从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略课件.ppt
从作用机理看从作用机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略晚期乳腺癌内分泌治疗策略仅供医疗专业人士参考仅供医疗专业人士参考医学审批编号419.616,022雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录雌激素受体结构及作用机理通过磷酸化调节通过磷酸化调节E2-已调节已调节(构象改变构象改变)在雌激素反应部位与在雌激素反应部位与DNA相互作用相互作用AF1LBDAF2ER结构结构1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.ERAF2AF1E雌二醇雌二醇Co-activator 2ERE AF1EEAF2AF2AF1共活化因子共活化因子1RNA-Poly I转录转录Co-Repressor 2Co-Repressor 1AF1EEAF2AF2AF1HSP90雌激素受体结构及作用机理1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录内分泌治疗原则EEREREEREREEE雌激素雌激素ET绝经前绝经前:GnRH 激动剂激动剂(+/-AI)绝经后绝经后:芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬他莫昔芬SERD氟维司群氟维司群1.CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2S62.PeterSchmidpresentedatFulvestrant500mglaunchmeetinginShanghai2015.ERAF2AF1他莫昔芬他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTEREAF1AF2AF2AF1共活化因子共活化因子1RNA-PolyI协同抑制因子协同抑制因子1TT转录改变转录改变ERAF2AF1氟维司群氟维司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERE RNA-Poly IAF1AF2F选择性 ER 调节剂 vs 下调剂(SERD)ER基因转录基因转录拮抗作用激动作用部分激动/拮抗作用AnthonyHowelletal.CANCER2000;89(4):817-825芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体EEREREEREREEE雌激素雌激素ET绝经前绝经前芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬他莫昔芬SERD氟维司群氟维司群促性腺激素(FSH+LH)卵巢GnRH 激动剂下调LHRH 受体雄激素肾上腺绝经后绝经后F.Lumachietal.CurrMedChem.2011;18(4):513-22CKOsborneetal.BritishJournalofCancer(2004)90(Suppl1),S2S6氟维司群作用机制氟维司群氟维司群:新型雌激素受体下调剂新型雌激素受体下调剂Faslodex:FaslodexistheonlyETthattargets,bindsto,blocksanddegradestheER,makingitamorepotentinhibitoroftheERpathwaythanAIsandtamoxifen;WomenwithABClivelongerwhentreatedwithFaslodex500mg,comparedtootherET;TheFaslodex500mgsurvivalbenefitisachievedwithoutexposuretochemo-liketoxicityordetrimenttopatientQOL氟维司群是唯一一个结合、阻断并且降解氟维司群是唯一一个结合、阻断并且降解ER的内分泌药物的内分泌药物创新机制：创新机制：精准靶向雌激素受体 结合力是三苯氧胺的100倍倍降解ER受体，对对AI耐药的患者依然有效耐药的患者依然有效全面阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长JohnF.Robertsonetal.CANCERRESEARCH61,67396746ToyW,etal.NatGenet.2013Dec;45(12):1439-45.雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录ER+转移性乳腺癌治疗策略内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗ER+转移性乳腺癌转移性乳腺癌-无无/局限的内脏转移局限的内脏转移-进展缓慢进展缓慢-DFI长长-危及生命的内脏转移危及生命的内脏转移-进展迅速进展迅速-DFI短短-难治性难治性-快速进展快速进展一线一线二线二线三线三线应答应答应答应答一线一线二线二线三线三线依西美坦氟维司群氟维司群依西美坦2002年之前的MBC内分泌治疗他莫昔芬辅助治疗辅助治疗非甾体类AI转移性疾病转移性疾病许多RCT-NSAI vs TAM(辅助ET后1年)或-AG/MA(辅助ET后250mg时，时，下调下调ER更加有效更加有效J Robertson et al,Cancer Res 2001；DeFriend DJ,.Cancer Res.1994 氟维司群剂量效应 DiLeoetal.JClinOncol2010氟维司群500mg疗效优于AI二线治疗，氟维司群二线治疗，氟维司群500mg优于优于250mg(CONFIRM研究研究)一线治疗，一线治疗，氟维司群氟维司群500是否优于阿那曲唑是否优于阿那曲唑1mg?III期研究正在进行中期研究正在进行中(FALCON)Robertson,etal.SABCS2013AI他莫昔芬氟维司群500mgAIMA氟维司群500mg他莫昔芬AI(+/-他莫昔芬)现在的MBC内分泌治疗辅助治疗辅助治疗存在的问题：AI互换是否是好的选择？通过磷酸化的通过磷酸化的配体非依赖性活化配体非依赖性活化AF1LBDAF2ERAI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药共调节蛋白变化共调节蛋白变化LBD的突变的突变原发原发早期转移性乳腺癌早期转移性乳腺癌晚期转移性乳腺癌晚期转移性乳腺癌ESR1-突变率突变率ESR1-突变导致持续激活突变导致持续激活ER-SERD比比AI或或SERM更加敏感更加敏感Robinson,DR et al.Nature 2013;Jeselsohn et al,CCR 2014AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30%无疾病进展时间约3.2-3.7个月EFECT研究研究SOFEA研究研究对阿那曲唑对阿那曲唑或来曲唑耐药或来曲唑耐药依西美坦依西美坦(AI)能有效否？能有效否？TTP 3.7个月个月TTP 3.4个月个月依西美坦单药组ORR仅0.4%ChiaS,etal.JClinOncol2008;26:1664-1670.JohnstonSRD,etal.LancetOncol2013;14:98998.HortobagyiGN,etal.SABCS2011.AbstractS3-7.BaselgaJ,etal.NEnglJMed2012;366:520-529.0依维莫司依维莫司+依西美坦依西美坦(E/N=202/485)安慰剂安慰剂+依西美坦依西美坦(E/N=157/239)依维莫司依维莫司458398294212144108755134188330安慰剂安慰剂2391771097036261614943100时间时间(周周)处危险患者数：处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE+EXE:6.9个月个月PBO+EXE:2.8个月个月LogrankP值值=1.4x10-1580604020100事件发生率事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferation Cell SurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP生长因子生长因子雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬配体非依赖性转录配体非依赖性转录ERMMPmTOR：ER-信号通路及细胞信号网络Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferationCellSurvivalInvasionPPPPPmTORAdaptedfromJohnstonS.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP配体非依赖性配体非依赖性转录转录ERMMP-协同上调其他受体协同上调其他受体-?如果构成下游激活效应如果构成下游激活效应-集合点集合点-阻断阻断PI3K/mTOR 通路通路活化活化ER-信号通路及细胞信号网络 生长因子生长因子 雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬0依维莫司依维莫司+依西美坦依西美坦(E/N=202/485)安慰剂安慰剂+依西美坦依西美坦(E/N=157/239)依维莫司依维莫司458398294212144108755134188330安慰剂安慰剂2391771097036261614943100时间时间(周周)处危险患者数：处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE+EXE:6.9个月个月PBO+EXE:2.8个月个月LogrankP值值=1.4x10-1580604020100事件发生率事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点BOLERO-2:不良事件主要毒性主要毒性:口腔炎口腔炎,腹泻腹泻,皮疹皮疹,肺炎肺炎,疲乏疲乏JosBaselgaetal.NEnglJMed2012;366:520-9非甾体类AIExemestaneExemestaneBOLERO 2前/后的治疗顺序依西美坦（+/-）依维莫司依西美坦（+/-）依维莫司氟维司群500mg?氟维司群500mgPFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.亚组No.HR(95%CI)依维莫司更好安慰剂更好既往治疗次数123最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.3 0.51.010.0作者推荐依维莫司联合依西美坦作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者感）的患者JosBaselgaetal.NEnglJMed2012;366:520-9非甾体类AIExemestane非甾体类AI失败后，首选氟维司群依西美坦（+/-）依维莫司氟维司群500mg内分泌治疗原则主要是通过阻断雌激素与雌激素受体结合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受体，从而达到抑制肿瘤生长和增殖的目的即使ER阳性的乳腺癌，对内分泌治疗的反应也有所不同。AI辅助治疗后，晚期更换为SAI疗效不佳，对这类患者，氟维司群是一种有效安全的治疗选择内分泌治疗耐药是目前临床亟待解决的问题。内分泌治疗间MOA的差异可能在耐药中起重要作用(例如：ESR1 突变)，氟维司群针对ER受体，因此可以逆转因ESR1突变导致的AI耐药总结和结论
