神经递质学习.pptx
第一节第一节 神经递质概神经递质概述述一、神经递质及其分类一、神经递质及其分类第1页/共80页神经递质和内源性活性物质的研究概况1.1904，Elliott，冲动传导到交感神经末梢，可能从那里释放肾上腺素，在作用于效应器细胞。2.1921，Loewi,通过蛙心灌流发现“迷走素”3.Dale,发现神经肌肉接头处的神经递质是ACH。Loewi,Dale共享1936年诺贝尔奖。4.1921，Cannon,将刺激交感神经后，从肝脏中分离出的物质命名为“交感素”；1949，这种物质被vonEulur鉴定为去甲肾上腺素，为此获1970年诺贝尔奖。5.1960-今，50多种神经肽被发现。6.1980-1988，FurchgottIgnarroMoncade三个研究小组相继发现NO为神经递质,三人共享1998年诺贝尔奖。第2页/共80页神经递质和神经调质的概念神经递质(neurotransmitter):神经系统通过化学物质作为媒介进行信息传递的过程称为化学传递，化学传递物质即是神经递质。神经调质(neuromodulator):有一些神经调节物本身并不直接触发所支配细胞的功能效应，只是调节传统递质的功能和作用，称为神经调质。第3页/共80页神经递质的确定神经递质的确定递质必须在神经元内合成，并储存在神经末梢，同时存在合成该递质的底物和酶。递质的释放依靠突触前神经去极化和Ca2+进入突触前末梢。突触后膜存在特异的受体，并被相应的递质激活后使膜电位发生改变。释放至突触间隙的递质有适当的失活机制。递质的作用可以被外源性受体竞争性拮抗剂以剂量依赖方式阻断，或被受体激动剂模拟。第4页/共80页第5页/共80页递质有大分子神经肽和小分子经典递质递质有大分子神经肽和小分子经典递质目前已有30多种分子被确定为递质，从分子大小来分大致有两类:一类是神经肽，相对分子量数百至数千。神经肽的含量为pmol级另一类小分子递质，相对分子量100或数百，1氨基酸类（谷氨酸、门冬氨酸、-氨基丁酸、甘氨酸）,氨基酸类递质最多，谷氨酸在大鼠脑内的含量约14mol/g，在人的大脑皮质大约911mol/g2乙酰胆碱乙酰胆碱与单胺类递质的含量只有氨基酸类递质的千分之一，为nmol级3单胺类（多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺、组胺）递质。4NO、CO、组胺和腺苷等。第6页/共80页神经调质的主要特征：1可为神经细胞，胶质细胞或其他分泌细胞所释放。对主递质起调制作用。本身不直接负责突触信号传递或不直接引起效应细胞的功能改变。2间接调制主递质在突触前的神经末梢及其基础活动水平。3影响突触后效应细胞对递质的反应性，对递质的效应起调制作用。第7页/共80页如何区别递质和调质1首先证明它在神经细胞内合成并参与神经调节。2确定在神经冲动传来时，它们被从神经末梢释出以及它们所引起的特定功能效应的性质。一般认为，单胺、乙酰胆碱和氨基酸是神经递质，神经肽则可能多为神经调质。第8页/共80页二、神经递质的代谢二、神经递质的代谢（一）底物和酶是合成的限速因素（二）囊泡储存是递质储存的主要方式（三）依赖Ca2+的囊泡释放及其它释放形式（四）递质释放的突触前调制（五）递质通过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消除第9页/共80页（一）底物和酶是合成的限速因素（一）底物和酶是合成的限速因素递质的代谢分为合成、储存、释放和失活几个步骤。小分子递质在突触前末梢由底物经酶催化合成。酶在胞体内合成，经慢速轴浆运输(0.55mm/d)方式运输到末梢，底物通过胞膜上的转运蛋白（或称转运系统）摄入。所以合成速度受限速酶和底物摄入速度的调节。而神经肽的合成方式完全不同，在胞体内合成大分子前体，然后在运输过程中经裂解酶裂解、修饰而成。第10页/共80页（二）囊泡储存是递质储存的主要方式（二）囊泡储存是递质储存的主要方式递质合成后通过囊泡转运体储存在囊泡内，囊泡内可以有数千个递质分子。待释放的活动囊泡聚集在突触前膜活动区，为递质的胞裂外排作好准备。小分子递质如乙酰胆碱、氨基酸类递质储存在小的清亮囊泡；而神经肽储存在大的致密核心囊泡；单胺类递质储存的囊泡既可有小的致密核心囊泡，也可是大的的致密囊泡。第11页/共80页（三）依赖（三）依赖Ca2+的囊泡释放及其它释放形式的囊泡释放及其它释放形式囊泡释放是递质释放的主要形式，囊泡的胞裂外排在所有递质都相似，但在释放的速度上有所差异。小分子递质的释放比神经肽快。不依赖Ca2+的胞浆释放，胞膜转运体反方向转运的释放。弥散方式释放。如前列腺素、NO和CO少量的漏出(leakout)。第12页/共80页（四）递质释放的突触前调制（四）递质释放的突触前调制递质的释放受自身受体或异源受体的调节。突触前自身受体无论是促代谢型受体或离子通道偶联型受体，激活后产生二种效应：一种效应是Ca2+通道关闭，或者K+通道开放使膜超极化，减少冲动到达末梢时电压依赖性Ca2+通道的开放，减少突触前末梢Ca2+内流，以致递质释放减少，这是一种负反馈的调节机制，以限制递质释放的数量，避免突触后神经元过度兴奋和突触后受体的失敏。另一种效应是使突触前膜去极化，Ca2+通道开放，Ca2+内流增加，导致递质释放增加，第13页/共80页（五）递质通过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消（五）递质通过重摄取、酶解和弥散在突触间隙消除除递质释放到突触间隙，与突触后受体结合，未与受体结合的一部分递质必须迅速移去，否则突触后神经元不能对随即而来的信号发生反应，况且受体持续暴露在递质作用下，几秒后便失敏，使递质传递效率降低。递质失活的方式有重摄取、酶解和弥散。递质的重摄取依靠膜转运体，氨基酸类递质释放后可以被神经元和胶质细胞重摄取，而单胺类递质仅被神经元重摄取。重摄取的递质进入胞浆后又被囊泡转运体摄取重新储存在囊泡中。膜转运体位于神经元和胶质细胞，也可以在周围组织中（如肝、肾、心脏等）。第14页/共80页三、膜转运体三、膜转运体膜转运体(Plasmamembranetransporter)是一种膜蛋白，一般由600个左右的氨基酸组成。依赖细胞内外Na+的电化学梯度提供转运的动力，此外也需要Cl-或K+共同转运，膜转运体有两大家族：Na+/Cl-依赖性递质转运体家族：单胺类递质和抑制性氨基酸递质的转运体Na+/K+依赖性递质转运体家族：兴奋性递质转运体是Na+/K+依赖性转运体膜膜 转转 运运 体体 受受 蛋蛋 白白 激激 酶酶、膜膜 电电 位位 和和 温温 度度 的的 调调 节节第15页/共80页四囊泡转运体四囊泡转运体囊泡转运体(vesicularneurotransmittertransporters，VNTs)囊泡单胺类转运体（VMAT）囊泡单胺类转运体有两种亚型：VMAT1和VMAT2，VMAT1主要存在于外周的内分泌和旁分泌细胞，VMAT2是中枢神经系统主要的单胺类囊泡转运体。囊泡乙酰胆碱转运体(VAChT)、囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）转运体(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸转运体。第16页/共80页 递质的类型（Classification of neurotransmitters）1胆碱类乙酰胆碱Ach,Acetylcholine,2单胺类monoamines（1）儿茶酚胺catecholamine,CAa去甲肾上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec肾上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT),血清紧张素serotonin3氨基酸类aminoacids(1)抑制性氨基酸类(Inhibitory Amino Acids)：-氨基丁酸(GABA-Amino butyric Acid)，甘氨酸(Glycine)（2)兴奋性氨基酸类(Excitatory Amino Acids)：谷氨酸(Glutamic Acid)，天冬氨酸(Aspartic Acid)4多肽类(peptides)，神经肽类(neuropeptides)5其他可能的神经递质：前列腺素(prostaglandin)，组胺(histamine)，内皮源性舒张因子（NitricOxide,NO），嘌呤类（PurinesATP)第17页/共80页第二节第二节 乙酰胆碱乙酰胆碱一、乙酰胆碱的代谢（一）乙酰胆碱的合成酶是胆碱乙酰化酶，胆碱是合成的限速底物 ChATacetyl coenzyme A+choline Acetylcholine+CoA 乙酰辅酶 A+胆碱 胆碱乙酰化酶 乙酰胆碱+辅酶 A Ach synthesized in terminal;胆碱乙酰化酶(ChAT)synthesized in cell body;第18页/共80页（二）乙酰胆碱的储存和释放1.储存：胞浆50%，小泡内50%囊泡中ACh和囊泡蛋白结合在一起。ACh能够在囊泡内储存依靠囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）。2.乙酰胆碱的囊泡释放和胞浆释放:在静息状态下，ACh囊泡有少量的自发性释放。当神经冲动引起神经末梢去极化和Ca2+内流时，通过胞裂外排方式释放Ach。第19页/共80页（三）酶解是乙酰胆碱失活的主要方式ACh失活的主要方式是由乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)酶解水解，突触前膜对ACh的重摄取数量极少，无功能意义。第20页/共80页第21页/共80页二、乙酰胆碱受体（二、乙酰胆碱受体（AChR）（一）乙酰胆碱受体分M、N两个亚型受体药理学根据特异性配基的不同将胆碱受体分为毒蕈碱受体(muscatinicreceptor，M-受体，M-AChR)和烟碱受体(nicotinidreceptor，N-受体，N-AChR)。外周神经系统及其支配的效应器，中枢神经系统均有两类受体的分布。第22页/共80页第23页/共80页（二）（二）M-AChR是是G蛋白偶联受体蛋白偶联受体M-AChR是G蛋白偶联受体第24页/共80页第25页/共80页(三三)N-AChR是配体门控离子通道受体是配体门控离子通道受体N-AChR的分子结构特征：配体门控离子通道型受体可以为分三个基因家族，一类是离子通道型谷氨酸受体，另一类是ATP受体的P2X亚型，第三类以N-AChR作为代表，与N-AChR归在同一家族的有GABAA、甘氨酸受体和5-HT3受体，这类受体的分子结构有共同的特征:N-AChR由多个（一般是五个）亚单位围成离子孔道。目前已克隆的16种N-AChR亚单位基因，即19、14、编码相应的16种亚单位（或亚基）蛋白。第26页/共80页第27页/共80页第28页/共80页第29页/共80页第30页/共80页Ach生理功能一学习和记忆二镇痛和针刺镇痛三觉醒和睡眠参与慢波和快波睡眠四体温调节作用复杂、存在种属差异。M、N受体起不同作用五摄食和饮水通过边缘系统起作用六感觉和运动系统：第2、3级感觉投射系统可能是胆碱能？锥体系统是Ach能锥体外系：Ach和DA的平衡七心血管活动的调节：升高血压第31页/共80页Ach和AchE功能紊乱的疾病1肌无力中合征：是由于动作电位到达运动神经轴突末梢时，Ach释放量不足所致症状与重症肌无力相似，但病因不同：发病机理可能是干扰了Ach释放所必需的二价钙离子的供给，Ach释放不足，但Ach的合成及胆碱摄取均正常，抗胆碱酯酶治疗此症的效果不如重症肌无力，而治疗肉毒毒素的药物却有效。假性胆碱酯酶缺乏症是一种遗传性疾病。平日无症状，但手术使用去极化型肌抗剂琥珀酸胆碱时，因它不能被AchE水解，而血浆又缺乏BchE，故琥珀酸胆碱与Ach竞争烟碱受体造成骨髓肌持续瘫痪。静脉吸入BchE可达治疗目的。第32页/共80页.有机磷中毒胆碱酯酶自身免疫性疾病体内存在抗AchE抗体胆碱酯酶交叉免疫性疾病AchE第的肽段与甲状腺球蛋白相应肽段相似60是Grave眼病的病因Alzheime病柏金森病第33页/共80页第三节第三节 儿茶酚胺儿茶酚胺儿茶酚胺（catecholamine，CA）类递质指去甲肾上腺素(norepinephrine或noradrenaline，NE或NA)、多巴胺（Dopamine,DA）和肾上腺素（epinephrine或adrenaline，E或AD），它们的基本结构是-苯乙胺，苯环的3，4位碳上有羟基，根据乙胺上取代基团的不同可得到不同的儿茶酚胺。儿茶酚胺、5-HT和组胺又统称为单胺类递质。第34页/共80页一、儿茶酚胺的代谢一、儿茶酚胺的代谢（一）儿茶酚胺的生物合成儿茶酚胺的生物合成需要四种酶，酪氨羟化酶(TH)是合成的限速酶酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L-多巴(L-dopa)多巴脱羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-羟化酶(DA-hydroxylase,DH)去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基转位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase,PNMT)肾上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)第35页/共80页第36页/共80页儿茶酚胺合成的短周期调节：是TH酶活性的调节主要指TH活性改变对儿茶酚胺合成的影响，这种调节在突触水平进行，作用发生快，维持时间短。儿茶酚胺合成的长周期调节:是TH酶蛋白量的调节是通过TH基因表达的影响使TH酶蛋白（数量增加最终使儿茶酚胺合成增加，是在神经元胞体水平进行，作用发生慢而持久。第37页/共80页（二）儿茶酚胺的储存和释放储存:依靠单胺类转运体 囊泡摄取和储存在囊泡中释放：主要通过Ca2+依赖的胞裂外排方式释放。（三）儿茶酚胺的失活重摄取是儿茶酚胺递质失活的主要方式第38页/共80页二、儿茶酚胺受体二、儿茶酚胺受体（一）去甲肾上腺素受体受体分型：根据药理学特征，NA受体分为和两大类，根据NA受体偶联的G蛋白性质，NA受体大致分为三类：1、2和受体。受体分布：脑内NA受体主要是1和1亚型，脊髓内以受体占多数。受体的作用及功能：脑内，2受体主要起突触前自身受体的作用，对NA或AD的释放起抑制作用（负反馈调节）。在突触后，1受体激动，神经元去极化产生兴奋效应;2受体激动，使神经元趋向超极化，产生抑制效应。第39页/共80页第40页/共80页第41页/共80页第42页/共80页（二）多巴胺受体1受体分型：DA受体分为D1和D2受体家族，均为G蛋白偶联受体：D1受体家族包括D1和D5受体，D2受体家族包括D2、D3、D4受体。D1受体家族与Gs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶（AC），而D2受体家族与Gi蛋白偶联，抑制AC。2受体的功能：突触前DA自身受体抑制神经元电活动、对DA合成和释放的负反馈调节。第43页/共80页第44页/共80页 DA受体的功能突触前DA自身受体对神经元电活动、DA合成和释放的负反馈调节：DA受体可以位于突触前，或者突触后。在突触前，D2受体作为自身受体有三种功能：调制神经元放电，调节DA合成和释放。位于胞体、树突的自身受体激动可以抑制神经元放电。位于神经末梢的受体负反馈调节DA的释放，或者负反馈调节DA合成酶的活性，减少DA合成。D2受体抑制DA释放的机制是通过Gi/o蛋白介导或直接作用，使突触前膜Ca2+通道关闭，Ca2+内流减少。黑质和中脑腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元的突触前D2受体激活，通过Gi蛋白介导使突触前cAMP浓度降低，cAMP依赖的PKA对酪氨酸羟化酶（TH）磷酸化减少，TH酶活性降低以致DA的合成减少。第45页/共80页突触后DA受体对运动和精神活动的调节：在突触后，D1和D2受体参与运动的调节，垂体D2受体激动抑制催乳素释放，延髓呕吐中枢化学感受器的D2受体兴奋可以致呕吐。精神分裂症患者D1功能减退，而D2功能亢进，所以D2受体是抗精神病药物的作用靶受体。D3受体激活抑制运动，减少可卡因和腹侧被盖区自我刺激的奖赏效应，非典型的抗精神病药物clozapine与D3受体亲和力很高，由于D3受体较少分布在基底节，所以clozapine兴奋D3受体后引起锥体外系的副反应低，有望成为治疗药物成瘾或精神病的靶受体。第46页/共80页第四节第四节 5-羟色胺羟色胺一、一、5-羟色胺的代谢羟色胺的代谢（一）5-羟色胺合成底物是色氨酸，色氨酸羟化酶是合成的限速酶5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)合成的底物是色氨酸，经色氨酸羟化酶羟化生成5-羟色氨酸，再经5-羟色氨酸脱羧酶脱羧生成5-羟色胺。5-HT不易通过血脑屏障，所以中枢神经系统和外周的5-HT分属两个独立的系统。第47页/共80页（二）（二）5-HT的囊泡储存需要的囊泡储存需要5-HT结合蛋白结合蛋白5-HT在胞浆内合成后进入囊泡储存，5-HT在囊泡内与一种特异的5-HT结合蛋白(specific 5-HTbindingprotein，SBP，分子量45KD)紧密结合，有利于5-HT的囊泡储存，但5-HT仅在含K+和Fe2+的缓冲液内能与SBP结合，囊泡内K+浓度高，符合这种条件，但经胞裂外排，5-HT与SBP的复合物被释放到细胞外，因细胞外液中Na+浓度高，K+浓度低，5-HT与SBP解离，解离后5-HT起递质作用。SBP由5-HT能神经元的胞体合成，经快速轴浆运输至末梢，然后进入囊泡，有人认为SBP在5-HT的储存中发挥重要作用。第48页/共80页（三）5-HT的失活释放后主要依靠突触前膜转运体重摄取，终止其生理活动，部分经酶解消除。5-HT转运体与NA、DA转运体同属Na+/Cl-依赖型转运体，具有NA、DA转运体同样的特征。神经胶质细胞膜上也存在这种转运体，5-HT被膜转运体摄取回到胞浆内；再经囊泡膜单胺类转运体转运入囊泡内储存。第49页/共80页5-HT的降解过程是先在单胺氧化酶（MAO）作用下氧化脱氨而成为5-羟吲哚乙醛，然后经醛脱氢酶快速氧化成5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)。单胺氧化酶可以存在于胞内线粒体表面，也可以存在于突触后膜。释放至突触间隙的5-HT，有一部分被存在于突触后的MAO破坏。第50页/共80页二、二、5-羟色胺受体羟色胺受体（一）5-HT受体除5-HT3受体外，均为G蛋白偶联受体5-HT受体分7种亚型，即5-HT1-7，其中5-HT1、5-HT2进一步分若干种亚型。在中枢神经系统，5-HT1受体占多数，5-HT2受体主要分布在外周。受体的信号转导分二类，5-HT3受体是离子通道型受体，其它的5-HT受体都是典型的7次跨膜的G蛋白偶联受体。5-HT1受体与Gi偶联，可减少cAMP生成，5-HT4、5-HT6、5-HT7受体与Gs偶联，可增加cAMP生成。5-HT2受体与Gq偶联，可增加细胞内DAG和IP3的水平第51页/共80页（二）（二）5-HT受体亚型受体亚型 5-HT1受体 5-HT1受体共有5种亚型，5-HT1A受体主要分布在中枢神经系统，以边缘系统（海马、隔、杏仁）和中缝背核最多，下丘脑、锥体外系、大脑皮质和脊髓也有少量分布。在外周，5-HT1A受体分布在自主神经末梢、血管平滑肌和胃肠道。5-HT1B受体在人脑中未见，存在于大鼠和小鼠黑质、苍白球和上丘，在海马、中缝核群和大脑皮质也有少量分布。5-HT1D和5-HT1E受体分布与5-HT1B相 似，但 密 度 不 如 5-HT1B高。5-HT1F受 体mRNA分布在中缝背核、海马和大脑皮质。5-HT1受体可以位于突触前或突触后。5-HT1A受体在突触前作为自身受体，激活时通过增加K+的电导和减少高阈值的Ca2+内流导致膜超极化，抑制5-HT能神经元的缓慢而有规律的放电活动。5-HT1B、1D自身受体激活可以减少5-HT释放。5-HT1A、5-HT1B作为异源受体分布在非5-HT能神经末梢上抑制GABA、ACh等递质释放。第52页/共80页在突触后，5-HT1A参与以下的功能。介导中枢降压机制；调节行为活动，5-HT1A受体兴奋引起大鼠缓慢摇头、前足踏步和颤抖；增加食欲；调节体温，使动物体温降低；调节情绪，5-HT1A受体激动剂丁螺环酮(buspirone)具有抗焦虑作用，对抑郁症也有效；在下丘脑-垂体神经内分泌调节中促进催乳素、促生长激素释放激素/生长激素和促肾上腺皮质激素释放激素/ACTH的释放。5-HT1D受体激动可以使脑动脉收缩，因 此 5-HT1D受 体 常 是 抗 偏 头 痛 药 物（如 舒 马 坦，sumatriptan）的靶受体。5-HT1E和5-HT1F受体的功能不清楚。第53页/共80页 5-HT2受体5-HT2受体有3种亚型：5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C；其中5-HT2A主要分布在外周组织，如平滑肌、血小板、心肌，中枢神经系统的皮质、边缘系统，延髓也有少量分布；5-HT2B受体分布在胃底、肠道、心、肾、肺、脑；5-HT2C受体分布在脉络丛的内皮细胞，脑室壁、海马、大脑皮质、苍白球。5-HT2A受体激动增加Cl-电导，降低K+电导，使膜缓慢去极化，增强神经元的兴奋性。如运动神经元兴奋引起大鼠颈部迅速抽动和抽搐，第54页/共80页其它的功能有：致焦虑和忧郁；收缩血管平滑肌，使兔气管、大鼠子宫、豚鼠肠条的平滑肌收缩；使血小板凝聚；使豚鼠，大鼠，犬交感神经和肾上腺释放儿茶酚胺；介导中枢升压机制，促进-内啡肽、皮质酮、促黄体生成素和催乳素释放。5-HT2B受体功能尚不清楚，有报告可使大鼠胃底血管收缩。5-HT2C受体的功能有：抑制行为活动；抑制摄食，5-HT2C受体基因敲除小鼠出现肌阵挛性发作，贪食和体重增加；抑制脑脊液生成；抑制肾上腺皮质激素释放。第55页/共80页 5-HT3受体 5-HT3受体是Na+/K+通透的离子通道型受体，通道孔径大约7.6 m（与N-胆碱受体的离子通道孔径8.4 m相近），用克隆的cDNA表达研究提示：功能性5-HT3受体是由5个同源亚单位组合成的复合体，487个氨基酸，分子量56KDa，需要2个配体结合至亚单位上才可以开放离子通道，激动剂激活5-HT3受体开放离子通道比其它大多数配体门控离子通道大约慢10倍，功能意义并不清楚。5-HT3受体稀疏地分布在外周初级感觉神经末梢和自主神经系统节前和节后神经元，在中枢神经系统分布广泛，但受体密度较低，见于低位脑干、最后区、孤束核和脊髓。第56页/共80页5-HT3受体激活，使膜快速（30ms）而短暂(100300ms)的去极化，产生兴奋效应，其功能有：使伤害感受神经元致敏诱发疼痛。作为异源受体，调节中枢GABA和多巴胺释放，由于这些递质参加调节情绪和精神活动，所以应用5-HT3受体拮抗剂有抗焦虑和抗精神病作用，并能治疗药物依赖和酒依赖。致恶心、呕吐。调节胃肠道张力，收缩膀胱。第57页/共80页 5-HT4受体 5-HT4受体分布于大脑皮质、纹状体、基底节、边缘系统、上、下丘和心、肾、消化道（食管、回肠、结肠）的神经细胞、平滑肌细胞和分泌细胞。5-HT4受体兴奋增加多巴胺递质释放，前额皮层5-HT4受体兴奋可以促进ACh释放，参与认知功能。此外，外周的5-HT4受体还有增加心率，收缩膀胱和调节胃肠道收缩等功能。其它 5-HT5、5-HT6、5-HT7在大脑皮质，边缘系统、下丘脑、丘脑都有分布，功能还在研究中。第58页/共80页第五节第五节 氨基酸氨基酸递质中枢神经系统中大部分神经递质是氨基酸类，包括谷氨酸（Glu）、门冬氨酸（Asp）、-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（G ly）。脑内的酸性氨基酸如Glu和Asp对神经元有极强的兴奋作用，故称为兴奋性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)，GABA和Gly对神经元行使抑制作用，故称为抑制性氨基酸(inhibitory amino acid，IAA)。第59页/共80页一、兴奋性氨基酸（excitatory amino acid,EAA）：脑内的酸性氨基酸如谷氨酸和门冬氨酸对神经元有很强的兴奋作用，称为。谷氨酸符合兴奋性递质的主要鉴定标准：1.谷氨酸存在于突触前末梢中；2.能够在生理刺激下，以依赖Ca2+的方式释放；3.谷氨酸诱发的反应和内源性兴奋性递质诱发的反应相同，并都能被选择性拮抗剂阻断；4.突出间隙内存在迅速中止谷氨酸作用的机制。第60页/共80页二、兴奋性氨基酸的代谢1 谷氨酸的生物合成途径：-酮戊二酸经转氨酶产生谷氨酸。草酰乙酸经转氨酶产生谷氨酸。-酮戊二酸经谷氨酸脱氢酶逆反应产生谷氨酸。鸟氨酸经鸟氨酸转氨酶产生谷氨半醛，再进一步生成谷氨酸。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解成谷氨酸。第61页/共80页2.谷氨酸的储存和释放：低亲和性转运体：存在于囊泡膜上，将胞浆中谷氨酸逆浓度转运到囊泡内，这一过程是由囊泡膜上质子泵（H+-ATP酶）产生的囊泡膜电位驱动的，伴随着Cl-的被动转运。3.谷氨酸的重摄取：高亲和性转运体：存在于质膜上，将胞浆中的谷氨酸由胞外体液中转运到胞浆中，属于依赖Na+/K+的神经转运体。神经元和神经胶质细胞之间的谷氨酸神经元和神经胶质细胞之间的谷氨酸-谷氨酰胺循谷氨酰胺循环：环：第62页/共80页第63页/共80页第64页/共80页三 EAA及类似物的兴奋性毒作用1分类：外源性兴奋性毒素：海人草酸（kainateKA),使君子酸(quisqualateQUIS)，鹅羔氨酸(ibotenate)，N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspartateNMDA),-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(-amio-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionateAMPA)内源性兴奋性毒素：L-谷氨酸，L-门冬氨酸，喹啉酸（quinolinateQUIN),L-高半胱氨酸，L-半胱亚磺酸，L-高半胱亚磺酸。2.轴突保留性损害：兴奋性毒素首先使神经元树突肿大，接着胞体膨胀、变形而死亡，但神经元轴突不受影响，故将这类化合物引起的神经元变性、坏死称为。第65页/共80页A渗透性损害B钙离子有关的损害去极化钙离子经激动剂门控通道入胞内Ca2+超负荷氯离子被动内流线粒体功能障碍其他阳离子内流蛋白酶激活脂酶激活水进入胞内NMDA受体增加和激活渗透性解体第66页/共80页四、受体分类和分布：1分类标准：根据兴奋性氨基酸受体对激动剂，特别是对拮抗剂的选择性和亲和力受体的不同，将受体分为五大亚型：NMDA受体谷氨酸门控的离子通道非NMDA受体AMPA受体KA受体与G蛋白耦联的谷氨酸受体ACPD受体L-AP4第67页/共80页第68页/共80页NMDA受体的生理特性：NMDA受体对有较大的通透性；受配体和膜电位的双重支配；NMDA受体介导的突触反应十分缓慢，有利于神经元进行时间整合；NMDA受体受多种内源性物质或药物的调制：具多个结合位点，如Glu,Mg,Zn,H,多胺，甘氨酸等。第69页/共80页第70页/共80页五、兴奋性毒素的药理、毒性及与疾病的关系五、兴奋性毒素的药理、毒性及与疾病的关系（一）谷氨酸和神经内分泌紊乱:谷氨酸钠给幼年动物及儿童口服可破坏神经元，特别是位于缺乏血脑屏障区域的神经元，如调节内分泌的下丘脑弓状核，导致复杂的内分泌缺乏综合症。（二）抗惊:EAA桔抗剂有对抗惊厥作用，如AP5，AP7及分离麻醉药对啮齿类和灵长类动物都有此作用。缺点：抗惊作用和产生神经系统副作用的剂量比值不高。NMDA桔抗剂产生神经系统副作用的剂量高于抗惊剂量3倍，而分离麻醉药产生两种作用的剂量几乎相等。第71页/共80页（三）肌松作用临床上用的中枢性肌松剂部分是由于 抑 制 短 潜 伏 期 的 脊 髓 单 突 触 反 射（如baclofen），或同时抑制单突触和长潜伏期多突触反射，如安定。NMDA拮抗剂具更高的特异性。（四）抗精神病:精神分裂症的谷氨酸学说和EAA-多巴胺综合机制。已知NMDA拮抗剂产生的行为改变，可被抗精神病药翻转。甘氨酸已用于PCP（phencyclidine）引起的活动兴奋。利用NMDA和多巴胺激动剂研制抗精神病药，尚在初步阶段。第72页/共80页（五）巴金森氏病：兴奋性毒素通过一个与多巴胺联结机制，损害黑质-纹状体神经元，甲基苯丙胺（methamphetamine）产生的多巴胺依赖性神经毒性作用，可被MK801阻断。（六）亨 廷 顿 氏 病（Huntingtonsdisease）本病的特点是纹状体神经元脑体变性，但它的传入末梢，如黑质一纹状体的多巴胺能神经投射不受影响。注射海人草酸或喹啉酸可产生与亨廷顿氏病相似的病理变化，同时还减少EAA的受体结合。这些都说明EAA在亨廷顿氏病的病理过程中起着关键的作用。第73页/共80页（七）老 年 性 痴 呆（Alzheimers disease,AD）:AD的神经病理学突出特征是前脑基底部投射到大脑皮层、海马及杏仁核的神经元丧失。向实验动物的前胞基底部神经元注射兴奋性毒素，可复制上述变化。大脑皮层局部涂用兴奋性毒素可引起前脑基底部投射到皮层的胆碱能神经元逆行性坏死。组织培养时，加高浓度的谷氨酸或门冬 氨 酸，脊 髓 神 经 元 产 生 配 对 的 螺 旋 丝 状 物（pairedhelicalfilaments），这种改变与AD的病变完全一样。（八）低血糖：切断谷氨酸能传入纤维或接受NMDA桔抗剂可防止大鼠低血糖的脑损害；低血糖或GIk引起的大鼠脑损害，用光学或电子显微镜观察均无区别。第74页/共80页（九）中风和多发性脑梗塞性痴呆：短暂的全脑缺血或永久性部分脑缺血使某些神经元发生变性，这些易损神经元的分布和EAA分布是一致的。局部或全身给予竞争性及非竞争性NMDA桔抗剂都减少这些神经元的损害，即使在脑缺血结束后给药仍然有效。对组织培养海马细胞，EAA桔抗剂能阻止缺氧性神经元损害。向海马内注射竞争性NMDA抬抗剂可保护成年蒙古沙土鼠用脑缺血模型所致的海马CA1神经元变性。脑缺血缺氧和Glu所致损害的病理形态上也是无区别的。第75页/共80页机制：在脑缺氧缺血时，能量耗竭和ATP缺乏，致使膜外的K浓度大量增加，引起突触前膜去极化，增加的Glu释放和抑制摄取，使细胞外液的Glu浓度达到神经毒的水平（此过程不依赖Ca2+）。NMDA受体是受体与通道偶联的复合物，EAA激活受体，引起受体门控离子通道开放，Ca2+和Na+流入胞内，一方面泵Ca2+和Na+-Ca2+交换泵障碍，胞内Ca2+不能排出，再加上线粒体和内质网等对游离钙摄取降低,故细胞内Ca2+超负荷，导致神经元不可逆性损害。第76页/共80页抑制性氨基酸Biosynthesis：Glu 谷氨酸脱羧酶 （GAD）GABA Inactivation ：1.GABA 氨基丁酸转位酶琥珀酸半醛 2.reuptakelocation and ProjectionReceptor location Structure,Agonist,Antogonist,GABAACNS4TM苯二氮，安定荷包牡丹碱 苯巴比妥，利眠宁GABABCNS7TMGABAC视网膜第77页/共80页第78页/共80页第79页/共80页感谢您的观看！第80页/共80页
