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高收缩压轨迹是恶性肿瘤发生的危险因素 前言 恶性肿瘤严重威胁着人类的健康。WHO 国际癌症研究署公布的数据显示，2015 年全世界新发恶性肿瘤 1810 万例，死亡约 960 万例1。我国肿瘤登记中心的数据显示，2015年全国新增病恶性肿瘤 392.9 万例，死亡 233.8 万例2。高血压是心脑血管事件、全因死亡的独立预测因子。Lacey 等3对 512891 万人中位随访 9 年的结果显示，在 120180mm Hg 范围内，收缩压每增加 10mm Hg，缺血性心脏病、缺血性脑血管病和出血性脑血管病的发生风险均增高，同时非心脑血管疾病，如肾病、糖尿病的发生风险亦增高。但高血压与恶性肿瘤之间的关系一直存在争议。有研究显示，高血压增加恶性肿瘤的发生风险4,5,6，而也有研究显示，高血压本身并不是发生恶性肿瘤的危险因素，而是口服降压药物如钙离子拮抗剂、受体阻滞剂、利尿剂导致恶性肿瘤发生风险增加7,8,9。既往有关高血压与恶性肿瘤关系的研究大都基于单次测量的血压值，而血压易受多种因素的影响，如年龄、睡眠、药物等，因此单次血压测量值可能不足以反映人体某一段时间内的血压情况，其研究结果也不能准确揭示高血压与恶性肿瘤的关系。轨迹模型是利用重复测量的数据来观察人体某项指标的变化，并按照指标的发展轨迹进行分组10。研究显示，高收缩压轨迹是发生 Alzheimer 病11、脑卒中12、心血管事件13,14,15和全因死亡16的危险因素。目前国内外鲜有收缩压轨迹与恶性肿瘤发生关系的相关研究，因此，我们以开滦(集团)有限责任公司职工 3 次健康体检数据为基础，随访获取了该人群发生恶性肿瘤的资料，探讨了收缩压轨迹与恶性肿瘤发病的关系。资料与方法 1研究对象：20062007 年、20082009 年、20102011 年，由开滦(集团)有限责任公司所属医院(开滦总医院及分院共11 家医院)分别对开滦(集团)有限责任公司在职和离退休职工进行了3次健康体检。3次健康体检均参加者共57927人，排除收缩压资料缺失者 1888 人，有恶性肿瘤病史者 547 人，血压极值者(3 次体检任意 1 次收缩压值200mm Hg)604 人，最终纳入 54888 人作为研究对象，其中男 42379 人，女 12509 人，年龄(58.311.9)岁。本研究为队列研究，严格遵循赫尔辛基宣言，并通过了开滦总医院伦理委员会批准(批准文号：2006 医伦字 5 号)。所有观察对象均签署知情同意书。2资料收集：从开滦(集团)有限责任公司职工健康体检队列的数据库中，提取研究对象第 1 次体检时的个人基本信息、现病史和既往史、服药种类及服药量、家族疾病史、体格检查、生化检测等资料。3血压测量方法及收缩压轨迹模型分组：于体检当日上午 7：009：00 进行测量，测量前半小时内禁止一切影响血压的活动和(或)食用影响血压的食品，如吸烟、饮浓茶或饮用咖啡等，并在安静坐息 15min 内测量。由统一培训合格的医务人员，采用经校正的汞柱式血压计，测量右侧肱动脉血压，收缩压取柯氏音第时相读数，舒张压取柯氏音第时相读数。连续测量 3 次并取其平均值作为测量结果，两次测量应间隔 12min。利用研究对象 3 次健康体检的血压测量值，应用 SAS Proc Traj 程序进行收缩压轨迹模型分组17。根据贝叶斯信息规则(Bayesian information criterions,BIC),BIC 数值最小者作为最理想分组，同时保证各组人数占总样本的比例5%。确定分组数值后，根据研究对象符合轨迹曲线的概率(70%)，决定每条轨迹曲线的最高幂次。4疾病诊断标准：高血压：收缩压140mm Hg 和(或)舒张压90mm Hg，或存在已经诊断的高血压病史或正在服用降压药物18。糖尿病：空腹血糖7.0mmol/L，或存在已经诊断的糖尿病史或正在服用降糖药物19。血脂异常：总胆固醇6.2mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)4.1mmol/L，或三酰甘油2.3mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)50%)100ml/d。体育锻炼：3 次/周，每次持续时间30min。6恶性肿瘤事件随访：以第3次体检为随访起点，随访至2015年12月31日。每半年通过医疗保险系统、开滦总医院病案管理信息系统检索 1 次观察对象恶性肿瘤新发情况，由经过培训的医务人员到新发恶性肿瘤者首次就诊的医院核实并记录病史资料。7统计学方法：正态分布计量资料以 xs 表示，多组间比较采用单因素方差分析。经对数转换后不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位数间距表示，应用非参数检验组间差异。应用 Kurskal-Wallis 检验组间差异。计数资料的组间比较用2 检验。采用寿命表法计算恶性肿瘤发病率。组间恶性肿瘤发病率比较采用 Log rank 检验，采用 Cox 比例风险模型分析恶性肿瘤发生的影响因素。检验水准0.05。8敏感性分析：从全部研究对象中，除外吸烟者、C-反应蛋白10mg/L者和服用降压药者，剩余 33404 人作为敏感性分析样本(其中低-稳定组 10009 人，正常-稳定组 15673 人，中-高组2911 人，高-中组 3455 人，高-稳定组 1356 人)，再次行恶性肿瘤发病影响因素的多因素 Cox 比例风险模型回归分析。结果 1一般情况：根据收缩压轨迹将研究对象分为 5 组，其中低-稳定组14326 人，收缩压波动于 109.47112.25mm Hg；正常-稳定组 25630 人，收缩压波动于 126.20129.38mm Hg；中-高组5390人，收缩压由135.33mm Hg升至157.58mm Hg；高-中组 6438 人，收缩压由 154.78mm Hg 降至137.72mm Hg；高-稳定组 3104 人，收缩压稳定于164.05165.32mm Hg。相对于低-稳定组，正常-稳定组、中-高组、高-中组和高-稳定组为高水平收缩压轨迹。5 组间性别、年龄、收缩压、舒张压、体质指数(body mass index,BMI)、C-反应蛋白、吸烟、饮酒、体育锻炼、高血压、糖尿病、空腹血糖、血脂异常、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、服用降压药、服用降糖药和服用降脂药差异均有统计学意义(均 P0.05，表 1)。表 1 收缩压轨迹低-稳定组、正常-稳定组、中-高组、高-中组和高-稳定组职工健康体检资料的比较 2恶性肿瘤发生率：随访(4.950.53)年，共新发恶性肿瘤 1070 例，发病率为 2.0%。低-稳定组、正常-稳定组、中-高组、高-中组、高-稳定组随访时间分别为(4.960.48)年、(4.970.52)年、(4.860.57)年、(4.940.58)年和(4.860.57)年，发生恶性肿瘤的例数及发病率分别为 177 例(1.3%)、491 例(2.2%)、147 例(3.1%)、156 例(2.7%)和 99 例(3.8%)，差异有统计学意义(290.649，P0.001；图 1)。图 1 收缩压轨迹低-稳定组、正常-稳定组、中-高组、高-中组和高-稳定组职工的恶性肿瘤发病曲线 3收缩压轨迹分组对恶性肿瘤发病的影响：Cox 比例风险模型分析显示，校正性别、年龄、吸烟、饮酒、体育锻炼、BMI、空腹血糖、总胆固醇、服用降压药、服用降糖药、服用降脂药后，收缩压轨迹与恶性肿瘤发病有关，与低-稳定组相比，正常-稳定组、中-高组、高-中组和高-稳定组的 HR 分别为 1.413、1.731、1.557 和 1.907(均P0.001，表 2)。表2恶性肿瘤发病影响因素的多因素Cox比例风险模型回归分析 4敏感性分析：多因素 Cox 回归分析显示，与之前采用全部研究对象样本进行的多因素 Cox 回归分析结果基本一致，即收缩压轨迹是恶性肿瘤发生的独立影响因素，高水平收缩压轨迹(正常-稳定组、中-高组、高-中组和高-稳定组)人群发生恶性肿瘤的风险更高(表 3)表3对敏感性分析样本的恶性肿瘤发病影响因素的多因素 Cox 比例风险模型回归分析 讨论 在这项大样本队列研究中，我们观察了收缩压轨迹与恶性肿瘤发生的关系。相对于既往以单次血压测量数据，运用基于3次血压测量数据建立的收缩压轨迹进行收缩压与恶性肿瘤发生关系的相关研究，所得结果相对稳定可靠。Tielemans 等13对美国明尼苏达和何兰聚特芬的两个男性普通人群队列监测收缩压 10 年，观察到 4 种收缩压轨迹；平均随访 20 年后显示，与第 1 组(明尼苏达男性收缩压为 114121mm Hg，聚特芬男性收缩压为 125130mm Hg)相比，第 3 组(明尼苏达男性收缩压为 140199mm Hg，聚特芬男性收缩压为 140180mm Hg)心血管病死亡风险增加 24 倍，全因死亡风险增加 2 倍。Rahman 等16对来自美国弗雷明汉的 4358 人进行血压监测 15 年，观察到 5种收缩压轨迹，与本研究所得 5 种收缩压轨迹基本一致；随访 15 年后显示，与第 1 组(收缩压始终120mm Hg)相比，第4组(收缩压由160mm Hg降至140mm Hg)和第5组(收缩压由 140mm Hg 升高至 180mm Hg)发生房颤的 HR 分别为 2.05(95%CI 为 1.243.37)和 1.95(95%CI 为 1.083.49)。我们检索国内外文献，未查阅到有关收缩压轨迹与恶性肿瘤关系的研究，但单次血压测量数据与恶性肿瘤关系的研究显示，收缩压与舒张压的平均值每增加 10mm Hg，恶性肿瘤的发病风险增加 7%，与肿瘤相关的死亡风险增加12%；收缩压每增加 10mm Hg，恶性肿瘤的发病风险增加5%，与肿瘤相关的死亡风险增加 9%21；高血压者(收缩压140mm Hg或舒张压90mm Hg)发生肿瘤的风险是血压正常者的 2.15 倍22。本研究结果显示，经过近 5 年的随访观察，高水平收缩压轨迹人群的恶性肿瘤发生风险增加，相对于低-稳定组，高-稳定组发生恶性肿瘤的风险最高，这提示我们对血压的干预不但可以降低心脑血管事件的发生风险，同时也能降低恶性肿瘤的发生风险。另外，虽然低-稳定组和正常-稳定组人群的收缩压均140mm Hg，但正常-稳定组恶性肿瘤的累积发生率高于低-稳定组，这表明即使在正常范围内，收缩压升高依然会增加恶性肿瘤的发生率。这给高血压的诊疗实践提出了一个新问题，即是否需要对正常范围内血压升高的人群采取降压治疗措施。高血压导致肿瘤发病风险增加的机制可能与血管生成因子有关。血管紧张素是导致血管收缩和血压升高的一个关键激素。高血压者血管紧张素水平升高，从而刺激血管内皮生长因子的产生23，血管内皮生长因子则可诱导肿瘤血管生成24,25。另外，高血压可通过氧化应激影响动脉壁，这提示在心血管和恶性肿瘤的发病机制中可能存在生物学联系。本研究基于开滦(集团)有限责任公司职工健康体检的数据，虽样本量大，但也存在一些局限性。(1)研究对象的高血压暴露时间为 5 年左右，相对较短。(2)开滦(集团)有限责任公司职工主要以男性矿工为主，男性所占比例大，不能代表一般人群，本研究结果有待在一般人群中进一步验证。(3)由于在本研究队列中所发生的恶性肿瘤事件相对偏少，因此，按照国际疾病分类标准对肿瘤分类后，高收缩压轨迹对具体癌种发病的影响无统计学意义，我们会继续对本研究队列进行随访，以获得更多的肿瘤事件结果，分析高收缩压轨迹对具体癌种发病的影响。(4)未能对降压药物进行分类分析，以探讨具体降压药物种类与恶性肿瘤发病的关系。(5)未能按年龄分层来探讨血压轨迹与恶性肿瘤的关系。