常用口服降糖药物分析.ppt

常用降糖药物常用降糖药物1 内内 容容血糖达标的意义常用口服降糖药物新型降糖药物简介2UKPDS 35.BMJ 2000;321:405412.UKPDS 35 HbA1c每降低每降低1%的收益的收益 p0.0001p=0.016p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001相相对危险下降对危险下降(%)At 7.5 to 7.5%(38.6%)6.5%(11.5%)501020304050607080Individuals achievingtreatment goals(%)HbA1c 6.5%Total cholesterol 175 mg/dLTriglycerides 150 mg/dLSystolic BP 130 mmHgDiastolic BP 80 mmHg15%72%46%72%58%相对于血脂、血压、血糖控制更不理想相对于血脂、血压、血糖控制更不理想 Gaede P,et al.N Engl J Med 2003;348:383393.the Steno-2 study6 血糖升高的原因及对策血糖升高的原因及对策p胰岛素分泌不足胰岛素分泌不足刺激胰岛素分泌刺激胰岛素分泌p胰岛素分泌迟缓胰岛素分泌迟缓延缓胃肠道糖吸收延缓胃肠道糖吸收p周围胰岛素抵抗周围胰岛素抵抗抑制胰岛素抵抗抑制胰岛素抵抗p肝糖输出过多肝糖输出过多减少肝糖输出减少肝糖输出7常用常用口服降糖药物的种类口服降糖药物的种类磺脲类磺脲类非磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂(格列奈类格列奈类)双胍类双胍类糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类(格列酮类格列酮类)8各类口服降糖药物作用机理各类口服降糖药物作用机理 糖苷糖苷酶抑制抑制剂延缓肠道碳水化合物吸收噻唑烷二二酮类增加骨骼肌细胞摄取葡萄糖，减少脂肪组织中的脂肪分解磺磺脲类促进胰岛细胞分泌胰岛素GLP=glucagon-like peptideAdapted from Cheng and Fantus.CMAJ.2005;172:213226格列奈格列奈类促进胰岛细胞分泌胰岛素二甲双胍二甲双胍减少肝脏葡萄糖产生增加葡萄糖摄取9经典的磺脲类作用机制：作用机制：通过与通过与-细胞细胞膜结合开始一系列生化反应，膜结合开始一系列生化反应，最后导致胰岛素释放。使患最后导致胰岛素释放。使患者已经减少的者已经减少的-细胞增加胰细胞增加胰岛素的分泌量。效果依赖于岛素的分泌量。效果依赖于残存的残存的-细胞活性细胞活性。胰岛素胰岛素K-ATP-通道通道Ca2+-钙通道钙通道去极化去极化ATP/ADPCa2+i磺脲类药物和胰岛磺脲类药物和胰岛B细胞上磺脲受体特异性结合细胞上磺脲受体特异性结合10 磺脲药适用对象磺脲药适用对象p2型糖尿病，有胰岛素分泌者型糖尿病，有胰岛素分泌者p血糖，尤其是空腹血糖较高者血糖，尤其是空腹血糖较高者p体重较轻或正常者体重较轻或正常者11副作用副作用p低血糖症：最常见也最危险低血糖症：最常见也最危险p体重增加：未及时调整饮食和运动者体重增加：未及时调整饮食和运动者p消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见p皮肤过敏反应：不常见，较轻皮肤过敏反应：不常见，较轻p血细胞减少：偶见血细胞减少：偶见p神经系统反应：头晕、视力模糊、共神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调等，也不常见济失调等，也不常见12磺脲类磺脲类的发展过程的发展过程第一代第一代-甲磺丁脲（甲磺丁脲（D860)-氯磺丙脲（氯磺丙脲（Diabenase)第二代第二代-格列苯脲（优降糖）格列苯脲（优降糖）2.5mg/tab,最大剂量最大剂量15mg/d-格列吡嗪（瑞易宁，美吡哒，康贝克，迪沙片）格列吡嗪（瑞易宁，美吡哒，康贝克，迪沙片）5mg/tab、2.5mg/tab,最大剂量最大剂量30mg/d-格列齐特（达美康）格列齐特（达美康）80mg/tab，最大剂量，最大剂量320mg/d-格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平）30mg/tab,最大剂量最大剂量180mg/d第三代第三代-格列美脲（亚莫利格列美脲（亚莫利,万苏平）万苏平）1mg/tab,2mg/tab,最大剂量最大剂量8mg/d13格列奈类格列奈类p苯甲酸或苯丙氨酸衍生物，非磺脲类胰岛苯甲酸或苯丙氨酸衍生物，非磺脲类胰岛素刺激物素刺激物p与磺脲药受体相同，但作用位点不同与磺脲药受体相同，但作用位点不同p作用机制及副作用同磺脲药，作用较快，作用机制及副作用同磺脲药，作用较快，刺激胰岛素快速分泌相，抑制肝糖输出刺激胰岛素快速分泌相，抑制肝糖输出14 格列奈类适用对象格列奈类适用对象p2 2型糖尿病，有胰岛素分泌型糖尿病，有胰岛素分泌p血糖，尤其是餐后血糖较高者血糖，尤其是餐后血糖较高者p体重较轻或正常者体重较轻或正常者15格列奈类格列奈类那格列奈那格列奈 nateglinide 唐力唐力 120mg/tab,推荐剂量推荐剂量120mg tid,最大最大剂量剂量540mg/d瑞格列奈瑞格列奈 Repaglinide 诺和龙诺和龙 0.5mg/tab,1mg/tab,2mg/tab,每次每次最大剂量最大剂量4mg,日最大剂量日最大剂量16mg 孚来迪孚来迪 0.5mg/tab16 那格列奈那格列奈快速恢复胰岛素分泌的第一时相快速恢复胰岛素分泌的第一时相Dunning BE.Diabetes 1999;48(Suppl 1):446.6030030609012015018021080806060404020200 02020时间时间时间时间(分钟分钟分钟分钟)给药给药给药给药对照对照对照对照那格列奈那格列奈那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈瑞格列奈61胰岛素胰岛素的变化的变化(U/ml)(U/ml)17双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍 metformin（降糖片、格华止、迪降糖片、格华止、迪化糖锭、美迪康），化糖锭、美迪康），250mg/tab、500mg/tab、850mg/tab,最佳降糖剂量1.5-2.0g/d苯乙双胍苯乙双胍(降降糖灵灵),25mg/tab,最大剂量最大剂量150mg/d服用方法：服用方法：餐中或餐中或餐后服用餐后服用18作用机制作用机制p抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收，抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸收，餐前服用为佳餐前服用为佳p加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，抑制组织呼吸，生成乳酸解，抑制组织呼吸，生成乳酸p抑制肝和肾的糖异生作用抑制肝和肾的糖异生作用p不刺激胰岛素的分泌，但能增强胰不刺激胰岛素的分泌，但能增强胰岛素与其受体的结合及作用，即一岛素与其受体的结合及作用，即一定的胰岛素增敏作用定的胰岛素增敏作用19 双胍药适用对象双胍药适用对象p各型糖尿病，食欲较为旺盛者各型糖尿病，食欲较为旺盛者p体重较重者体重较重者p年龄不太大，无乳酸增高之虞者年龄不太大，无乳酸增高之虞者20副作用副作用p乳酸性酸中毒：降糖灵剂量大，乳酸性酸中毒：降糖灵剂量大，老年，或者有心、肺、肝、肾病老年，或者有心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生变及缺氧者易发生p消化道反应：食欲下降、恶心、消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等呕吐、腹泻等p肝、肾损害：肝、肾功不全者肝、肾损害：肝、肾功不全者21葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂p结构类似于葡萄糖，与葡萄糖苷酶结合结构类似于葡萄糖，与葡萄糖苷酶结合活性强于葡萄糖，竞争性抑制该酶活性活性强于葡萄糖，竞争性抑制该酶活性p能阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂，能阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂，延缓糖类的吸收，主要降低餐后血糖延缓糖类的吸收，主要降低餐后血糖p在肠内吸收很少在肠内吸收很少22 葡萄糖苷酶抑制剂适用对象葡萄糖苷酶抑制剂适用对象p各型糖尿病各型糖尿病p餐后血糖较高者餐后血糖较高者pIGTIGT23 副作用副作用p阿卡波糖服用初期有腹胀、排气多等阿卡波糖服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻消化道症状，坚持服用或减量可减轻p患者发生低血糖时需要纠正时，应使患者发生低血糖时需要纠正时，应使用葡萄糖用葡萄糖24糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖（拜糖苹、卡博平），阿卡波糖（拜糖苹、卡博平），50mg/tab，最大，最大剂量剂量300mg/d伏格列波糖（倍欣），伏格列波糖（倍欣），0.2mg/tab米格列醇（奥恬苹），米格列醇（奥恬苹），50mg/tab25噻唑烷二酮类药物：噻唑烷二酮类药物：TZD罗格列酮（文迪雅、太罗），罗格列酮（文迪雅、太罗），4mg/tab,最大剂量最大剂量8mg/d.吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平），吡格列酮（艾汀、瑞彤、卡司平），15mg/tab,最最大剂量大剂量45mg/d26 作用机制作用机制p为为PPARPPAR激动剂。在多种水平降低机体激动剂。在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性p增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，减少糖原分解和肝糖输出，脂肪的合成，减少糖原分解和肝糖输出，降低血糖降低血糖和血浆游离脂肪酸，减轻对和血浆游离脂肪酸，减轻对B B细胞细胞的的“糖毒性糖毒性”和和“脂毒性脂毒性”作用作用27 噻唑烷二酮适用对象噻唑烷二酮适用对象p各型糖尿病及糖尿病前期者各型糖尿病及糖尿病前期者p胰岛素抵抗较重者胰岛素抵抗较重者28副作用副作用p转氨酶升高转氨酶升高p体重增加体重增加p水肿水肿29不同不同OHA“剂量剂量-最大效果最大效果”一览表一览表药物药物最大剂量最大剂量(mg)最大效果剂最大效果剂量量(mg)降低降低HbA1c幅度幅度格列本脲格列本脲10bid10qd1.5-2.0诺和龙诺和龙4tid4tid格列吡嗪格列吡嗪20bid10qd-bid格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片20qd5-20qd格列美脲格列美脲8qd4qd二甲双胍二甲双胍850tid1000bid格华止格华止2000qd2000qd罗格列酮罗格列酮8qd,4bid4bid1.0-1.5吡格列酮吡格列酮45qd45qd阿卡波糖阿卡波糖100tid50tid0.5-1.0那格列奈那格列奈120tid120tidMichael T.et al.Clinical Medicine&Research 2003;1(3):189-20030作用方式作用方式 类别类别代表药物代表药物主要控制主要控制HbA1c增加胰岛增加胰岛素分泌素分泌磺脲类磺脲类格列本脲格列本脲空腹血糖空腹血糖*餐后血糖餐后血糖*1.5-2.0苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物瑞格列奈瑞格列奈餐后血糖餐后血糖*空腹血糖空腹血糖*1.5-2.0苯丙氨酸衍生物苯丙氨酸衍生物那格列奈那格列奈餐后血糖餐后血糖*0.5-1.0减轻胰岛减轻胰岛素抵抗素抵抗双胍类双胍类二甲双胍二甲双胍空腹血糖空腹血糖*1.0-2.0TZD类类罗格列酮罗格列酮空腹血糖空腹血糖*1.0-1.5延缓葡萄延缓葡萄糖吸收糖吸收AGI类类阿卡波糖阿卡波糖餐后血糖餐后血糖*0.5-1.0单一单一OHA作用方式、降糖优势局限作用方式、降糖优势局限31 口服降糖药使用参考口服降糖药使用参考p了解病史了解病史p了解现状了解现状p了解药性了解药性p因人而异因人而异p因时而异因时而异p因药而异因药而异32了解病史了解病史p诊断不明的一律不盲目用药，以诊断不明的一律不盲目用药，以免低血糖症免低血糖症p有酮症倾向及缺氧可能者不用双有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍药，以防酮症或乳酸性酸中毒胍药，以防酮症或乳酸性酸中毒33p有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者有心、肺、脑血管、肝、肾疾病者慎用强效磺脲药或双胍药，以防低慎用强效磺脲药或双胍药，以防低血糖或乳酸性酸中毒血糖或乳酸性酸中毒p妊娠妇女不用口服降糖药，这些药妊娠妇女不用口服降糖药，这些药物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、物可通过胎盘，有引起胎儿畸形、胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖的可能性。但近年来国外有关于妊的可能性。但近年来国外有关于妊娠糖尿病口服降糖药治疗的研究娠糖尿病口服降糖药治疗的研究34 了解现状了解现状p年龄：年长者血糖不太高时慎用强年龄：年长者血糖不太高时慎用强磺脲药，不用降糖灵磺脲药，不用降糖灵p体重：肥胖者应主要控制饮食、减体重：肥胖者应主要控制饮食、减轻体重，首选使用双胍药，症状较轻体重，首选使用双胍药，症状较显著者方使用磺脲药；消瘦或体重显著者方使用磺脲药；消瘦或体重正常而且血糖偏高者宜用磺脲药或正常而且血糖偏高者宜用磺脲药或格列奈类药格列奈类药 35 血糖血糖及饮食及饮食p未经饮食控制，血糖不太高者，可先未经饮食控制，血糖不太高者，可先单纯饮食控制单纯饮食控制 2-42-4周观察效果周观察效果p空腹血糖空腹血糖较较高表明胰岛素显著不足，高表明胰岛素显著不足，立即用口服降糖药或应用胰岛素立即用口服降糖药或应用胰岛素p血糖甚高说明空腹及餐后胰岛素分泌血糖甚高说明空腹及餐后胰岛素分泌均严重缺乏，应采用胰岛素治疗均严重缺乏，应采用胰岛素治疗36 急性应激急性应激 有感染、糖尿病酮症酸中毒、拟行有感染、糖尿病酮症酸中毒、拟行 较大手术或慢性病急性发作者，应较大手术或慢性病急性发作者，应 采用胰岛素疗法采用胰岛素疗法37 慢性并发症慢性并发症p糖尿病肾病糖尿病肾病IVIV期者（临床肾病），期者（临床肾病），不用双胍或长效、强效磺脲药，建议不用双胍或长效、强效磺脲药，建议使用胰岛素使用胰岛素p眼底病变眼底病变期者（软性渗出，或背期者（软性渗出，或背景性中期），宜采用胰岛素治疗景性中期），宜采用胰岛素治疗 38新型降糖药物新型降糖药物肠促胰素的发现：肠促胰素效应是指口服或静脉应用肠促胰素的发现：肠促胰素效应是指口服或静脉应用葡萄糖后，血浆葡萄糖升高的幅度相似，但口服葡萄葡萄糖后，血浆葡萄糖升高的幅度相似，但口服葡萄糖后所致的胰岛素分泌量比较大。糖后所致的胰岛素分泌量比较大。肠促胰素效应导致胰腺肠促胰素效应导致胰腺B细胞在葡萄糖作用下的胰岛素细胞在葡萄糖作用下的胰岛素分泌量增加，估计进餐引起的胰岛素分泌约分泌量增加，估计进餐引起的胰岛素分泌约60%是由于是由于肠促胰素效应所致。肠促胰素效应所致。肠促胰素包括肠促胰素包括K细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素肽细胞分泌的葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）和）和L细胞分泌的胰高糖素样肽细胞分泌的胰高糖素样肽-1（GLP-1）。）。39胰高糖素样肽胰高糖素样肽-1(GLP-1)-1(GLP-1)作用作用p葡萄糖依赖性增加胰岛素的合成和分泌葡萄糖依赖性增加胰岛素的合成和分泌p抑制胰升糖素过度分泌，减少肝糖生成抑制胰升糖素过度分泌，减少肝糖生成p促进胰岛促进胰岛D D细胞分泌生长抑素，后者抑制细胞分泌生长抑素，后者抑制胰升糖素的分泌胰升糖素的分泌p刺激胰岛细胞增殖和分化，抑制凋亡，刺激胰岛细胞增殖和分化，抑制凋亡，增加胰岛细胞数量，延缓功能下降增加胰岛细胞数量，延缓功能下降p抑制食欲及摄食抑制食欲及摄食,延缓胃内容物排空延缓胃内容物排空 40 二肽基肽酶（二肽基肽酶（DPP-IVDPP-IV）pGLP-1GLP-1半衰期很短，且需要注射半衰期很短，且需要注射p致力于研究致力于研究GLP-1GLP-1受体激动剂或长效受体激动剂或长效GLP-1GLP-1类似物类似物p二肽基肽酶二肽基肽酶-IV(-IV(dipeptidyldipeptidyl peptidase peptidase IVIV，DPP-IVDPP-IV）是一同源二聚体的跨膜丝氨）是一同源二聚体的跨膜丝氨酸蛋白酶，能迅速降解酸蛋白酶，能迅速降解GLP-1GLP-1及及GIPGIP，并对，并对体内多种激素进行灭活体内多种激素进行灭活41GLP-1相关药物相关药物艾塞那肽（百泌达）：美国礼来公司出品，是艾塞那肽（百泌达）：美国礼来公司出品，是胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的一种激动剂受体的一种激动剂,可模拟人体自身激素可模拟人体自身激素GLP-1的功能。的功能。利拉鲁肽：丹麦诺和诺德公司出品，是人胰高利拉鲁肽：丹麦诺和诺德公司出品，是人胰高糖素样肽糖素样肽-1(GLP-1)的类似物，与天然的类似物，与天然GLP-1分子分子结构相比有一个氨基酸差异，并增加了一个结构相比有一个氨基酸差异，并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然人碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然人GLP-1有有95同同源性，保留了天然源性，保留了天然GLP-1的功效。的功效。注射给药。注射给药。42DPP-IVDPP-IV抑制剂的作用抑制剂的作用p降糖新药：降糖新药：DPP-IV DPP-IV 抑制剂，如西格列汀抑制剂，如西格列汀（捷诺维，默克公司）、维格列汀（诺华（捷诺维，默克公司）、维格列汀（诺华公司）公司）p保护内源性保护内源性GLP-1GLP-1免受免受DPP-IVDPP-IV的迅速降解，的迅速降解，使血清使血清GLP-1GLP-1水平升高，导致葡萄糖刺激的水平升高，导致葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加胰岛素分泌增加p低血糖的风险小，不增加体重低血糖的风险小，不增加体重4344