环境污染物在体内的生物转运和生物转化.pptx

第第三三章章2023年3月19日1第三章第三章 环境污染物在体内的生物转运环境污染物在体内的生物转运和生物转化和生物转化 N第一节第一节污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄N第二节第二节污染物的生物转化污染物的生物转化N第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学内内 容容 提提 要要第1页/共81页第第三三章章2023年3月19日2第三章第三章 环境污染物在体内的环境污染物在体内的生物转运和生物转化生物转运和生物转化 生物转运：生物转运：吸收、分布和排泄使外来化合物在体内吸收、分布和排泄使外来化合物在体内发生位移，均是反复通过生物膜的过程，发生位移，均是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运。统称为生物转运。生物转化生物转化：代代谢谢可可使使外外来来化化合合物物发发生生化化学学结结构构和和性性质质的的改改变变，从从而而转转变变成成新新的的衍衍生生物物的的过过程程，也称为代谢转化。也称为代谢转化。第2页/共81页第第三三章章2023年3月19日3一、生物转运过程的机理一、生物转运过程的机理（一）生物膜（一）生物膜第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第3页/共81页第第三三章章2023年3月19日4（二）毒物通过生物膜的转运方式（二）毒物通过生物膜的转运方式 1 1、简单扩散、简单扩散 2、滤过、滤过 3、主动转运、主动转运 4、载体扩散、载体扩散 5、胞饮和吞噬、胞饮和吞噬 第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第4页/共81页第第三三章章2023年3月19日51、简单扩散：、简单扩散：外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即终止。当两侧达到动态平衡时，扩散即终止。简单简单扩散过程，不需要消耗能量，外来化合物与扩散过程，不需要消耗能量，外来化合物与膜不发生化学反应，生物膜不具有主动性，膜不发生化学反应，生物膜不具有主动性，只相当于物理过程，故称为简单扩散。只相当于物理过程，故称为简单扩散。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第5页/共81页第第三三章章2023年3月19日6影响简单扩散的因素影响简单扩散的因素1）生物膜两侧浓度梯度）生物膜两侧浓度梯度;2）外来化合物在脂质中的溶解度，可用）外来化合物在脂质中的溶解度，可用脂脂水分配系数来表示水分配系数来表示;3）外来化合物的解离度和体液）外来化合物的解离度和体液pH高低，高低，对毒物通过细胞膜的难易有很大影响对毒物通过细胞膜的难易有很大影响;4）膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结）膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结合的亲和力。合的亲和力。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第6页/共81页第第三三章章2023年3月19日7第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄2、滤过、滤过是外来化合物透过生物膜上亲水性孔是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入细胞，同时外液体静压作用通过孔道进入细胞，同时外来化合物可以水作为载体，随之而被动转来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。运。第7页/共81页第第三三章章2023年3月19日8第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄 3、主动转运、主动转运 是外来化合物透过生物膜由低浓度是外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。处向高浓度处移动的过程。第8页/共81页第第三三章章2023年3月19日9第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄主动转运的主要特点主动转运的主要特点:可逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；可逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；转运过程需要载体参加；转运过程需要载体参加；载体既然是生物膜的组成成分，所以有一定的容量载体既然是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；主动转运有一定的选择性；主动转运有一定的选择性；如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制产生竞争抑制。第9页/共81页第第三三章章2023年3月19日10第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄4、载体扩散载体扩散 不不易易溶溶于于脂脂质质的的外外来来化化合合物物，利利用用载载体体由高浓度向低浓度处移动的过程。由高浓度向低浓度处移动的过程。运转机理运转机理是是载载体体特特异异地地与与某某种种化化学学物物结结合合后后，其其分分子子内内部部发发生生构构型型变变化化而而形形成成适适合合该该物物质质透过的通道而使该化学物进入细胞。透过的通道而使该化学物进入细胞。第10页/共81页第第三三章章2023年3月19日11第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄5、胞饮和吞噬、胞饮和吞噬 液液体体或或固固体体外外来来化化合合物物被被伸伸出出的的生生物物膜膜包包围围，然然后后将将被被包包围围的的液液滴滴或或较较大大颗颗粒粒并并入入细细胞胞内内，达达到到转转运运的的目目的的，前前者者称称为为胞胞饮，后者称为吞噬。饮，后者称为吞噬。第11页/共81页第第三三章章2023年3月19日12第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄二、吸收二、吸收（一）吸收的概念（一）吸收的概念 吸吸收收是是外外来来化化合合物物在在各各种种因因素素影影响响下下，自自接接触触部部位位经过各种途径透过机体的生物膜进入血液循环的过程。经过各种途径透过机体的生物膜进入血液循环的过程。（二）吸收途径：（二）吸收途径：毒物主要通过消化道、呼吸道、皮肤三条途径吸收。毒物主要通过消化道、呼吸道、皮肤三条途径吸收。第12页/共81页第第三三章章2023年3月19日13、经消化道吸收：、经消化道吸收：、经消化道吸收：、经消化道吸收：一般外来化合物在胃肠道中的吸收一般外来化合物在胃肠道中的吸收过程，主要是通过简单扩散，仅有极少种类外来化合物的过程，主要是通过简单扩散，仅有极少种类外来化合物的吸收是通过吸收营养素和内源性化合物的专用主动转运系吸收是通过吸收营养素和内源性化合物的专用主动转运系统。外来化合物在消化道的吸收可在任何部位进行，但主统。外来化合物在消化道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。要在小肠。小肠内的吸收主要是通过简单扩散。小肠内的吸收主要是通过简单扩散。小肠粘膜还可以小肠粘膜还可以通过通过滤过过程滤过过程吸收吸收分子量为分子量为100200以下以下的小分子，胃肠的小分子，胃肠道上皮细胞亦可通过道上皮细胞亦可通过胞饮或吞噬过程胞饮或吞噬过程吸收一些颗粒状物质。吸收一些颗粒状物质。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第13页/共81页第第三三章章2023年3月19日14、经呼吸道吸收：、经呼吸道吸收：、经呼吸道吸收：、经呼吸道吸收：肺脏的解剖生理特点决定了肺泡对气态物质的吸收是肺脏的解剖生理特点决定了肺泡对气态物质的吸收是主要器官。主要器官。经肺吸收的外来化合物与经胃肠道吸收者不同，前者经肺吸收的外来化合物与经胃肠道吸收者不同，前者不随同门静脉血流进入肝脏，未经肝脏中的生物转化过程，不随同门静脉血流进入肝脏，未经肝脏中的生物转化过程，即直接进入体循环并分布全身。即直接进入体循环并分布全身。肺泡对气态物质的吸收主要通过简单扩散，并受许多肺泡对气态物质的吸收主要通过简单扩散，并受许多因素影响。因素影响。肺泡对颗粒物以被动扩散方式吸收肺泡对颗粒物以被动扩散方式吸收，吸收情况与颗，吸收情况与颗粒大小有明显差异。粒大小有明显差异。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第14页/共81页第第三三章章2023年3月19日15、经皮肤吸收：、经皮肤吸收：、经皮肤吸收：、经皮肤吸收：表皮吸收主要方式是简单扩散表皮吸收主要方式是简单扩散 毒物经皮吸收的两个途径：毒物经皮吸收的两个途径：通过表皮脂质屏障是主要的吸收途径。通过表皮脂质屏障是主要的吸收途径。通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器，绕过表通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器，绕过表皮屏障直接进入真皮。皮屏障直接进入真皮。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第15页/共81页第第三三章章2023年3月19日16毒物经皮肤吸收的两个阶段：毒物经皮肤吸收的两个阶段：第第一一阶阶段段穿穿透透相相 毒毒物物透透过过表表皮皮进进入入真真皮皮。几几乎乎所所有有毒毒物物都都是是通通过过简简单单扩扩散散透透过过表表皮皮角角质质层层。毒毒物物穿穿透透的的速速度度与与脂脂溶溶性性有有关关，脂脂溶溶性性越越大大穿穿透能力越强。透能力越强。第第二二阶阶段段吸吸收收相相 毒毒物物由由真真皮皮进进入入乳乳头头层层毛毛细细血血管管。毒毒物物在在这这一一阶阶段段的的扩扩散散速速度度取取决决于于本本身身的的水溶性。水溶性。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第16页/共81页第第三三章章2023年3月19日17三、分布三、分布 分分布布概概念念 分分布布是是外外来来化化合合物物通通过过吸吸收收进进入入血血液液或或其其它它体体液液后后，随随着着血血液液或或淋淋巴巴液液的的流流动分散到全身各组织细胞的过程。动分散到全身各组织细胞的过程。吸吸收收入入血血液液的的化化学学物物仅仅少少数数成成游游离离状状态态，大大部部分分与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合，随随着着血血液液到到达达所所有有器器官和组织。官和组织。毒毒物物在在体体内内的的分分布布是是随随时时间间变变化化的的，有有时时出出现再分布现象。现再分布现象。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第17页/共81页第第三三章章2023年3月19日18第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄（二）影响分布的主要因素（二）影响分布的主要因素、外来化合物与血浆蛋白结合、外来化合物与血浆蛋白结合、外来化合物与其它组织成分结合、外来化合物与其它组织成分结合、外外来来化化合合物物在在脂脂肪肪组组织织和和骨骨骼骼中中贮贮存存和和沉沉积积、体内各种屏障的影响、体内各种屏障的影响第18页/共81页第第三三章章2023年3月19日19第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄体内的各种屏障：体内的各种屏障：血脑屏障血脑屏障 胎盘屏障胎盘屏障 体内重要贮存库有四种：体内重要贮存库有四种：血血浆浆蛋蛋白白作作为为贮贮存存库库；毒毒物物在在肝肝、肾肾中中的的累累积积；脂肪组织作为贮存库；脂肪组织作为贮存库；骨骼组织作为贮存库。骨骼组织作为贮存库。第19页/共81页第第三三章章2023年3月19日20四、排泄四、排泄（一）排泄的概念（一）排泄的概念 排排泄泄是是外外来来化化合合物物及及其其代代谢谢产产物物向向机机体体外外转转运运的的过过程程，是是机机体体物物质质代代谢谢全全部部过过程程中中的的最后一个环节。最后一个环节。第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄第20页/共81页第第三三章章2023年3月19日21（二）排泄的主要途径（二）排泄的主要途径第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄经呼吸道排经呼吸道排出出其它排泄其它排泄途径途径经肾脏随同经肾脏随同尿液排泄尿液排泄经肝脏经肝脏随同胆随同胆汁排泄汁排泄第21页/共81页第第三三章章2023年3月19日22第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄、经经肾肾脏脏随随同同尿尿液液排排泄泄肾肾脏脏排排泄泄外外来来化化合合物物的的效效率率极极高高，也也是是最最重重要要的的排排泄泄器器官官，其其主主要要排排泄泄机机理理有有三三：即即肾肾小小球球滤滤过过、肾肾小小球球简简单单扩扩散散和和肾肾小小管管主主动动转转运运，其其中中简简单单扩扩散散和和主主动动转转运运更为重要。更为重要。第22页/共81页第第三三章章2023年3月19日23第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄、经经肝肝脏脏随随同同胆胆汁汁排排泄泄 经经过过肝肝脏脏随随同同胆胆汁汁排排出出体体外外是是外外来来化化合合物物在在体体内内消消除除仅仅次次于于肾肾脏脏的的另另一一种种排排泄泄途途径径。来来自自胃胃肠肠的的血血液液携携带带着着所所吸吸收收的的外外来来化化合合物物先先通通过过门门静静脉脉进进入入肝肝脏脏，然然后后流流经经肝肝脏脏再再进进入入全全身身循循环环。外外来来化化合合物物在在肝肝脏脏中中先先经经过过生生物物转转化化，生生物物转转化化过过程程中中形形成成的的一一部部分分代代谢谢产产物物，可可被被肝肝细细胞胞直直接接排排泄泄入入胆胆汁汁，再再混混入入粪粪便便排排出出体体外外。毒毒物物经经肝肝脏脏进进入入胆胆汁汁主主要要是是通通过过主主动动转运转运。第23页/共81页第第三三章章2023年3月19日24第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄、经经呼呼吸吸道道排排出出 许许多多气气态态外外来来化化合合物物可可经经呼呼吸吸道道排排出出体体外外。如如一一氧氧化化碳碳、某某些些醇醇类类和和挥挥发发性性有有机机化化合合物物都都可可经经肺肺排排泄泄。其其经经肺肺排排泄泄的的主主要要机机理理是是简简单单扩扩散散，排排泄泄的的速速度度主主要要决决定定于于气气体体在在血血液液中中的的溶溶解解度度、呼呼吸吸速速度度和和流流经经肺肺部部的的血血液液速速度。度。溶溶解解于于呼呼吸吸道道分分泌泌液液的的外外来来化化合合物物和和巨巨噬噬细细胞胞摄摄入入的的颗颗粒粒物物质质，将将随随同同呼呼吸吸道道表表面面的的分分泌泌液液排出。排出。第24页/共81页第第三三章章2023年3月19日25第一节第一节 污染物的吸收、分布与排泄污染物的吸收、分布与排泄、其其它它排排泄泄途途径径 外外来来化化合合物物还还可可经经其其它它途途径径排排出出体体外外。例例如如随随同同汗汗液液和和唾唾液液排排泄泄（I、Br、F及及其其化化合合物物、Hg等等），随随同同乳乳汁汁排排泄泄（如如有有机机碱碱类类和和亲亲脂脂性性毒毒物物）。此此种种排排泄泄途途径径虽虽然然在在整整个个排排泄泄过过程程中中所所占占比比例例并并不不重重要要，但但有有些些却却具具有有特特殊的毒理学意义。殊的毒理学意义。另另外外，还还有有头头发发和和指指甲甲，虽虽不不是是身身体体的的排排泄泄物物，但但有有些些毒毒物物（As、Hg、pb、Mn等等）可可富富集集于于此此，重重新新返返回回血血液液循循环环的的可可能能性性很很小小，因因此此也也可可以以看看作是毒物的排出途径。作是毒物的排出途径。第25页/共81页第第三三章章2023年3月19日26一、生物转化的概念一、生物转化的概念 毒毒物物的的生生物物转转化化是是指指毒毒物物在在体体内内组组织织中中，经经酶酶催催化化或或非非酶酶作作用用转转化化成成一一些些代代谢谢产产物物的的过过程程。外外来来化化合合物物经经过过生生物物转转化化，有有的的可可以以失失活活，达达到到解解毒毒，毒毒性性减减低低。但但有有的的可可使使其其活活化化，毒毒性性增增强强，甚甚至至可可产产生生致致畸、致癌效应。畸、致癌效应。生物转化的场所生物转化的场所生物转化的场所生物转化的场所主要在肝脏，其它还有肺、胃、肠和皮肤。主要在肝脏，其它还有肺、胃、肠和皮肤。第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化 第26页/共81页第第三三章章2023年3月19日27二、生物转化的反应类型二、生物转化的反应类型Williams(1995)把生物转化分为两种主要类型：把生物转化分为两种主要类型：相反应相反应包括氧化反应、还原反应和水解反应包括氧化反应、还原反应和水解反应相反应相反应亦称结合反应，包括毒物或其代谢产物与亦称结合反应，包括毒物或其代谢产物与内源性代谢产物结合的反应。内源性代谢产物结合的反应。第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第27页/共81页第第三三章章2023年3月19日28相反应相反应(一一)氧化反应氧化反应氧化反应可分为两种：氧化反应可分为两种：由微粒体混合功能氧化酶催化的反应由微粒体混合功能氧化酶催化的反应非微粒体混合功能氧化酶催化的反应非微粒体混合功能氧化酶催化的反应 微粒体微粒体微粒体微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非并非 独立的细胞器。独立的细胞器。第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第28页/共81页第第三三章章2023年3月19日29第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化X1、微粒体氧化微粒体氧化微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase,MFO)，又称为混合功能氧化酶或微又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶，粒体单加氧酶，MFO主要存在于肝细胞内质网中，其主要存在于肝细胞内质网中，其特异性很低，进入体内的各种环境化学物几乎都要经特异性很低，进入体内的各种环境化学物几乎都要经过这一氧化反应而转化为氧化产物。在这一过程中还过这一氧化反应而转化为氧化产物。在这一过程中还需要还原型辅酶需要还原型辅酶NADPH提供电子，使细胞色素提供电子，使细胞色素P-450还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应过程。还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应过程。第29页/共81页第第三三章章2023年3月19日30第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化其反应式如下：其反应式如下：此反应的特点是需要一个氧分子，其中一个氧原子被此反应的特点是需要一个氧分子，其中一个氧原子被还原为还原为H2O，另一个与底物结合使被氧化的化合物分子另一个与底物结合使被氧化的化合物分子增加一个氧原子，故称此酶为混合功能氧化酶或微粒体增加一个氧原子，故称此酶为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶，可简称为单氧酶。单加氧酶，可简称为单氧酶。第30页/共81页第第三三章章2023年3月19日31第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化vv氧化反应可能有下列各种类型：氧化反应可能有下列各种类型：氧化反应可能有下列各种类型：氧化反应可能有下列各种类型：(1)脂肪族羟化脂肪族羟化(2)芳香族羟化芳香族羟化(3)N羟化反应羟化反应(4)环氧化反应环氧化反应(5)N氧化氧化(6)P氧化氧化(7)S氧化氧化(8）氧化性脱烷基）氧化性脱烷基(9)氧化性脱氨氧化性脱氨(10)氧化性脱卤氧化性脱卤第31页/共81页第第三三章章2023年3月19日32第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化v2.2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。v3.前列腺素生物合成过程中共氧化反应前列腺素生物合成过程中共氧化反应 近年来又观察到一种氧化反应，是在前列腺素生物近年来又观察到一种氧化反应，是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共氧化反应。氧化反应。第32页/共81页第第三三章章2023年3月19日33第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化v(二二)还原反应还原反应v还原反应发生的条件还原反应发生的条件1）某某些些还还原原性性化化学学物物或或代代谢谢物物在在一一定定的的组组织织细细胞胞内内积积聚聚形成局部还原环境，使还原反应能够进行；形成局部还原环境，使还原反应能够进行；2）在在外外源源化化学学物物的的生生物物转转化化过过程程中中，即即使使在在细细胞胞色色素素P450单单加加氧氧化化酶酶催催化化的的氧氧化化反反应应中中，也也有有电电子子的的转转移移，有些外源化学物存在接受电子的可能性，以至被还原；有些外源化学物存在接受电子的可能性，以至被还原；3）氧化还原反应中的可逆反应即还原方向的反应。）氧化还原反应中的可逆反应即还原方向的反应。第33页/共81页第第三三章章2023年3月19日34第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化v 催催化化还还原原反反应应的的酶酶类类主主要要存存在在于于肝肝、肾肾和和肺肺的的微微粒粒体体和和胞胞液液中中，肠肠道道菌菌丛丛中中某某些些还还原菌也含有还原酶。原菌也含有还原酶。v 含有硝基、偶氮基和羰基的外来化合物含有硝基、偶氮基和羰基的外来化合物以及二硫化物、亚砜化合物，在体内可被以及二硫化物、亚砜化合物，在体内可被还原还原。第34页/共81页第第三三章章2023年3月19日35第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化v(三三三三)水解反应水解反应水解反应水解反应是是化化学学物物在在水水解解酶酶的的催催化化下下，与与水水发发生生化化学学反反应应而而引引起起化化学学物物分分解解的的反反应应。在在水水解解过过程程中中，H2O离离解解为为H+和和OH-，并并分分别别与与外外源源性性化化学学物物分分解解部部分分结结合合。许许多多外外来来化化合合物物，例例如如酯酯类类、酰酰胺胺类类和和含含有有酯酯键键的的硫硫酸酸盐盐取取代代物物极极易易水水解解。水水解解反反应应是是许许多多有有机机磷磷杀杀虫虫剂剂在在体体内内的的主主要代谢方式要代谢方式。第35页/共81页第第三三章章2023年3月19日36相反应相反应结合反应：结合反应：结合反应是外源化学物经过第一相反应，结合反应是外源化学物经过第一相反应，已经具有羟基、羧基、氨基、环氧基等极性已经具有羟基、羧基、氨基、环氧基等极性基团之后，与一些具有极性基团的基团之后，与一些具有极性基团的内源性化内源性化合物合物进一步发生生物结合的反应。进一步发生生物结合的反应。结合反应主要发生在肝脏，其次在肾脏。结合反应主要发生在肝脏，其次在肾脏。在肺、肠道以及脾、脑组织中亦可进行。在肺、肠道以及脾、脑组织中亦可进行。第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第36页/共81页第第三三章章2023年3月19日37根据结合反应的机理，可将结合反应分根据结合反应的机理，可将结合反应分根据结合反应的机理，可将结合反应分根据结合反应的机理，可将结合反应分成以下几种类型：成以下几种类型：成以下几种类型：成以下几种类型：1.葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合2.硫酸结合硫酸结合3.谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合4.氨基酸结合氨基酸结合5.乙酰基结合乙酰基结合6.甲基结合甲基结合第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第37页/共81页第第三三章章2023年3月19日381.1.葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第38页/共81页第第三三章章2023年3月19日392.2.硫酸结合硫酸结合 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第39页/共81页第第三三章章2023年3月19日403.3.谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第40页/共81页第第三三章章2023年3月19日414.4.氨基酸结合氨基酸结合 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第41页/共81页第第三三章章2023年3月19日425.5.乙酰基结合乙酰基结合 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第42页/共81页第第三三章章2023年3月19日435.5.乙酰基结合乙酰基结合 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第43页/共81页第第三三章章2023年3月19日446.6.甲基结合甲基结合 第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第44页/共81页第第三三章章2023年3月19日45三、生物转化的复杂性三、生物转化的复杂性表现在表现在1、生物转化的多样性、生物转化的多样性2、生物转化的连续性、生物转化的连续性3、代谢转化的两重性、代谢转化的两重性4、代谢饱和状态、代谢饱和状态第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第45页/共81页第第三三章章2023年3月19日46第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第46页/共81页第第三三章章2023年3月19日47代谢饱和状态：代谢饱和状态：毒毒物物的的浓浓度度或或剂剂量量能能影影响响毒毒物物的的代代谢谢情情况况，开开始始接接触触毒毒物物时时，随随毒毒物物在在体体内内浓浓度度的的增增加加，单单位位时时间间内内药药物物代代谢谢酶酶对对毒毒物物催催化化代代谢谢产产生生的的产产物物量量也也随随之之增增加加；但但当当毒毒物物量量达达到到一一定定浓浓度度时时，其其代代谢谢过过程程所所需需的的基基质质可可能能被被耗耗尽尽或或者者参参与与代代谢谢酶酶的的催催化化能能力力不不能能满满足足其其需需要要，单单位位时时间间内内的的代代谢谢产产物物量量不不再再随随之之增增加加，正正常常代代谢谢途途径径亦亦可可能能发发生生改变，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。改变，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。第二节第二节 污染物的生物转化污染物的生物转化第47页/共81页第第三三章章2023年3月19日48第48页/共81页第第三三章章2023年3月19日49第49页/共81页第第三三章章2023年3月19日50第50页/共81页第第三三章章2023年3月19日51第51页/共81页第第三三章章2023年3月19日52第52页/共81页第第三三章章2023年3月19日53一、概念一、概念(一一)毒物动力学毒物动力学是是利利用用数数学学方方法法研研究究外外来来化化合合物物进进入入机机体体的的生生物物转转化化和和生生物物转转运运随随时时间间变变化化的的规规律律和和过过程程，称称为为毒毒物物动动力力学学，它它是是毒毒理理学学的的一一个个新的分支。新的分支。目目的的在在于于了了解解毒毒物物在在体体内内消消长长的的规规律律，从从而对毒物安全性评价提供科学依据。而对毒物安全性评价提供科学依据。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学 第53页/共81页第第三三章章2023年3月19日54(二二)室室 室室又又称称房房室室，它它就就是是毒毒物物动动力力学学的的数数学学模模型型，其其含含义义是是假假设设机机体体是是由由一一个个或或多多个个室室组组成成，室室为为有有界界的的空空间间，外外来来化化合合物物随随时时间间变变化化在在其其中中运运动动。室室不不代代表表解解剖剖学学的的部部位位或或器器官官或或生生理理学学的的功功能能单单位位，而而是是理理论论的的机机体体容容积积。室室的的划划分分取取决决于于毒毒物物运运转转速率是否近似。速率是否近似。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第54页/共81页第第三三章章2023年3月19日55(三三)一室模型一室模型一一室室模模型型或或称称单单室室模模型型，是是将将机机体体视视为为单单一一的的室室。外外来来化化合合物物进进入入机机体体后后，能迅速均匀地分布于全室之中。能迅速均匀地分布于全室之中。甲甲基基汞汞、氯氯乙乙烯烯、2，4，5-T、6-氯氯吡啶酸、五氯苯酚等符合一室模型。吡啶酸、五氯苯酚等符合一室模型。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第55页/共81页第第三三章章2023年3月19日56(四四)二室模型二室模型外外来来化化合合物物进进入入机机体体后后，并并非非迅迅速速和和均均匀匀地地分分布布到到全全身身，而而是是从从血血浆浆(包包括括体体液液)到到组组织织脏脏器器间间有有一一个个逐逐步步分分布布与与逐逐步步达达到到平平衡衡的的过过程程。对对化化合合物物这这种种动动力力过过程程应应用用多多室室模模型型来来表表达达，而而其其中中以以二二室室模模型型为为多多。二二室室模模型型是是以以“室室”表表示示血血浆浆(或或包包括括体体液液)，而而以以“室室”表表示示组组织织脏脏器器。“室室”也也可可称称之之为为中中心心室室，“室室”也称为周边室。也称为周边室。苯苯、对对溴溴磷磷、2、3、7、84氯氯氧氧笏笏等等符符合合二二室室模模型。型。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第56页/共81页第第三三章章2023年3月19日57(五五)速率过程速率过程外外来来化化合合物物在在机机体体内内随随时时间间进进程程而而发发生生的的浓度浓度(量量)的变化，必然有其速率过程的变化，必然有其速率过程。有两种：有两种：1.一一级级速速率率过过程程表表明明化化合合物物在在机机体体内内随随时时间变化速率过程与化合物的浓度成正比。间变化速率过程与化合物的浓度成正比。2.零零级级速速率率过过程程表表明明化化合合物物在在机机体体内内随随时时间变化速率过程与化合物浓度无关。间变化速率过程与化合物浓度无关。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第57页/共81页第第三三章章2023年3月19日58二、主要参数二、主要参数(一一)表观分布容积（表观分布容积（Vd）(二二)生物半减期（生物半减期（T1/2）(三）消除速度常数三）消除速度常数(K)(四四)消除率（消除率（CL）第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学(二)生物半减期（三）消除速度常数(K)(四)消除率第58页/共81页第第三三章章2023年3月19日59(一一)表观分布容积表观分布容积其其意意义义为为外外来来化化合合物物在在机机体体的的分分布布相相当当于于血血浆浆浓浓度度时时所所占占体体液液的的容容积积。它它不不是是机机体体的的生生理理真真实实容容积积，而而是是依依据据化化合合物物在在血血浆浆水水中中的的浓浓度度推推测测而而来来。单单位位为为ml/kg或或L/kg。公公式为：式为：(3-1)式式(3-1)中中D给予机体化合物剂量。给予机体化合物剂量。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第59页/共81页第第三三章章2023年3月19日60 (二二)生物半减期生物半减期是是表表达达与与衡衡量量一一个个外外来来化化合合物物从从体体内内清清除除速速度度的的尺尺度度，即即毒毒物物在在体体内内含含量量减减少少一一半半所所需的时间。单位需的时间。单位min或或h。公式为：公式为：(3-2)第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第60页/共81页第第三三章章2023年3月19日61（三）消除速度常数（三）消除速度常数(K)消消除除速速度度常常数数K表表示示单单位位时时间间内内毒毒物物由由体内消除的数量与体内数量的比例常数。体内消除的数量与体内数量的比例常数。(3-3)K越大，反映消除愈快。越大，反映消除愈快。K的单位是时间的倒数的单位是时间的倒数。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第61页/共81页第第三三章章2023年3月19日62(四四)消除率消除率消消除除率率(CL,clearancerate)是是单单位位时时间间毒毒物物消消除除量量与与血血浆浆中中毒毒物物浓浓度度之之比比，也也可可以以是是单单位位时时间间内内从从机机体体清清除除的的表表观观分分布布容容积积。单单位位为为L/h或或ml/min。即即 (3-4)(3-4)第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第62页/共81页第第三三章章2023年3月19日63三、一室模型三、一室模型 其消除速度可表示为其消除速度可表示为 K K为消除速率常数；负号表示毒物从体内消失。为消除速率常数；负号表示毒物从体内消失。浓度时间曲线符合对数线性回归方程：浓度时间曲线符合对数线性回归方程：第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第63页/共81页第第三三章章2023年3月19日64将各时点采样测出的血浆毒物浓将各时点采样测出的血浆毒物浓度度LgC与与t进行拟合，即可得方程进行拟合，即可得方程a为为t0时的血浆浓度时的血浆浓度C0,b为该直线的斜率。为该直线的斜率。再再由由b=K/2.303；可可求求出出消消除除速速率率常常数数K，并并进进而而求出表观分布容积，即求出表观分布容积，即D0为静注剂量。为静注剂量。进一步算出消除率进一步算出消除率CL和半减期和半减期第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第64页/共81页第第三三章章2023年3月19日65例（例（P49）磺溴酞（磺溴酞（BPS）静脉推注静脉推注0.01mg/g后，各后，各时点测定结果见时点测定结果见表表31，所作半，所作半数散点图如图数散点图如图35。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第65页/共81页第第三三章章2023年3月19日66第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第66页/共81页第第三三章章2023年3月19日67四、二室模型：四、二室模型：时时量量曲曲线线呈呈二二项项指指数数衰衰减减曲曲线线，初初期期下下降降速速度度较较快快，反反映映毒毒物物从从中中央央室室向向周周边边室室分分布布，称称为为分分布布相相；之之后后，血血浆浆毒毒物物浓浓度度缓缓慢慢下下降降，反映毒物从体内的消除排泄过程，称为消除相。反映毒物从体内的消除排泄过程，称为消除相。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第67页/共81页第第三三章章2023年3月19日68 若若全全部部的的转转运运速速度度均均按按一一级级动动力力学学过过程程进进行行，则中央室中浓度变化速率方程为：则中央室中浓度变化速率方程为：C1,C2分分别别是是中中央央室室和和周周边边室室毒毒物物浓浓度度；K12和和K21为为两两室室间间转转运运速速率率常常数数；K10是是中中心心室室的清除速率常数。的清除速率常数。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第68页/共81页第第三三章章2023年3月19日69 上式经运算后可简化为上式经运算后可简化为C=Ae-t+Be-t和和分分别别为为分分部部相相与与清清除除相相的的速速率率常常数数，实实际际上上是是由由K12和和K21和和K10组组成成的的复复合合常常数数，与与毒毒物物的的分分布布、消消除除和和室室间间运运转转有有关关。B是是消消除除相相线线段段外外延延到到t=0时时，在在血血浆浆浓浓度度轴轴上上的的截截距，距，A是分布相理论曲线在血浆轴上的截距。是分布相理论曲线在血浆轴上的截距。剩余法计算二室模型参数剩余法计算二室模型参数 第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第69页/共81页第第三三章章2023年3月19日70 对于方程对于方程C=AeC=Ae-t-t+Be+Be-t-t，因为因为，故故当当t t足够大时，足够大时，e e-t-t0,0,故有故有C=BeC=Be-t-t,为了区为了区别起见，写成别起见，写成C C*=Be=Be-t -t 取对数得取对数得 由由此此回回归归方方程程，可可估估算算出出B B和和。如如果果C C*=B/2,=B/2,则则t=Tt=T1/21/2,即即第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第70页/共81页第第三三章章2023年3月19日71对对于于未未被被拟拟合合（即即相相数数据据）数数据据，可可以以计计算算实实测测值值与与相相应应的的相相（或或称称消消除除相相）直直线线外外推的差值即剩余浓度推的差值即剩余浓度Cr:Cr=C-C*=Ae-t故又有，故又有，据此可推算出据此可推算出和和A的估计值。的估计值。第三节第三节 污染物代谢动力学污染物代谢动力学第71页/共81页第第三三章章2023年3月19日72 综综上上所所述述，根根据据和和A A，B B和和的的估估计计值值，应应用用下下列列参参数数计计算算公公式式，可可求求