7版病理学课件-损伤与修复剖析.ppt

第二章第二章 损伤的修复损伤的修复？什么是修复，修复的类型什么是修复，修复的类型？常见细胞和组织的修复常见细胞和组织的修复？什么是肉芽组织什么是肉芽组织？什么是创伤愈合什么是创伤愈合？目前的研究现状目前的研究现状 损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，损伤造成机体部分细胞和组织丧失后，机体对所形成的机体对所形成的缺损缺损进行修补复原的过程，进行修补复原的过程，称为修复（称为修复（repairrepair）。）。修复有两种形式：再生与纤维性修复。修复有两种形式：再生与纤维性修复。再生再生：由损伤周围由损伤周围同种细胞同种细胞来修复来修复。纤维性修复纤维性修复：由由纤维结缔组织纤维结缔组织修复，修复，以后形成瘢痕。以后形成瘢痕。第一节第一节 再生再生细胞周期与细胞再生能力细胞周期与细胞再生能力 不稳定细胞不稳定细胞 表皮细胞表皮细胞 呼消粘膜被覆细胞呼消粘膜被覆细胞 生殖管腔被覆细胞生殖管腔被覆细胞 造血、淋巴、间皮造血、淋巴、间皮 稳定细胞稳定细胞肝脏、胰腺肝脏、胰腺大量腺体大量腺体肾小管上皮细胞肾小管上皮细胞间叶细胞等间叶细胞等永久细胞永久细胞神经元细胞神经元细胞骨骼肌细胞骨骼肌细胞心肌细胞心肌细胞 二、各种组织的再生过程二、各种组织的再生过程1 1上皮组织的再生：上皮组织的再生：上上皮皮组组织织被覆上皮被覆上皮鳞状上皮鳞状上皮基底层基底层细胞增生细胞增生 胃肠粘膜上皮胃肠粘膜上皮基底部基底部细胞增生细胞增生 腺上皮腺上皮腺上皮缺损、腺上皮缺损、基底膜基底膜尚存尚存完全再生完全再生腺结构完全破坏腺结构完全破坏难以再生。难以再生。构造简单者构造简单者可以从残留部再生。可以从残留部再生。肝细胞再生肝细胞再生肝脏部分切除完全再生肝脏部分切除完全再生肝细胞坏死，网状支架完整完全再生肝细胞坏死，网状支架完整完全再生肝细胞坏死，网状支架塌陷纤维修复肝细胞坏死，网状支架塌陷纤维修复 2 2纤维组织的再生：纤维组织的再生：由受损处的由受损处的成纤维细胞成纤维细胞分裂增殖，分分裂增殖，分泌前胶原蛋白等细胞外基质成分，并在泌前胶原蛋白等细胞外基质成分，并在间质中形成胶原纤维后变为纤维细胞。间质中形成胶原纤维后变为纤维细胞。纤维组织再生纤维组织再生原始间原始间叶细胞叶细胞 成纤维成纤维细胞细胞分泌前胶原蛋白，在分泌前胶原蛋白，在细胞周围形成胶原纤细胞周围形成胶原纤维，细胞逐渐成熟维，细胞逐渐成熟纤维细胞纤维细胞3 3软骨和骨组织的再生：软骨和骨组织的再生：软骨再生：软骨再生：软骨膜细胞增生转化为软骨软骨膜细胞增生转化为软骨母细胞，分泌软骨基质形成陷窝变为软母细胞，分泌软骨基质形成陷窝变为软骨细胞。骨细胞。软骨再生能力弱软骨再生能力弱，缺损较大时，缺损较大时纤维组织参与修复。纤维组织参与修复。骨组织再生：骨组织再生：再生能力强再生能力强，骨折后可完，骨折后可完全修复（后续）。全修复（后续）。软骨和骨组织再生软骨和骨组织再生软骨膜增生软骨膜增生幼稚细胞幼稚细胞软骨母细胞软骨母细胞软骨基质软骨基质软骨细胞软骨细胞产生产生埋入埋入纤维性骨痂纤维性骨痂肉芽组织肉芽组织纤维组织纤维组织透明软骨透明软骨骨母细胞骨母细胞类骨组织类骨组织编织骨编织骨板层骨板层骨Ca+沉积沉积改改建建 4 4血管的再生：血管的再生：毛细血管以毛细血管以出芽方式出芽方式进行再生。进行再生。小小A、小、小V：通过毛细血管改建形成。：通过毛细血管改建形成。大血管修复：离断后需手术吻合，内大血管修复：离断后需手术吻合，内膜复原，肌层瘢痕修复。膜复原，肌层瘢痕修复。2 2纤维组织的再生：纤维组织的再生：由受损处的由受损处的成纤维细胞成纤维细胞分裂增殖，分分裂增殖，分泌前胶原蛋白等细胞外基质成分，并在泌前胶原蛋白等细胞外基质成分，并在间质中形成胶原纤维后变为纤维细胞。间质中形成胶原纤维后变为纤维细胞。血管再生模式图血管再生模式图血管再生模式图血管再生模式图5 5肌组织再生肌组织再生（肌组织再生能力（肌组织再生能力弱弱）横纹肌再生依肌膜是否存在及肌纤维是横纹肌再生依肌膜是否存在及肌纤维是否完全断离而异。否完全断离而异。平滑肌、心肌、横纹肌断裂破坏后多由平滑肌、心肌、横纹肌断裂破坏后多由瘢痕修复。瘢痕修复。6 6神经组织再生：神经组织再生：脑及脊髓内脑及脊髓内NC：多为胶质修复（胶质瘢：多为胶质修复（胶质瘢痕）。痕）。外周外周NF：起源的起源的NC完好，可完全再生。完好，可完全再生。若离断两端相隔超过若离断两端相隔超过2.5cm，或两端间有，或两端间有瘢痕组织等阻隔，则再生纤维不能到达瘢痕组织等阻隔，则再生纤维不能到达远端，而与周围增生的结缔组织混杂成远端，而与周围增生的结缔组织混杂成团，形成团，形成创伤性神经瘤创伤性神经瘤，可产生顽固性，可产生顽固性疼痛。疼痛。神经组织再生模式图神经组织再生模式图 第二节第二节 纤维性修复纤维性修复纤维性修复纤维性修复（fibroplasia）：）：是指实质组是指实质组织细胞破坏较多或受损组织细胞再生能织细胞破坏较多或受损组织细胞再生能力低下，力低下，不能完成同种细胞修复时不能完成同种细胞修复时，通，通过过肉芽组织肉芽组织增生、溶解吸收坏死组织和增生、溶解吸收坏死组织和异物、填补组织缺损、并逐渐转化为瘢异物、填补组织缺损、并逐渐转化为瘢痕组织的修复过程。痕组织的修复过程。一、肉芽组织的形态及作用一、肉芽组织的形态及作用1 1、概念：、概念：肉芽组织肉芽组织（granulation tissue）是富含新生毛细血管和成纤维细胞的是富含新生毛细血管和成纤维细胞的幼幼稚结缔组织稚结缔组织，肉眼鲜红色、颗粒状、湿，肉眼鲜红色、颗粒状、湿润柔软、形似鲜嫩的肉芽，故称肉芽组润柔软、形似鲜嫩的肉芽，故称肉芽组织。织。2 2、肉芽组织的成分及形态、肉芽组织的成分及形态 成分：成分：肉芽组织的主要成分是增生的肉芽组织的主要成分是增生的成纤维细胞成纤维细胞和新生的薄壁和新生的薄壁毛细血管毛细血管，伴，伴炎性细胞炎性细胞浸润。浸润。形态特点：形态特点：新生毛细血管向损伤表面垂直生长，以新生毛细血管向损伤表面垂直生长，以小小A为轴心，周围形成袢状弯曲的为轴心，周围形成袢状弯曲的Cap.网；网；内皮细胞数量多、核大；内皮细胞数量多、核大；巨噬细胞为主的炎性细胞浸润、也可见巨噬细胞为主的炎性细胞浸润、也可见中性粒细胞和淋巴细胞；中性粒细胞和淋巴细胞；常有多量渗出液；常有多量渗出液；大量的成纤维细胞。大量的成纤维细胞。肉芽组织示意肉芽组织示意图图毛细血管毛细血管成纤维细胞成纤维细胞炎性细胞炎性细胞纤维组织纤维组织3 3、肉芽组织的作用及结局、肉芽组织的作用及结局 作用作用抗感染保护创面抗感染保护创面：通过巨噬细胞和中性粒细胞：通过巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬水解消化清除感染与异物，保持创口洁的吞噬水解消化清除感染与异物，保持创口洁净。净。填补伤口及其组织缺损填补伤口及其组织缺损：成纤维细胞产生胶原：成纤维细胞产生胶原纤维和基质填平伤口缺损，并为上皮组织的再纤维和基质填平伤口缺损，并为上皮组织的再生修复提供支撑。生修复提供支撑。机化或包裹机化或包裹：坏死、血栓、炎性渗出物及其它：坏死、血栓、炎性渗出物及其它异物。异物。结局结局 成熟的结缔组织成熟的结缔组织 形成瘢痕组织。形成瘢痕组织。肉芽组织的结局肉芽组织的结局瘢痕瘢痕 肉芽组织肉芽组织在组织损伤后在组织损伤后2-32-3天即可出现，自下而天即可出现，自下而上生长推进填补创口或机化异物，随着时间的推移上生长推进填补创口或机化异物，随着时间的推移（1-21-2周），肉芽组织按生长的先后顺序，逐渐成熟。周），肉芽组织按生长的先后顺序，逐渐成熟。三三少少一一增增多多1.间质水分逐渐吸收减少间质水分逐渐吸收减少2.炎性细胞减少炎性细胞减少消失消失3.血管减少或改建血管减少或改建4.胶原纤维增多胶原纤维增多 结缔组织结缔组织瘢痕组织瘢痕组织 二、瘢痕组织的形态及作用二、瘢痕组织的形态及作用1.1.概概念念：瘢瘢痕痕（scar）是是由由幼幼稚稚肉肉芽芽组组织织改改建建成成熟熟，并并有有大大量量玻玻璃璃样样变变胶胶原原纤纤维维的的老老化化纤纤维维结结缔组织。缔组织。2.2.形态特征：形态特征：镜镜下下，主主要要成成分分为为大大量量平平行行或或交交错错排排列列的的玻玻璃璃样样变胶原纤维束，很稀少的成纤维细胞和小血管。变胶原纤维束，很稀少的成纤维细胞和小血管。大大体体上上，瘢瘢痕痕组组织织呈呈干干燥燥收收缩缩状状态态，颜颜色色苍苍白白或或半透明，质地硬韧并缺乏弹性。半透明，质地硬韧并缺乏弹性。3.3.对机体的影响：对机体的影响：有利作用：有利作用：填补组织缺损，保持组织器官完填补组织缺损，保持组织器官完整性；整性；增强抗拉力，使创口愈合坚固。增强抗拉力，使创口愈合坚固。不利方面：不利方面：瘢痕收缩；瘢痕收缩；瘢痕性粘连；器官瘢痕性粘连；器官硬化、变形；硬化、变形；瘢痕过度增生，可形成瘢痕瘢痕过度增生，可形成瘢痕疙瘩疙瘩(keloid)(keloid)局部过度增生的瘢痕组织突于皮局部过度增生的瘢痕组织突于皮肤表面形成肥大性瘢痕，并向周围不规则生长肤表面形成肥大性瘢痕，并向周围不规则生长扩延，临床上称为蟹足肿。扩延，临床上称为蟹足肿。三、肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制三、肉芽组织和瘢痕组织的形成过程及机制1.1.血管生成（新生）的过程血管生成（新生）的过程有两种类型：有两种类型：一种是由内皮细胞前体细胞一种是由内皮细胞前体细胞或成血管细胞迁徙增殖形成新的血管结构，或成血管细胞迁徙增殖形成新的血管结构，称为称为血管形成血管形成（vasculogenesis）；另一种；另一种是由组织中即存的成熟血管内皮细胞增殖是由组织中即存的成熟血管内皮细胞增殖游走形成小的血管，称为游走形成小的血管，称为血管新生血管新生（angiogenesis）。血管新生过程受生长因子血管新生过程受生长因子/受体、细胞和受体、细胞和ECM间相互作用的调控。其中间相互作用的调控。其中VEGF和血和血管生成素管生成素（angiopoietin,Ang）及其受体作及其受体作用最为突出。用最为突出。（二）纤维化（二）纤维化 肉芽组织发生纤维化肉芽组织发生纤维化（fibrosis）的过的过程，就是程，就是成纤维细胞成纤维细胞迁徙增殖和细胞外迁徙增殖和细胞外基质成分积聚的过程。基质成分积聚的过程。（三）组织重构（三）组织重构(tissue remodeling)细胞外基质的合成与降解的最终结果导细胞外基质的合成与降解的最终结果导致结缔组织的重构。致结缔组织的重构。第三节第三节 创伤愈合创伤愈合（一）概念：（一）概念：创伤愈合创伤愈合（wound healing）是机体对外伤引起的是机体对外伤引起的组织离断或缺损组织离断或缺损进进行修补复原的过程，包括各种组织的再行修补复原的过程，包括各种组织的再生及纤维性修复的生及纤维性修复的复杂组合复杂组合，表现为各，表现为各种过程的种过程的协同协同作用。作用。（二）皮肤创伤愈合（二）皮肤创伤愈合 1基本过程（以皮肤手术切口为例）：基本过程（以皮肤手术切口为例）：创伤愈合的基本过程创伤愈合的基本过程1伤口收缩伤口收缩（214d)肌成纤维细胞增生肌成纤维细胞增生牵拉牵拉整层皮肤及皮下组织向中心移动整层皮肤及皮下组织向中心移动伤口收缩伤口收缩创面缩小创面缩小早期变化早期变化伤口局部组织坏死，血管破裂出血伤口局部组织坏死，血管破裂出血数小时内，炎性反应（红肿热疼）数小时内，炎性反应（红肿热疼）血凝块干燥为痂皮血凝块干燥为痂皮伤口缩小的程度与伤口部位、伤口大小、伤口形状有关伤口缩小的程度与伤口部位、伤口大小、伤口形状有关创伤愈合的基本过程创伤愈合的基本过程2肉芽组织肉芽组织瘢痕组织瘢痕组织3天左右：肉芽组织从伤口底部及边缘长出天左右：肉芽组织从伤口底部及边缘长出 毛细血管以毛细血管以0.1-0.6mm/天的速度延长天的速度延长5-6天：成纤维细胞产生大量胶原纤维天：成纤维细胞产生大量胶原纤维7-12天：胶原纤维合成达高峰天：胶原纤维合成达高峰30天左右：瘢痕形成。天左右：瘢痕形成。表皮及其它表皮及其它组织增生组织增生凝块下伤口边缘基底细胞增生凝块下伤口边缘基底细胞增生向中心移动向中心移动单层上皮形成单层上皮形成覆盖肉芽表面覆盖肉芽表面分化为鳞状上皮分化为鳞状上皮2.创伤愈合的类型创伤愈合的类型(1)(1)一期愈合一期愈合（healing by first intention）缺损小、创缘齐、无感染、对合缝合严缺损小、创缘齐、无感染、对合缝合严密、炎症反应轻。需少量肉芽即可填平伤密、炎症反应轻。需少量肉芽即可填平伤口，愈合时间短，形成瘢痕小。口，愈合时间短，形成瘢痕小。(2)(2)二期愈合二期愈合（healing by second intention）缺损大、创缘不齐、无法整齐对合缺损大、创缘不齐、无法整齐对合/有感染、有感染、炎症反应明显。需多量肉芽方能填平伤口。炎症反应明显。需多量肉芽方能填平伤口。愈合时间长，形成瘢痕大。愈合时间长，形成瘢痕大。创伤愈合的类型创伤愈合的类型一期愈合一期愈合二期愈合二期愈合（三）骨折愈合（三）骨折愈合（healing of fractured bones）骨折愈合的基本过程骨折愈合的基本过程 血肿形成血肿形成 纤维性骨痂形成纤维性骨痂形成 骨性骨痂形成骨性骨痂形成 骨性骨痂改建骨性骨痂改建骨折愈合的基本过程骨折愈合的基本过程血血肿肿形形成成骨组织和骨髓血管破裂出血骨组织和骨髓血管破裂出血骨髓组织坏死骨髓组织坏死骨皮质坏死骨皮质坏死血肿形成并凝固血肿形成并凝固纤维骨纤维骨痂形成痂形成血肿机化（折后血肿机化（折后2-3天）天）纤维化（肉眼或纤维化（肉眼或X线见骨折局部呈梭形肿胀）线见骨折局部呈梭形肿胀）纤维性骨痂纤维性骨痂骨痂改建、再塑骨痂改建、再塑板层骨板层骨破骨细胞吸收骨质，骨母细胞产生新骨质透明软骨透明软骨骨母细胞骨母细胞形成类骨组织形成类骨组织钙盐沉积钙盐沉积编织骨编织骨软骨化骨软骨化骨结构疏松结构疏松骨小梁排骨小梁排列紊乱列紊乱骨性骨骨性骨痂形成痂形成（四）影响创伤愈合的因素（四）影响创伤愈合的因素 1、全身因素：、全身因素：年龄；营养（含硫氨基酸、年龄；营养（含硫氨基酸、VitC、Zn）；）；2、局部因素：、局部因素：感染与异物（抗感染、清感染与异物（抗感染、清创术）；局部血循环；神经支配；电离创术）；局部血循环；神经支配；电离辅射等。辅射等。3、影响骨折愈合的因素影响骨折愈合的因素 及时、正确复位骨折断端及时、正确复位骨折断端 适时、牢靠、准确地固定骨折断端适时、牢靠、准确地固定骨折断端 早日进行全身和局部功能锻炼，保证早日进行全身和局部功能锻炼，保证良好的局部血运良好的局部血运 防止因新骨形成过多出现赘生骨痂防止因新骨形成过多出现赘生骨痂 第四节第四节 细胞的生长和调控细胞的生长和调控 本研究内容较为前沿：相关研究领域共获得本研究内容较为前沿：相关研究领域共获得4项项诺贝尔奖诺贝尔奖：1、1999德国细胞及分子生物学家德国细胞及分子生物学家 GuenterBlobel发现发现“细胞细胞信号蛋白质的定位及转移机制信号蛋白质的定位及转移机制”2、2000年瑞典科学家阿尔维德年瑞典科学家阿尔维德卡尔松、美国科学家保罗卡尔松、美国科学家保罗格林加德、奥格林加德、奥地利科学家埃里克地利科学家埃里克坎德尔发现坎德尔发现“人类脑神经细胞间信号的相互传人类脑神经细胞间信号的相互传递递”方面获得的重要发现。方面获得的重要发现。3、2001年美国科学家利兰年美国科学家利兰哈特韦尔、英国科学家蒂莫西哈特韦尔、英国科学家蒂莫西亨特、保罗亨特、保罗纳斯因发现纳斯因发现细胞周期的关键分子调节机制细胞周期的关键分子调节机制。4、2007年诺贝尔生理学或医学奖揭晓年诺贝尔生理学或医学奖揭晓,来自美国的马里奥来自美国的马里奥-R-卡佩奇、卡佩奇、奥利弗奥利弗-史密斯和来自英国的马丁史密斯和来自英国的马丁-J-伊文思伊文思干细胞研究干细胞研究。细胞生长和分化涉及细胞生长和分化涉及多种信号多种信号之间的整合和之间的整合和相互作用：相互作用：1、细胞细胞损伤后，释放一些信号因子如（损伤后，释放一些信号因子如（生长因子）生长因子）刺激同类或同一胚层发育来的细胞增生，促进修复。刺激同类或同一胚层发育来的细胞增生，促进修复。2、细胞外基质细胞外基质也释放某些信号因子。也释放某些信号因子。3、细胞外信号，经过一系列、细胞外信号，经过一系列信号转导系统信号转导系统转变成转变成细胞内信号，从而促进细胞反应。细胞内信号，从而促进细胞反应。常见的生长因子：常见的生长因子：1 血小板源性生长因子（血小板源性生长因子（PDGF）2 成纤维细胞生长因子（成纤维细胞生长因子（FGF）3 转化生长因子（转化生长因子（TGF）4 血管内皮生长因子（血管内皮生长因子（VEGF）5 细胞因子：白介素，肿瘤坏死因子等细胞因子：白介素，肿瘤坏死因子等 常见的信号转导系统：常见的信号转导系统：1 丝裂原激活蛋白（丝裂原激活蛋白（MAP）激酶途径）激酶途径2 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3（IP-3）激酶途径）激酶途径3 1,4,5三磷酸肌醇途径（三磷酸肌醇途径（IP3）4 环磷酸腺苷（环磷酸腺苷（cAMP）途径）途径5 信号转导子信号转导子/转录激活子（转录激活子（JAK/STAT）途径途径G2期期 S 期期DNA合成期合成期MG1期期G0期期终端分化终端分化细细细细胞胞胞胞周周周周期期期期与与与与细细细细胞胞胞胞再再再再生生生生B/CDK1P53DNA损伤损伤干细胞在组织修复和细胞再生中的作用干细胞在组织修复和细胞再生中的作用1.1.干细胞干细胞（stem cell）有有胚胎干细胞胚胎干细胞（embryonic stem cell）和和成体干细胞成体干细胞（adult stem cell）两大类。两大类。2.2.胚胎干细胞胚胎干细胞具有全能分化（向三个胚层具有全能分化（向三个胚层分化）的能力。是受精后分化）的能力。是受精后5 57 7天的囊胚内天的囊胚内细胞群细胞。细胞群细胞。缺点：来源不足及社会伦理问题。缺点：来源不足及社会伦理问题。造血干细胞造血干细胞胚胎干细胞的培养胚胎干细胞的培养3.3.成体干细胞成体干细胞是存在于成体组织器官中的不成熟是存在于成体组织器官中的不成熟细胞，多向本身组织的各类型细胞分化，也可细胞，多向本身组织的各类型细胞分化，也可向无关类型的成熟细胞转向分化向无关类型的成熟细胞转向分化（transdifferentiation）。）。如：造血干细胞（造血干细胞移植治疗白血病）如：造血干细胞（造血干细胞移植治疗白血病）皮肤干细胞皮肤干细胞 间充质干细胞（多向分化潜能，目前应用广）间充质干细胞（多向分化潜能，目前应用广）肌肉干细胞肌肉干细胞 肝脏干细胞肝脏干细胞 神经干细胞神经干细胞间充质干细胞间充质干细胞人工皮肤人工皮肤4.4.主要的成体干细胞（主要的成体干细胞（间充质干细胞间充质干细胞）在）在EGFEGF、FGFFGF、ILIL及其他诱导剂（人工干预因及其他诱导剂（人工干预因子）的作用下，分别产生神经元、血细胞、子）的作用下，分别产生神经元、血细胞、脂肪细胞、骨与软骨细胞等，实现病理状脂肪细胞、骨与软骨细胞等，实现病理状态下细胞组织的再生和修复。态下细胞组织的再生和修复。？什么是修复，修复的类型什么是修复，修复的类型？常见细胞和组织的修复常见细胞和组织的修复？什么是肉芽组织什么是肉芽组织？什么是创伤愈合什么是创伤愈合？目前的研究现状目前的研究现状