抑制肿瘤血管生成.ppt
肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗Molecular Targeted Therapies for CancersContentsContentsu 概论概论u 细胞信号转导与肿瘤细胞信号转导与肿瘤u Tumor Angiogenesis VEGF&VEGFR EGF&EGFRu 结语与展望结语与展望概概 论论肿瘤靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段”。广义的靶点则包括参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、迁移、浸润，淋巴转移，全身转移等过程的、从DNA到蛋白/酶水平的任何亚细胞分子。靶向治疗分为三个层次:器官靶向、细胞靶向和分子靶向；分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次。分子靶向治疗（molecular targeting therapy）是针对肿瘤细胞或其周围组织微环境(microenvironment)特殊的分子异常所进行的治疗；它是针对肿瘤细胞内某一蛋白质的分子、某一核酸的片段、或者某一基因产物进行的治疗。分子作用靶点：肿瘤细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质。肿瘤靶向治疗：单克隆抗体、抑制酶/蛋白活性的小分子药物、抑制蛋白翻译的反义RNA以及与细胞内分子特异性作用的药物等。Mechanisms of targeted therapies 细胞信号转导与肿瘤细胞信号转导与肿瘤胞外信号分子胞外信号分子(可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子可溶性分子、细胞表面分子、组织基质分子)靶细胞跨膜分子靶细胞跨膜分子(狭义受体如狭义受体如EGFR或广义受体如或广义受体如Integrin)靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）靶细胞受体（胞内段）化学变化（如磷酸化、二聚体形成）靶细胞内信号转导分子化学变化与激活靶细胞内信号转导分子化学变化与激活（如磷酸化、去磷酸化、聚体形成）（如磷酸化、去磷酸化、聚体形成）激活的信号转导分子进入胞核激活的信号转导分子进入胞核进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区进入胞核的转导分子作用于基因转录调控区基因表达改变基因表达改变信号转导在肿瘤发生信号转导在肿瘤发生发展中的意义发展中的意义Potential therapeutic targetsISISISIS25032503ZD1839ZD1839OSI OSI 774774CI 1033 CI 1033 STI 571STI 571C225C225ABX-EGFABX-EGFTrastuzumabTrastuzumabFTIFTIG3139G3139CCI-779CCI-779CI-1040CI-1040PKC 412PKC 412BryostatinBryostatinUCN-01UCN-01ISIS 3521ISIS 3521BAY 43-9006BAY 43-9006ISIS 5132ISIS 5132FTIFTISqualamineSqualamineVitaxinVitaxinCilengitideCilengitideNeovastatNeovastatBMS BMS 275291275291COL-3COL-3SU5416SU5416SU6668SU6668ZD6474ZD6474BevacizumabBevacizumabDC 101DC 101 FTIFTI ErlotinibBevacizumabSunitinibSorafenibSorafenibChemotherapyPanitumumabCetuximabTemsirolimusInhibition of programmed cell death(apoptosis)Tumor cell proliferationTumor cell invasion metastasisDevelopment of tumor vasculature(angiogenesis)Tumor AngiogenesisThe Angiogenic Switch and Antiangiogenic TherapySomatic mutationSmallavasculartumorTumor secretion of angiogenic factors stimulates angiogenesisRapid tumor growth,invasion and metastasisAngiogenic inhibitors may reverse this vascularization早在1787 年，Johon Hunter首次用血管生成（angiogenesis）一词描述血管新生的过程。1971 年，Judah Folkman首次提出“肿瘤的生长和转移依赖于血管生成”的假说。当时，多数学者持怀疑或否定态度。2004 年，第一个抑制肿瘤血管的药物Avastin 在美国上市。2005 年，我国自主研发的重组人血管内皮抑制素“恩度”在中国上市。目前，这一肿瘤治疗新策略不仅被普遍接受，而且成为了肿瘤学研究的热点。与化疗药物相比，肿瘤新生血管靶向药物有以下主要特点：专一针对肿瘤血管，副作用较小。用药量小，疗效高。耐药性小。血管内皮细胞不像肿瘤细胞那样容易突变。治疗多种疾病：一种肿瘤血管药物可以用于多种肿瘤的治疗。Tumor Angiogenesis VEGF&VEGFR内皮细胞内皮细胞能够被RAS、MYC、RAF、c2erbB-2、c-JUN 或SRC改变,具有很强的生血管的表现型,既可以通过上调血管生成前因子,也可以反过来下调抗血管生成因子。血管内皮生长因子血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(bFGF)由肿瘤细胞释放进入周围的组织内,结合到位于内皮细胞表面受体的因子激活信号通路,引起新的内皮细胞生长。Tumour Proliferation Activates Vascular Endothelial CellsHostcellsTumour CellsPDGFVEGFPDGFReceptorVEGF ReceptorFGF ReceptorFGFSignal Signal Transduction Transduction CascadeCascadeMitoticMitoticSpindleSpindle Proliferation Proliferation InvasionInvasion MigrationMigration Degradation Degradation of basement of basement membranemembrane PermeabilityPermeability Capillary Capillary tube formationtube formationCO2 ,Hypoxia COX-2 ,NO src,HER2/neu,ras P53,VHL Oxidative StressBlood Blood VesselVesselTumour CellsPDGFVEGFFGFAng-1Endothelial CellPericytetumor Angiogenesis Promotes Tumor Growth and Metastasis 抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤血管生成、阻断血管生长因子与阻断血管生长因子与其受体的结合其受体的结合，成为肿瘤血管生成靶向治，成为肿瘤血管生成靶向治疗的重要举措。疗的重要举措。VEGFR 靶向药物主要包括索拉非尼（sorafenib，商品名：nexavar）、舒尼替尼（sunitinib，商品名：sutent）等。Tumor Angiogenesis EGF&EGFREGFR作为肿瘤治疗靶点的理论基础理论基础包括：首先，EGFR在人类肿瘤中过度表达，EGFR 过度表达与预后不良相关。受体含量的增加，常与肿瘤细胞产生的配体（如转化生长因子）增加相关，即自分泌性受体激活。Activated of the epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase(EGFR-TK):a pivotal driver of malignancyMAPKMEKGene transcriptionCell cycle progressionPI3-KRAS RAFSOSGRB2PTENAKTSTATRKRKProliferation/maturationSurvival(antiapoptosis)AngiogenesisMetastasisDNAmycMyccyclin D1Cyclin D1JunFosPPChemotherapy/radiotherapy resistancepYpYpYEGFR signaling biomarkersTumourTumour cell cellproliferationproliferationPI3KMAPKTumourTumour cell cellsurvivalsurvivalAktmTORSTAT 3/5Grb-2RasRafMEKATPAnti-EGFR AbsCetuximab,Panitumumab,Matuzumab,h-R3,MDX-447Anti-HER1,HER2,HER4 TKIsGefitinib,Erlotinib,EKB-569,PKI-166,GW-572016,CI-1033,AEE788RAS farnesyltransferase inhibitorsMMS214662,R115777,SCH66336RAF inhibitorsSorafenib,L-779450MEK inhibitorsCI-1040,U-0126mTOR inhibitorsTemsirolimus,RAD001I II II II II II IATPSOSPanitumumab:Proposed Mechanism of ActionHerceptin 的抗肿瘤机制抑制Her2 与Her1、Her3 或Her4 形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递;介导Her2 受体的内吞降解以减少其细胞表面密度,抑制肿瘤的进一步生长;下调细胞表面的Her2 蛋白、减少VEGF的产生;通过诱导p27和p130蛋白,大量减少S 期细胞数目;通过介导对过度表达Her2 肿瘤细胞的ADCC 和CDC抑制肿瘤生长。小结与展望小结与展望Monoclonal Antibodies的作用机制的作用机制(1)利用抗体的靶向性将细胞毒性物质导向靶部位，直接杀伤肿瘤细胞。(2)依赖抗体的细胞毒作用(ADCC)。(3)依赖补体的细胞毒作用(CDC)。当抗原-抗体形成复合物时，激活补体的级联反应，最后形成攻膜复合物，使细胞裂解。(4)改变信号通路。大部分肿瘤细胞过表达生长因子受体,靶向膜上EGFR抗体通过阻断受体与配基的相互作用有效地抑制信号转导。(5)免疫调变机制。抗CTLA-4抗体消除对CTLA-4的抑制作用。(6)抑制肿瘤血管形成。Newest mAbs Are Fully HumanMatuzumabPanitumumab100%mouseCetuximabChimeric:34%mouse100%humanHumanized:10%mouseDevelopments in Hybridoma Technology酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)TK是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，在细细胞内的信号转导通路中胞内的信号转导通路中占据十分重要的地位十分重要的地位,调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理、生化过程。超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有酪氨酪氨酸激酶活性酸激酶活性,它们的异常表达将导致细胞增殖调节发生紊乱,进而导致肿瘤发生。TK的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移,肿瘤新生血管的生成,肿瘤的化疗抗性密切相关。TKI的抗肿瘤作用机制抑制肿瘤细胞的损伤修复。使细胞分裂阻滞在G1 期。诱导和维持细胞凋亡。通过下调肿瘤细胞的VEGF以及抑制EGFR/HER1，抗新生血管形成。各种靶向治疗药物在中国的上市时间n罗氏罗氏n诺华诺华n阿斯利康阿斯利康n默克默克n拜尔拜尔辉瑞辉瑞200020002001200120022002200320032004200420052005200620062007200720082008美罗华美罗华 MabTheraMabThera 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 多吉美多吉美 SorafinibSorafinib 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva 索坦索坦 SunitibSunitib 分子靶向治疗存在的问题分子靶向治疗存在的问题分子靶向治疗还有待完善分子靶向治疗还有待完善VEGF Family and Its ReceptorsVEGFR-3(Flt-4)VEGFR-2(Flk-1/KDR)VEGFR-1(Flt-1)Angiogenesis(RTK)Angiogenesis,lymphangiogenesis(RTK)Lymphangiogenesis(RTK)PIGFVEGF-AVEGF-BVEGF-CVEGF-DNRP-1(Neuropilin)Unclear,but likely involved in tumor growth(non-RTK)有效率：有效率：10%20%左右左右。多数分子靶向治疗需与化疗及生物治疗等结合,才能在肿瘤治疗中发挥作用。肿瘤发生机制复杂肿瘤发生机制复杂:肿瘤的发生是多因素综合作用的结果,多个环节多个分子水平多个环节多个分子水平难以一一攻克;各个分期的肿瘤细胞增生机制肿瘤组织开始源于单一基因突变,随着肿瘤生长,可能带来新的基因突变新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖,最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。存在有“非靶向作用非靶向作用”的不良反应的不良反应:如过敏反应、心脏毒性、皮疹、腹泻等不良反应。另外由于靶向药物也存在耐药性;成本-效益方面仍处于劣势,难以广泛应用。抗血管内皮生长因子药物的应用增加肿瘤周围的乏氧状态,刺激肿瘤细胞过度表达乏氧诱导因子乏氧诱导因子,使其增强乏氧环境生存能力,以致肿瘤细胞恶性程度更高,耐药性更强。同种/不同人种,性别及地域等方面存在差异。目前从分子水平检测肿瘤细胞发生变化的有效手段欠缺,有些还不能广泛应用于临床。目前,针对多基因突变开发不同的靶向药物是肿瘤治疗所面临的最大挑战,需要完全了解肿瘤靶点的特性、肿瘤相关基因及其蛋白产物的功能,因此分子靶向治疗还有很长的路要走。常见肿瘤抗原有哪些？目前肿瘤免疫治疗有哪些？过继免疫治疗的概念.肿瘤分子靶向治疗的概念。抗血管生成靶向药物有哪些？谢谢!
