2022年毒理学重点笔记考点 .docx

精选学习资料 - - - - - - - - - 第一章绪论毒理学第一节、毒理学概念毒理学： 传统定义 - 是讨论外源化学物对生物体损害作用的学科；外源化学物 外源生物活性物质 指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体,在体内出现肯定生物学作用的化学物质 . 现代毒理学定义：是讨论全部外源因素化学、物理、生物因素对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评判与危急性分析的科学；毒理学主要的讨论领域：描述毒理学、机制毒理学、治理毒理学1、 描述毒理学： 直接关注的是毒性鉴定毒性试验 ,为安全性评判和危急度治理供应信息；同时可为化学物的毒作用机制供应线索；2、 机制毒理学： 讨论重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制；讨论资料的用途：1、 证明与人类直接相关的试验动物中所观看到的损害作用；有机磷； 2、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应； 糖精； 3、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；反应停； 4、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的明白；3、治理毒理学： 主要的职责和任务是依据描述和机制毒理学的讨论资料进行科学决策,帮助政府部门制定相关法规条例和治理措施并付诸实施,以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全,到达爱护人体健康的目的；仍需依据危急度评定的原理和方法 ,结合描述毒理学和机制毒理学讨论供应的科学信息 ,制定相关的卫生标准 . 4、 毒理学其它特别领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学其次节、毒理学简史1、 古代与中世纪毒理学毒物 poison 是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质；2、 启蒙时代毒理学：Paracelsus 的格言： 全部的物质都是毒物,不存在任何非毒物质,剂量打算了一种物质是毒物仍是药物；3、现代毒理学第三节 毒理学展望毒理学是借助多个学科成长并富强起来的科学；随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常进展,毒理学的研究领域、评判过程和相关治理信息系统正发生着革命性的变化；可以预料,毒理学科学的 将来进展趋势 将是：从高度综合到高度分化；从体内试验到体外试验；从构效关系到定量构效关系；从定性毒理学到定量毒理学；从微观、宏观到人体；从观看现象、探明机制到科学标准治理；其次章 毒理学基本概念第一节、毒性和毒效应一、外源化学物和毒性外源化学物外源生物活性物质：指在人类生活的外界环境 中存在、可能与机体接触并进入机体,在体内出现肯定生物学作用的化学物质；内源化学物： 是指 机体内 原已存在的和代谢过程中形成的产物或中间产物；毒物： 是指 较低剂量 进入机体后能引起疾病或危及生命的物质；毒性： 是指化学物引起有害作用的 固有的才能 ；毒效应： 化学物对机体健康引起的有害作用；中毒： 是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性转变后显现的疾病状态；1、 外源性化学物的分类按用途及分布范畴分类： 工业毒物工业原料、中间体、帮助剂、杂质等、环境污染物工业 “ 三废 ”、食品中有毒物质自然毒素、食品变质产生的毒素、食品中不合格的添加剂等 、农用化学物农药、化肥、生长激素等、嗜好品香烟、扮装品、日用品中的有害成分、生物性毒物微生物、植物、动物产生的毒物、医用药物包括兽医用药、军事毒物、放射性核物内源性毒物、含氧自由基、含氮自由基、同型半光氨酸二、损害作用和非损害作用损害作用： 是指影响机体行为的生物化学转变,功能紊乱或病理损害,或者降低对外界环境应激的反应才能；非损害作用： 机体发生的生物学转变应在机体适应代偿才能范畴之内,对其它外界不利因素影响的易感性也不应增高；其次节外源性化学物作用于人体的毒效应谱, 称为,可以表现为: 机体对外源化学物一、毒效应谱：机体接触外源化学物后, 取决于外源化学物的性质和剂量, 可引起多种变化的负荷增加 ; 意义不明的生理和生化转变; 亚临床转变 ; 临床中毒 ; 甚至死亡；1 第 1 页,共 17 页名师归纳总结 - - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 二、毒作用分类：一速发性或迟发性作用速发性毒作用：外源性化学物在一次暴 露后的短时间内所引起的即刻毒作用；迟发性毒作用：在一次或多次暴露某种外源性化学物后,经肯定时间间隔才显现的毒作用；（二）局部或全身作用 局部毒作用： 指外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用；全身毒作用： 指外源化学物被机体吸取并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用；（三）可逆或不行逆作用 可逆作用： 指停止暴露后可逐步消逝的毒作用；不行逆作用： 指在停止暴露后其毒性连续存在,甚至对机体造成的损害作用可进一步进展；（四）超敏反应： 是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应；致敏原 引起超敏反应的外源化学物；（五）特异质反应： 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性反常反应性过强或过弱,主要由于基因多态性,而与免疫性超敏反应无关；三、挑选性毒性、靶器官和高危急人群 挑选性毒性：指一种化学毒物只对某种生物产生损害作用,而对其他种类生物无害；或只对机体的某一组织器官有毒性,而对其它组 织器官不具有毒性；靶器官： 外源化学物直接发挥毒作用的器官；高险危人群： 易受环境因素损害的那部分易感人群；年龄、性别、遗传因素、养分及膳食情形、疾病状况等；构成易感性的生物学基础：四、生物学标志 生物学标志： 指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后,对该外源化学物或生物学后果的检测指标； 1、暴露生物学标志：是测定组织、体液或排泄物中吸取的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反应产物,作为吸取剂量或靶剂 量的指标,供应关于暴露于外源化学物的信息；可用于评判暴露水平/或功能转变、疾病 2、效应生物学标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其它转变的指标包括反映早期生物效应、结构和 提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息；可用来评判外源化学物对人体健康影响 3、易感性生物学标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标,即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反 应才能的指标； 可用于挑选易感人群第三节 剂量和剂量 -反应关系 一、剂量和暴露特点一剂量 :是打算外源性化学物对记忆损害作用的重要因素；1.赐予剂量潜在剂量 ：机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量；2.应用剂量： 指直接与机体的吸取屏障接触可供吸取的量；3.内剂量吸取剂量 ： 指已被吸取进入体内的量；4.送达剂量： 指内剂量中可到达所关注的器官组织的部分；5 .生物有效剂量靶剂量： 是指送达剂量中到达毒作用部位的部分；二暴露剂量：以单位体重暴露外源化学的量；1、暴露剂量： 以单位体重暴露外源化学物的量 2、暴露途径： 经口、吸入、经皮、注射；3、暴露特点： 途径、期限、频率；二、剂量反应关系和量反应、质反应一效应和反应 mg/kg 或 环境中的浓度 mg/m3,mg/L ；效应量反应： 表示暴露肯定剂量的外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学转变；用计量单位表示 反应 质反应 ： 指暴露某一化学物的群体中显现某种效应的个体在群体中所占的比率；二剂量效应关系、剂量反应关系剂量 效应关系： 表示化学毒物的剂量与个体中发生的毒效应强度之间的关系；以率或比值表示 剂量 反应关系： 表示化学毒物的剂量与群体中显现某种效应的个体在群体中所占的比例之间的关系；1、合理应用剂量 反应关系概念,应有三个前提：所讨论的反应是接触化学物而引起的；反应强度与剂量有关；要有定量测定毒性的方法和精确表示毒性大小的手段；名师归纳总结 2 第 2 页,共 17 页- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 2、剂量反应关系的毒理学意义：1 、有助于发觉化学物的毒效应性质；2 、所得到的有关参数可用于比较不同化学物的毒性；3 、有助于确定机体易感性分布；4 、是判定某种化学物与机体显现某种损害作用存在 因果关系 的重要依据；5 、是安全性评判和危急性评判的重要内容；三、量反应和剂量效应曲线整体动物 p23四、质反应和剂量反应关系曲线p24五、毒物兴奋效应毒物兴奋性剂量反应关系曲线的基本形式呈 下表现为抑制作用；六、时间因素U 型曲线,即在低剂量条件下表现为适当的刺激兴奋反应,而在高剂量条件时间因素可涉及两个方面： 发生效应前的时间；效应连续的时间；第四节毒理学的讨论方法毒理学的讨论方法：1、体内试验整体动物试验2、体外试验： 利用游离器官、培育的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学讨论、3、人体观看： 通过中毒事故的处理或治疗,可以直接获得关于人体的毒理学资料,主要评判新药的安全性；4、流行病学讨论第五节 毒性参数和安全限量一、毒性参数和安全限量一致死剂量 /浓度毒性上限参数 ：是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数；1、 .肯定致死剂量 /浓度 LD100或 LC100： 指引起一组受试试验动物全部死亡的最低剂量或浓度；2.半数致死剂量或浓度 LD50,LC50：是指引起一组受试试验动物半数死亡的剂量或浓度；mg/kg, mg/M 3 LD 50 值越小,表示毒物的毒性越强；反之,LD 50 值越大,毒物的毒性越低；半数耐受限量TLm ：表示一群水生生物中 50个体在肯定时间内可以耐受不死亡的某种外源化学物在水中的浓度；mg/L 3. 最小致死剂量或浓度MLD,LD 01/MLC,LC 01：指一组受试试验动物中,引起个别动物死亡的最小剂量或浓度；4. 最大非致死剂量或浓度LD0 或 LC0：指一组受试试验动物中,不引起动物死亡的最大剂量或浓度；二 观看到有害作用的最低水平LOAEL ： 在规定的暴露条件下,通过试验和观看,一种物质引起机体人或试验动物某种有害作用的 最低 剂量或浓度；三 未观看到有害作用水平NOAEL ： 在规定的暴露条件下,通过试验和观看,一种外源化学物不引起机体人或试验动物可检测到的有害作用的 最高 剂量或浓度；四 阈值： 为一种物质使机体人或试验动物开头发生效应的剂量或浓度； NOAEL-LOAEL 之间有阈值 一般毒性、致畸作用无阈值 致癌、致突变五安全限值即 低于阈值时效应不发生,而到达阈值时效应将发生；1、对毒效应有阈值的化学物：制定安全限值前提是猎取 LOAEL 或 NOAEL 安全限值： 每日答应摄入量ADI 、参考剂量 RfD 、参考浓度 RfC、最容许容许浓度MAC 等；2、 对毒效应无阈值的化学物,不能利用安全限值的的概念,只能引入实际安全剂量VSD 的的概念；安全限值动物试验外推到人通常有 3 种基本方法：利用不确定系数安全系数；有阈值安全系数 /无阈值人实际安全剂量利用药物动力学外推；利用数学模型 ；二、剂量反应关系比较1、比较剂量反应关系急性毒作用带Zac ：为 半数致死剂量与急性阈剂量的比值；Zac=LD 50/Lim ac Zac值小,表示化学物从产生稍微损害作用到导致急性死亡的剂量范畴窄,引起死亡的危急性大；反之,说明引起急性死亡的危急性小；慢性毒作用带Zch ： 急性阈剂量与慢性阈剂量的比值； Zch=Limac/LimchZch 值大,表示 Limac与 Limch之间的剂量范畴大,由稍微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范畴宽,易被忽视,故发生慢性中毒的危急性大；反之,就说明发生慢性中毒的危急性小；3、 药物的治疗指数和安全范畴治疗指数 TI LD 50/ED 50 TI 越大安全越大安全性越高；3 第 3 页,共 17 页名师归纳总结 - - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 安全范畴 MOS LD 01/ED99 4、 安全范畴和暴露范畴暴露范畴 MOE ：作为衡量人群 “暴露量 ” 估量值与动物试验中获得的NOAEL 差异大小的指标； MOE 大,发生有害作用危急性小；表示方式： MOE=NOAEL/人群暴露量安全范畴 MOS ： 是人群 “ 暴露值 ”估量值与安全值差异大小的指标；表示方式： MOS= 人群暴露量 /安全限量5、 强度和效能强度： 指相等效能时剂 量的差异；效能： 是指效应的差 别；以最大效应代表效能第三章 外源化学物在体内的生物转运和生物转化MOS 大,发生有害作用危急性大；机体对外源化学物的处置包括：吸取、分布、代谢、排泄,又称 ADME 过程1、生物转运：吸取、分布和排泄具有共性,即都是外源化学物穿越生物膜的过程,且其本身的结构和性质补发生变化；2、生物转化 代谢转化 ： 代谢就不同,是外源化学物转化为新的衍生物的过程,形成的产物结构与性质均发生了转变；代谢、排泄过程合称排除；：化 学物自身固有的毒性和机体接触的剂量；外来化合物或其活性代谢产物在靶器官中的浓外来化合物对机体的毒性,一般取决于度及连续时间；讨论化学毒物在体内的 ADEM 的意义： 有助于阐明外源化学物单独作用或联合作用所致毒效应的机理及物种差异存在的缘由,为机体化学毒物中毒的预防和治疗供应科学依据；第一节 外源化学物在体内的生物转运一 .生物膜与生物转运1、生物膜： 是将细胞或细胞器与四周环境分开的半透膜；是细胞膜 质膜 和细胞器膜的总称；2、生物膜的结构特点：是一种可朔的、具有流淌性的脂质与蛋白质镶嵌而成的双层结构,厚度约为 79nm；流淌镶嵌模型生物膜上布满水份的孔道膜孔3、生物膜的功能：隔离功能,将细胞或细胞器与四周环境分隔开以保持内环境稳固；内外环境物质交换的屏障；是进行很多重要生化反应和生命现 象的场所；二、外源化学物通过生物膜的方式1、被动转运简洁扩散脂溶扩散 、滤过被动转运： 是外源化学物顺浓度梯度通过生物膜的过程,不消耗能量； 1简洁扩散脂溶扩散特点：不消耗能量,不需要载体,不受饱和限速和竞争抑制的影响；具备条件： 外源化学物有脂溶性,膜两侧存在浓度梯度,化学物以非解离状态存在； 2脂 /水安排系数： 指当一种物质在脂相和水相之间的安排到达平稳时,其在脂相和水相中溶解度的比值； 3滤过：是一些水溶性小分子化合物通过生物膜上亲水孔道的过程；2、特别转运主动转运、易化扩散、膜动转运吞噬、胞饮和胞吐 作用 1主动转运：指外源化学物在载体参与下,逆浓度梯度通过生物膜转运过程；特点 ：转运的量受限；需消耗能量；对化学物有特异挑选性；使用同一转运系统的外源化学物之间可发生竞争性抑制；主动转运对于外源化学物在体内分布不匀称及排泄具有重要意义； 2易化扩散载体扩散 ： 需载体参与,故对底物有特异挑选性、饱和性和竞争性；顺浓度梯度转运,不需消耗能量.（ 3）膜动转运：有吞噬作用和胞饮作用对固体颗粒物的胞吞称 吞噬 ；对液滴的胞吞 称胞饮；细胞外细胞内胞吐作用细胞内细胞外二 .吸取： 是指外源化学物从接触部位透过生物膜进入血液循环的过程；吸取途径： 消化道、呼吸道、皮肤、注射 肌肉、静脉、腹腔、皮下等三 .分布： 外源化学物通过吸取进入血液或体液后,随血流和淋巴液分散到全身组织的过程；影响分布的主要因素：1器官组织的血流量；2化学物与器官的亲和力；3化学物在血液中的存在状态及穿透生物膜的才能；4化学物进入器官和组织时是否有屏障；1、蓄积： 外源化学物以相对较高浓度富集于某些组织器官的现象；2、贮存库： 毒物蓄积的部位； 外源化学物的蓄积部位可能是其靶器官2贮存库中的蓄积的毒物是慢性毒性作用化学毒物在体内贮存作用的意义：1可削减靶器官中毒物的量,对急性中毒有爱护作用；名师归纳总结 - - - - - - -4 第 4 页,共 17 页精选学习资料 - - - - - - - - - 发生的物质基础；体内主要贮存库有：1血浆蛋白, 2肝、肾, 3脂肪, 4骨骼；3、 特别的屏障： 血脑屏障、胎盘屏障四、排泄：外源化学物及其代谢产物经不同途径排出机体的过程；排泄途径： 肾尿液、粪便、肺呼吸 、脑积液、汗液、乳汁、唾液等；其次节 外源化学物在体内的生物转化生物转化代谢转化 ：是指外源性化学物在机体内经酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程；一、生物转化的意义：代谢解毒： 外源化学物经生物转化,成为低毒或无毒代谢物的过程；代谢活化生物活化 ： 外源化学物经生物转化后,毒性非但没有减弱,反而明显增强,甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象；代谢活化产物活性中间产物包括：1.亲电子剂、 2.自由剂、 3.亲核剂、 4.氧化复原反应物 二、生物转化酶 三、生物转化的类型 相反应 :包括氧化反应、复原反应、水解反应 相反应： 结合反应 1、氧化反应：细胞色素 P-450 酶系：又称混合功能氧化酶MFO /单加氧酶+产物 ROH+H 2O+NADP +P-450 催化氧化的总反应：底物 RH+O 2+NADPH+H四、影响外源化学物生物转化的某些因素：遗传因素、环境因素1、毒物代谢酶的遗传多态性遗传多态性： 是指在群体中显现了频率大于1的多种等位基因形式；2、毒物代谢酶的诱导和阻遏酶的诱导： 外源化学物引起某些代谢酶的合成增加并伴活力增强的现象； 凡具有诱导效应的毒物称为诱导剂酶的阻遏： 指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成；3、毒物代谢酶的抑制与激活 酶激活： 指外源化学物直接作用于酶蛋白,使其活性增加,但不涉及酶蛋白的诱导合成；酶抑制包括两类：1.竞争性抑制2.非竞争性抑制第三节毒物动力学1、毒物动力学：讨论外源化学物的数量在ADME 过程中的动态变化规律；2、毒物动力学讨论的目的：通过建立数学模型,运算求出各项动力学参数,以定量描述机体对外源化学物处置的特点；毒物动力学讨论对于明确靶器官、揭示外源化学物或其代谢产物的水平与毒效应强度和性质之间的关系、探究中毒机理具有重要意义；一、经典毒物动力学 基本概念 速率型一级速率过程：指毒物在体内某一瞬时的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比；特点： 毒物的生物半衰期恒定；单位时间内排除毒物的量与体存量呈正比；其半对数时量曲线为一条直线；零级速率过程：指毒物在体内某一瞬时的变化速率与其瞬时含量的另次方呈正比；特点 ：单位时间内排除毒物的量恒定,相当于机体的最大排除才能,而与机体存量无关；其半对数时量曲线为一条直线；第四章 毒作用机制终毒物： 是指与生物靶分子如受体、酶、其结构表现为毒性的化学物；DNA 、微丝蛋白、脂质反应或严峻地转变生物学微环境、启动结构或功能转变增毒： 外源化学物在体内经体内经生物转化为终毒物的过程；解毒 ：排除终毒物或阻挡终毒物生成的生物转化过程；第五章毒作用影响因素5 第 5 页,共 17 页毒性： 指外源化学物造成机体损害的才能；毒作用毒效应： 指机体接触化学物后所致的各种生物学变化；名师归纳总结 - - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 主要影响因素：化学物因素、机体因素、外源化学物与机体所处的环境条件、化学物的联合作用第一节 化学物因素一、 化学结构： 直接影响其毒作用的性质和毒性的大小化学结构与毒性的关系：取代基的影响、异构体和立体构型的影响、同系物的碳原子数和结构的影响二 .理化性质一溶解度脂 /水安排系数：指到达动态平稳时化学物在脂相正辛醇和水相中的溶解安排率的平稳系数；二分子量和微粒的大小分散度越大粒子越小,其比外表越大,外表活性越大；三挥发性相对毒性 =肯定毒性 LC 50比值× 挥发度比值四气态物质的血 /气安排系数血 /气安排系数： 当呼吸膜两侧气体的分压到达动态平稳时,其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比；五比重六电离度和荷电性三、不纯物和外源化学物的稳固性1、化学物的纯度：评判外源化学物的毒性应尽可能采纳其纯品；除草剂 2,4,5-三氯苯氧乙酸 2,4,5-T,四氯二苯 -对位 -二噁英 TCDD 2、化学物的稳固性：毒物在使用情形下补稳固可能影响其毒性；其次节 机体因素一、物种、品系及个体的遗传学差异一解剖、生理学的差异：其根本缘由是基因组的不同,表现在解剖、生理学和代谢过程的不同；二代谢的差异 :包括量的差异和质的差异,是音像外源化学物的主要因素；三修复才能的个体差异：不同组织对化学物所致损害的修复才能又差异,如脑组织的再生才能差,而肝、肾等器官再生才能强；二、 宿主其它因素对于毒性作用敏锐性的影响：健康状况、年龄、性别、养分条件、生活方式毒作用 代谢后毒性减弱代谢后毒性增强酶活性幼年成年老年年龄第三节环境因素一、气象条件：气温、湿度、气压二、季节或昼夜节律三、动物笼养形式四、外源化学物的接触特点和赋型剂一接触途径：静脉注射吸入 >腹腔注射肌肉注射皮下注射皮内注射口服 >经皮二接触连续时间：急性 大剂量与较长时间低剂量染毒的毒性表现不同,慢性 重复染毒在每次给要之后除了长期的、低水平的或慢性的效应之外也可能引起一些急性效应；三接触频率：肯定剂量的外源化学物,一次 全部赐予动物时可引起严峻中毒,假设分多次 赐予可能只引起稍微的毒作应,甚至不引起毒作用；四溶剂或助溶剂：要求是无毒的、不与受试物发生化学反应、不影响受试物的毒性、受试物在溶剂或助溶剂中稳固；第四节 化学物的联合作用联合作用： 同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性作用；一、非交互作用non-interaction 6 第 6 页,共 17 页名师归纳总结 - - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 一相加作用：多个化学物对机体产生联合作用的毒性效应等于各个化学物单独对机体产生效应的算术总和； 1+1=2 如： 刺激性气体、同分异构体物、PCB-TCDD （二）独立作用：外 源化学物对机体产生联合作用所表现的毒效应为各自的毒效应； 1+1=1+1二、交互作用交互作用： 两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强协同、增强或更弱拮抗的联合作用；协同作用：外源化学物对机体产生的联合作用总毒性效应,大于各个化学物单独对机体作用时产生的毒性效应总和； 1+1 2如： 马拉硫磷 -苯硫磷加强作用： 指一种化学物对某器官或系统并无毒性,但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强,称为加强作用； 0+1 1如： 促癌剂、助癌剂拮抗作用抑制作用 ： 化学物对机体产生的联合作用毒效应低于各个化学物单独对机体的毒效应总和；1+1<2 如： 功能拮抗去甲肾上腺宿治疗巴比妥中毒、化学拮抗二巯基丙醇重金属中毒、灭活、处置拮抗、受体拮抗；一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时,可影响化学物的毒性：1、温度在 30以上时,酚和甲醛的联合毒性作用增强；2、紫外线照耀不足和高温都可使机体对六氯苯的抗击力降低,而最适剂量的紫外线照耀,可提高机体对六氯苯的耐受性；3、噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用；一些能引起代谢低下、体温下降的毒物,在低温条件下毒性作用增加；第六章外源化学物的一般毒性作用剂量 、肯定的接触 时间 和肯定 接触方式 下对试验动物产生的综合毒性才能 ；一般毒性作用 基础毒性 外源性化学物在肯定的第一节急性毒性作用一、概述一急性毒性概念急性毒性： 是指机体人或试验动物一次 或 24 小时内多次接触 肯定剂量外源化学物后在 短期内 所发生的毒作用及死亡；二急性毒性试验目的：1.求出 LD 50或 LC 50及其它急性毒性参数,依据 LD 50 值进行急性毒性分级；2.通过观看动物中毒表现、毒作用强度和死亡情形,初步评判毒物对机体的毒效应特点、靶器官、剂量-反关系和对人体产生损害的危险性； 3.为进一步毒理学试验的剂量设计及观看指标供应参考依据；二、急性毒性试验方法的要点：4.为毒性机制讨论供应初步线索；1、经典的急性毒性试验：以死亡为试验观看终点,常采纳的方法有概率单位法、改良寇氏法、霍恩氏法等；2、急性毒性替代试验：OECD 举荐固定剂量法、急性毒性分级法、上下移动法等；一经典的急性毒性试验1、试验动物的挑选和要求：大鼠为首选动物；品系、年龄体重、性别等；2、受试物配制及染毒容量：等容量、等体积3、染毒途径 : 应挑选人实际接触的途径为试验染毒途径；4、试验观看期限：一般为 14 天；二急性毒性替代试验1、固定剂量法：试验不以动物死亡作为观看终点；利用预先选定的或固定的一系列剂量染毒；节约动物；2、急性毒性分级法：以动物死亡为终点的分阶段试验法；每阶段动物 3 只；平均 2 4 个阶段；节约动物；3、上下移动法：以动物死亡为终点；每个剂量一只动物；节约动物；三毒性作用观看：中毒症状显现及消逝的时间、症状进展过程、体重变化、死亡显现时间、病理学检查、试验观看时间14 天三、 LD 50 应用中的有关问题半数致死剂量LD 50或半数致死浓度LC 50： 是指化学物质引起一半受试对象显现死亡所需的剂量或浓度；1、LD50的毒理学意义药物 ：1 、可用来比较不同药物毒性的大小；2 、可运算药物的治疗指数,药效剂量和毒性剂量的距离；3 、为后续毒理学试验供应剂量设计的依据；4 、比较不同途径的 LD 50 值,获得生物利用度的信息；5 、可用于估量人类中毒剂量和中毒体征；2、LD50的局限性： 1 、无法反映毒作用特点；2 、LD 50 波动性大,影响因素多,重现性差；3 、动物种属差异对LD 50 的影响大；4、动物消耗大；四、急性毒性分级和评判：急性毒性试验主要目的之一就是对化学物的急性毒性进行分级,评判化学物的急性毒性强弱,用于比较其急性毒性大小；其次节 局部刺激试验局部刺激试验包括：眼刺激试验、皮肤原法性刺激试验、皮肤致敏试验一、眼刺激试验名师归纳总结 7 第 7 页,共 17 页- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 观看终点为：眼刺激性： 指眼睛前外表接触受试物后产生的眼睛可逆性炎症变化；眼腐蚀性： 指眼睛前外表接触受试物后产生的眼睛不行逆性组织损耗；1、眼刺激试验目前举荐的方法：Draize 试验1试验动物： 兔2试验观看内容：结膜红肿、分泌物 、角膜混浊程度及范畴 、虹膜充血、肿胀等3试验观看日期：7 21 天；二、皮肤原发性激试验试验包括： 单次和多次皮肤刺激试验；完整皮肤和破旧皮肤刺激试验；皮肤原发性激试验1、试验观看终点：皮肤刺激： 指皮肤接触化学物后产生的局部可逆性的炎症变化；皮肤腐蚀： 指皮肤接触化学物后产生的局部不行逆性组织损耗；评判方法： Draize 试验1、试验动物： 家兔豚鼠2、观看内容： 涂抹部位皮肤反应红斑、水肿3、观看期限： <14 天三、皮肤致敏试验：目的通过动物试验猜测化学物经皮肤接触对人类引起皮肤致敏反应的危 害；1试验动物：豚鼠 2试验分 诱导接触和激发接触 3试验观看 ： 皮肤红斑和水肿第三节 短期、亚慢性和慢性毒性试验一、概述在很多情形下,人类对生活中和生产环境中的化学物接触的方式是 长期的、重复的、低水平的,不会发生急性毒性作用；根据机体对外源性化学物重复接触时间的长短,可分为：重复剂量毒性作用短期毒性作用、亚慢性毒性作用、慢性毒性作用；一蓄积作用1 .蓄积作用： 外源化学物连续地、反复地进入机体,而且吸取的速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时,化学物质就有可能在体内逐步增加并贮留,这种现象称为化学物的蓄积作用；2.类型：物质蓄积：当试验动物反复多次接触化学毒物后就可以用分析方法在体内测出物质的原形或其代谢产物时,称为物质蓄积；损耗蓄积功能蓄积 ：假如在体内不能测出其原形或代谢产物,却显现了慢性毒性作用,称之为损耗蓄积；3.讨论化学物蓄积作用的意义：因外源化学物的蓄积作用是发生慢性毒性作用的基础,讨论外源化学物在机体内的蓄积作用是评判化学物是否有慢性毒性的依据之一,也是制定卫生标准时挑选安全系数的主要依据；* 蓄积作用的讨论方法：蓄积系数法 是指多次染毒与一次染毒后产生相同中毒效应死亡的剂量之比；蓄积系数分级标准K=LD 50n/LD 501蓄积系数 K 蓄积毒性分级<1 高度蓄积1明显蓄积3中等蓄积5轻度蓄积试验方法 固定剂量法； 剂量递增法； 剂量固定的 20 天蓄积法生物半减期法t 1/2：生物半减期 进入机体的外来化学物由体内排除一半所需的时间；二短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的基本概念1.基本概念短期重复剂量毒性：指试验动物或人连续接触外源化学物 1430 天所产生的中毒效应；亚慢性毒性： 指试验动物或人连续较长期相当于生命周期的 1/10接触外源化学物所产生的中毒效应；慢性毒性作用：指试验动物或人连续长期甚至终身接触外源化学物所引起的中毒效应；2.试验目的： 1观看长期接触受试物的毒作用谱、毒作用特点及毒作用的靶器官,以明白其毒作用机制；2观看长期接触受试物毒性作用的可逆性； 3讨论重复接触受试物毒性作用的剂量反应效应关系,从而初步确定 NOAEL 和 LOAEL ,为制定人类接触的安全限量供应参考值；4确定不同动物对受试物的毒效应差异,为将结果外推到人供应依据；名师归纳总结 第 8 页,共 17 页- - - - - - -8 精选学习资料 - - - - - - - - - 二、讨论方法一试验设计1.试验动物的挑选：物种和品系；动物性别、年龄、数量；微生物学寄生虫学等级；饲养条件2.染毒方式：应尽量挑选和人类接触途径相一样；消化道、呼吸道、皮肤、注射3.染毒期限： 应依据受试物的类别而定；以大鼠慢性毒性试验为例：工业毒物至少 6 个月；环境毒物和食品污染物2 年,甚至终生；4.剂量挑选和分组：试验一般要求设高、中、低 3 个剂量组和 1 个阴性溶剂对比组1高剂量组： 要求动物显现明显的中毒症状或少量动物死亡 <10% ；2低剂量组： 动物不显现明显的中毒症状NOAEL ；高、低剂量组之间设 1 个中剂量组 LOAEL ；4.亚慢性及慢性毒性试验剂量设计一般有几种考虑：1以相同物种的短期毒性资料为依据；急性毒性试验亚急性毒性试验28 天亚慢性毒性试验90 天慢性毒性试验；对于食品、药品可采纳人可能拟用的最高剂量为依据；二长期毒性试验的留意事项应严格遵循 GLP 原就进行试验：1.重视试验项目治理：专业人员、设施仪器2.合理的试验设计剂量设计 是长期毒性试验成败的关键；合理的试验设计能得到明确的剂量反应关系,获得抱负的LOAEL 和 NOAEL ；3.试验动物环境要求、 ：试验动物饲养和试验环境应标准化；4.测试条件的掌握：严格的测试仪器质量掌握三、结果评判：长期重复试验主要目的是明确受试物的毒性效应和剂量反应关系,获得 NOAEL 及 LOAEL ；因此,对长期毒性试验的结果评判需要全面分析所采集的数据和资料,借助 统计学方法 ,结合毒理学学问综合分析,得出精确的结论；第一明确观看指标是否有差异 与对比组 ；可选用合适的统计学方法进行分析如何判别处理组与对比组之间的差异有无生物学意义：1.剂量相关趋势： 剂量反应关系是反映效应与受试物相关最重要的指标之一；因果关系2.反应重现性： 假如试验结果可以重复,基本可以确定与受试物有关；3.相关指标变化： 与对比组相比,试验组某项指标变化,相伴相应的指标转变,这种效应可能与试验有关；4.差异大小与性别差异 5.历史性对比的作用总之,在重复剂量染毒、亚慢性、慢性毒性评判过程中,必需对整个试验期