002;9:242-243策略性选择抗菌药物的条件 广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌广谱抗菌活性，能覆盖院内感染常见细菌对主要（被干预）耐药细菌有效：如产对主要（被干预）耐药细菌有效：如产ESBLESBL菌、菌、VREVRE等等不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药不应诱导出其他耐药菌（结构、抗菌机制、耐药诱导性等差异）诱导性等差异）已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据临床干预有效的依据符合药物经济学原则符合药物经济学原则可选择药物：不同目的药物选用不同可选择药物：不同目的药物选用不同哌拉西林/他唑巴坦作为策略性用药的原因具有广谱、均衡的抗菌活性确切的抑酶效应和较低的产酶诱导作用同步的药代动力学特点良好而协调的组织分布肯定的临床疗效和较小的菌群干扰如何预防附加损害？避免不必要使用抗菌药物避免不必要使用抗菌药物避免不必要使用抗菌药物避免不必要使用抗菌药物执行有效的感染控制措施执行有效的感染控制措施执行有效的感染控制措施执行有效的感染控制措施避免无依据的预防用药避免无依据的预防用药避免无依据的预防用药避免无依据的预防用药选择附加损害低的药物选择附加损害低的药物选择附加损害低的药物选择附加损害低的药物使用有效的药物覆盖耐药菌株使用有效的药物覆盖耐药菌株使用有效的药物覆盖耐药菌株使用有效的药物覆盖耐药菌株适当的剂量、疗程、短疗程适当的剂量、疗程、短疗程适当的剂量、疗程、短疗程适当的剂量、疗程、短疗程抗菌药物应用的多样化（Heterogeneity）根据指南、本地区耐药状况、既往的经验及临根据指南、本地区耐药状况、既往的经验及临床患者的需要选择抗菌药物；床患者的需要选择抗菌药物；不刻意地去按照某一种策略或观点去选择抗菌不刻意地去按照某一种策略或观点去选择抗菌药物；药物；不刻意地去选择某一类的抗菌药物，用药方法不刻意地去选择某一类的抗菌药物，用药方法尽可能单药治疗，用药选择尽可能的多样化。尽可能单药治疗，用药选择尽可能的多样化。可降低整体耐药率，但远期疗效不清楚产ESBLs菌感染可选用抗生素碳青霉烯类碳青霉烯类含酶抑制剂的复方制剂：含酶抑制剂的复方制剂：哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦、头头孢哌酮孢哌酮/舒巴坦舒巴坦。阿莫西林。阿莫西林/棒酸、替卡西林棒酸、替卡西林/棒酸棒酸已有大于已有大于30%30%的耐药率的耐药率对头霉菌素部分敏感：头孢西丁已有很高的耐药对头霉菌素部分敏感：头孢西丁已有很高的耐药率。头孢替坦、先锋美他醇部分敏感率。头孢替坦、先锋美他醇部分敏感敏感的氨基糖苷类和喹诺酮类，特别是新的喹诺敏感的氨基糖苷类和喹诺酮类，特别是新的喹诺酮类药物酮类药物单药治疗铜绿假单胞菌感染的风单药治疗铜绿假单胞菌感染的风险险qq治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败qq感染复发感染复发感染复发感染复发qq快速的继发性耐药快速的继发性耐药快速的继发性耐药快速的继发性耐药单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的危险单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的危险单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的危险单药治疗铜绿假单胞菌感染时发生继发耐药的危险系数（系数（系数（系数（Carmeli Y,et al.AAC,1999,43:1379Carmeli Y,et al.AAC,1999,43:1379）头孢他啶（头孢吡肟）头孢他啶（头孢吡肟）头孢他啶（头孢吡肟）头孢他啶（头孢吡肟）0.80.8 哌拉西林（哌拉西林哌拉西林（哌拉西林哌拉西林（哌拉西林哌拉西林（哌拉西林/他唑巴坦）他唑巴坦）他唑巴坦）他唑巴坦）5.25.2 环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星 9.29.2 亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南 4444联合用药治疗铜绿假单胞菌感染联合用药治疗铜绿假单胞菌感染q联合用药在理论上的益处联合用药在理论上的益处 延缓继发耐药的出现延缓继发耐药的出现延缓继发耐药的出现延缓继发耐药的出现 具有协同抗菌作用具有协同抗菌作用具有协同抗菌作用具有协同抗菌作用q常用的联合治疗方案常用的联合治疗方案 内酰胺类氨基糖苷类内酰胺类氨基糖苷类内酰胺类氨基糖苷类内酰胺类氨基糖苷类 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦氨基糖苷类他唑巴坦氨基糖苷类他唑巴坦氨基糖苷类他唑巴坦氨基糖苷类 头孢他啶氨基糖苷类头孢他啶氨基糖苷类头孢他啶氨基糖苷类头孢他啶氨基糖苷类 内酰胺类喹诺酮类内酰胺类喹诺酮类内酰胺类喹诺酮类内酰胺类喹诺酮类 哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦他唑巴坦CIPCIP或或或或LVFLVF 头孢他啶头孢他啶头孢他啶头孢他啶+CIP+CIP或或或或LVFLVF不动杆菌感染的治疗不动杆菌感染的治疗qq传统的单药治疗传统的单药治疗传统的单药治疗传统的单药治疗 CarbapenemsCarbapenems Cefperazone/sulbactam Cefperazone/sulbactam Ampicillin/sulbactam Ampicillin/sulbactamqq联合用药治疗联合用药治疗联合用药治疗联合用药治疗 Cefperazone/sulbactam+AminoglycosidesCefperazone/sulbactam+Aminoglycosides Ampicillin/sulbactam+Aminoglycosides Ampicillin/sulbactam+Aminoglycosidesqq备用药物备用药物备用药物备用药物 Colistin/polymixin EColistin/polymixin E Tigecycline Tigecycline抗菌药物临床应用的管理抗菌药物实行分级管理根据抗菌药物的特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应、当地社会经济状况、药品价格等因素，将抗菌药物分为非限制使用、限制使用和特殊使用三级。分级原则：非限制使用：临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药的影响较小，价格相对较低的抗菌药物。限制使用：与非限制使用的抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药的影响、药物价格等方面存在局限性。特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物。新上市的抗菌药物；药物价格昂贵。治疗感染？治疗细菌？治疗阴影?pp“定植菌定植菌”与与“感染菌感染菌”的鉴别。的鉴别。pp是否一直在治疗是否一直在治疗“定植菌定植菌”。pp要注意患者的要注意患者的“感染的证据感染的证据”（体温、临（体温、临床症状与体征、血床症状与体征、血WBCWBC等）。等）。pp注意分析患者的注意分析患者的“细菌学证据细菌学证据”（痰、气（痰、气道分泌物、道分泌物、BALBAL或或PSBPSB标本的培养）。标本的培养）。pp抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴抗感染要严格按疗程进行，不必等肺内阴影完全吸收！影完全吸收！感染病人的辅助治疗p痰液引流p营养支持p输血治疗p镇咳/祛痰Antibiotic resistance:the fight We will never win!Jean-Claude Pechere,University of Geneva and Marrakech,President,International society of Chemotherapy,switzerlandAlternative Strategies:based upon a deeper comprehension of the bacterial life,include innovative vaccines and inhibition of virulence factors without killing the bacteria.Tomorrow is another day!Thank you for your attention