调脂治疗的目标与现状1.pptx

什么是动脉粥样硬化？动脉粥样硬化就动脉粥样硬化就是动脉壁上有小米粥是动脉壁上有小米粥样的脂质沉积，使血样的脂质沉积，使血管腔变窄。管腔变窄。第1页/共45页Gotto AM Jr,et al.Circulation.1990;81:1721-1733.Castelli WP.Am J Med.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病发病率和死亡率紧密相关1010年冠心病死亡率年冠心病死亡率 (死亡数死亡数/1000)/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%每每10001000人中冠心病发病数人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham 研究研究(n=5,209)多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662)204204205-234205-234235-264235-264265-294265-2942952951501502002002502503003000 050504040303020201010总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%第2页/共45页内 容中国调脂治疗现状中国调脂治疗现状如何达到降脂治疗目标？如何达到降脂治疗目标？第3页/共45页调脂治疗是心血管疾病一级和二级预防的重要措施生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入1、Prevention of Cardiovascular Disease.Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk.WHO 2007.2、Smith SC Jr,et al.Circulation.Circulation 2011,124:2458-2473生活方式生活方式干预干预抗高血压抗高血压治疗治疗调脂治疗调脂治疗抗血小板抗血小板药物药物生活方式干预控制血压调脂治疗治疗糖尿病抗血小板/抗凝治疗其他药物：RAS阻断剂、阻滞剂一级预防二级预防第4页/共45页2011年ESC和EAS首次联合发布了欧洲血脂异常管理指南2004年NCEP ATP III2007年中国成人血脂异常防治指南2009加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南Grundy SM,et al.Circulation.2004;110(2):227-39.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419 Genest J,et al.Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Reiner Z,et al.Eur Heart J.2011;32(14):1769-818.2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南第5页/共45页2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南的亮点Reiner Z,et al.Eur Heart J.2011;32(14):1769-818.疗疗 效效LDL-C 目标值 更低：70mg/dl 或50%针对特殊人群的不同治疗推荐关注药物相互作用安全性安全性个体化治疗个体化治疗第6页/共45页Grundy SM,et al.Circulation.2004;110(2):227-39.2004 NCEP ATP III：对高危/中高危人群提出更积极的LDL-C目标目 标4.1 mmol/L(160mg/dl)或最佳水平2.6 mmol/L(100mg/dl)*或最佳水平1.8mmol/L(70mg/dl)*目 标2.6mmol/L(100mg/dl)LDL-C 水平水平(mg/dL)*危险度很高的危险度很高的患者及高患者及高TG、非非HDL-C100mg/dL的患的患者的治疗选择者的治疗选择;*治疗选择治疗选择10070130160190高危险度高危险度CHD或或CHD等危症等危症(10年危险度年危险度20%)中高危险度中高危险度2种危险因素种危险因素(10年危险度年危险度10-20%)中危险度中危险度低危险度低危险度2种危险因素种危险因素(10年危险度年危险度10%)2种危险因素种危险因素目 标3.4mmol/L(130mg/dl)目 标3.4mmol/L(130mg/dl)第7页/共45页2007年中国成人血脂异常防治指南：高危及极高危患者LDL-C治疗目标值危险等级治疗性生活方式改变开始mg/dl(mmol/L)药物治疗开始mg/dl(mmol/L)治疗目标值mg/dl(mmol/L)低危：10年危险性5%TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14)TC 270(6.99)LDL-C 190(4.92)TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14)中危：10年危险性5-10TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)TC 240（6.22）LDL-C 160(4.14)TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10-15TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)TC 160(4.14)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-419.第8页/共45页2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南推荐：高危/极高危患者应达到更积极的LDL-C目标危险分层危险分层推荐的推荐的LDL-C目标值目标值推荐等推荐等级级证据级证据级别别极高危：极高危：确诊的心血管疾病、2型糖尿病、1型糖尿病伴靶器官损害、中重度CKD或SCORE水平10%LDL-C目标值1.8mmol/L（70mg/dL）和/或不能达标时，LDL-C降幅降幅50%IA高危：高危：单个危险因素明显提高，SCORE水平510%LDL-C目标值2.5mmol/L（15%LDL-C目标值3.0mmol/L（115mg/dL）IIaCReiner Z,et al.Eur Heart J.2011;32(14):1769-818.更低的LDL-C目标值更广泛的极高危人群界定第9页/共45页降低LDL-C是权威指南推荐的调脂治疗首要目标 2004年 NCEP ATP III在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标Grundy SM,et al.Circulation.2004;110(2):227-39.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-429.Genest J,et al.Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Zeljko Reiner,et al.European Heart Journal.2011;32:176918182011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南2009年加拿大血脂异常和心血管疾病预防2004年中国成人血脂异常防治指南第10页/共45页强效降脂，达标是关键LDL-C70mg/dl 或降幅 50%第11页/共45页LDL-C70mg/dL方可遏抑动脉粥样硬化进展OKeefe JH Jr,et al.J Am Coll Cardiol.2004 Jun 2;43(11):2142-6LDL-C水平（水平（mg/dL）最小管腔直径最小管腔直径 下降（下降（mm/年）年）第12页/共45页LDL-C70mg/dL可显著降低极高危患者的心血管事件风险研究入组了1337例伴稳定性冠心病的患者，随访33个月，比较LDL-C达到治疗目标(70mg/dL对心血管事件（心血管死亡、ACS、临床情况恶化所致的血运重建、卒中或心律失常事件）的影响。Rallidis LS,et al.Expert Opin Pharmacother.2011;12(10):1481-9两组相比：两组相比：P0.001LDL-C70mg/dL(n=809)第13页/共45页20112011年ESC/EASESC/EAS指南：各危险人群的描述European Heart Journal 2011;32:17691818危险程度危险程度描描 述述极高危极高危 CVD CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVDCVD、陈旧性心、陈旧性心梗、梗、ACSACS、冠脉血运重建（、冠脉血运重建（PCIPCI或或CABGCABG）、其他动脉血运重建手术、）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中缺血性卒中、外周动脉疾病外周动脉疾病（PADPAD）T2DMT2DM、T1DMT1DM合并靶器官损害合并靶器官损害(如微量白蛋白尿如微量白蛋白尿)中重度中重度CKD(GFR60mL/min/1.73mCKD(GFR10%10%高危高危 单项危险因素显著升高单项危险因素显著升高(如血脂异常和重度高血压如血脂异常和重度高血压)5%SCORE 5%SCORE评分评分10%10%中危中危 1%SCORE 1%SCORE评分评分5%5%，应结合其它指标来判断，应结合其它指标来判断低危低危 SCORE SCORE评分评分1%1%极高危人群界定极高危人群界定更加广泛更加广泛第14页/共45页血脂治疗指南推荐的LDL-C目标趋向严格低危中危/中高危高危极高危2004年NCEP ATP III160mg/dl130mg/dl最佳(中高危)100mg/dl100mg/dl最佳70mg/dl/2007年中国成人血脂异常防治指南160mg/dl130mg/dl100mg/dl80mg/dl2009年加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南50%2 mmol/L(77mg/dL)或50%2 mmol/L(77mg/dL)或50%/2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南/3.0mmol/L(115mg/dL)2.5mmol/L(100mg/dL)1.8mmol/L(70mg/dL)和/或50%Grundy SM,et al.Circulation.2004;110(2):227-39.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-429Genest J,et al.Can J Cardiol 2009;25(10):567-579.Zeljko Reiner,et al.European Heart Journal.2011;32:17691818权威指南推荐：极高危患者的LDL-C应降至70mg/dL和/或降低50%第15页/共45页荟萃分析：他汀治疗，时间越长、LDL-C降幅越大，获益越大 58项他汀临床试验的荟萃分析：治疗组项他汀临床试验的荟萃分析：治疗组n76,359；安慰剂组；安慰剂组n71,962Law MR.BMJ,BMJ.2003;326(7404):1423-1429.他汀治疗时间越长，获益越大LDL-C降低幅度越大,获益越多1.50.8-1.40.2-0.7第16页/共45页LDL-C水平更低，心脑血管获益更大Cholesterol Treatment Trialists(CTT)Collaboration.Lancet.2010;376(9753):16701681第17页/共45页血脂异常治疗的目标？血脂异常治疗的目标？内 容如何达到降脂治疗目标？如何达到降脂治疗目标？第18页/共45页REALITY-CHINA调查Zhou YJ,et al.Presented at 2012 ACC.19个省市84个中心12,244例门诊患者遍布全国各地遍布全国各地选取门诊患者选取门诊患者反映国内现状反映国内现状第19页/共45页真实世界的现状：中国门诊患者的LDL-C达标率仅为32.8%REALITY-CHINA调查了中国19个省市、84个中心的12,244例门诊患者，评估其LDL-C达标率（基于ATP III指南推荐的LDL-C目标），反映现实中中国门诊患者的调脂现状。Zhou YJ,et al.Presented at 2012 ACC.组间比较：P0.0001ATP III LDL-C目标：160mg/dL 130mg/dL 100mg/dL 70mg/dL第20页/共45页亚洲高胆固醇血症患者的LDL-C达标率不到50%这是一项评估亚太高胆固醇血症患者降LDL-C达标情况的研究研究调查了501名临床医生和8064例接受降脂治疗3个月的年龄18岁的高胆固醇血症患者Park,Chiang,et al.Eur J Prev Cardiol.2012 Aug;19(4):781-94.LDL-C目标值：目标值：第21页/共45页亚洲医生在患者LDL-C未达标时的用药习惯Park,Chiang,et al.Eur J Prev Cardiol.2012 Aug;19(4):781-94.这是一项评估亚太高胆固醇血症患者降这是一项评估亚太高胆固醇血症患者降LDL-CLDL-C达标情况的研究达标情况的研究 研究调查了研究调查了501501名临床医生和名临床医生和80648064例接受降脂治疗例接受降脂治疗 3 3个月的年龄个月的年龄 1818岁的高胆固醇血症患者岁的高胆固醇血症患者*未达LDL-C目标患者中不同随访治疗的患者比例第22页/共45页血脂异常治疗的目标？血脂异常治疗的目标？内 容中国调脂治疗现状中国调脂治疗现状第23页/共45页提高他汀使用剂量提高他汀使用剂量选用低剂强效他汀选用低剂强效他汀提高达标率提高达标率-我们面临选择：我们面临选择：第24页/共45页他汀的发展历程瑞舒伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀1987年1988年1989年1997年2003年1994年氟伐他汀Tobert JA.Nat Rev Drug Discov.2003;2(7):517-26.第25页/共45页提高他汀剂量是否可以提高降脂达标率？1.Knopp RH.N Engl J Med.1999;341(7):498-511.2.Stein EA.Am J Cardiol.2002;89(5A):50C-57C.8 8倍剂量倍剂量降低6%010305080他汀剂量(mg/d)LDL-C降低(%)他汀“6原则”剂量倍增一次，LDL-C降幅仅增加5%-6%20407060降低6%降低6%0-25-50-75他汀他汀“6原则原则”的存在决定难以通过提高剂量降脂达标的存在决定难以通过提高剂量降脂达标第26页/共45页Jones P,et al.Am J Cardiol.1998;81(5):582-7绝大部分他汀即使高剂量也无法达标10 mg 20 mg 40 mg 80 mg氟伐他汀：氟伐他汀：20mg(n=12)；40mg(n=12)普伐他汀：普伐他汀：10mg(n=14)；20mg(n=41)；40mg(n=25)洛伐他汀：洛伐他汀：20mg(n=16)；40mg(n=16)；80mg(n=11)辛伐他汀：辛伐他汀：10mg(n=70)；20mg(n=49)；40mg(n=61)阿托伐他汀：阿托伐他汀：10mg(n=73)；20mg(n=51)；40mg(n=61)；80mg(n=10)0-10-20-30-40-50-60 平均平均LDL-C变化（变化（%）总体日剂量（总体日剂量（mg）*治疗治疗8周后：周后：*与阿托伐他汀同剂量时相比与阿托伐他汀同剂量时相比:P0.01与阿托伐他汀与阿托伐他汀10mg时相比时相比:P0.02与阿托伐他汀与阿托伐他汀20mg时相比时相比:P0.05第27页/共45页但是，随剂量增加，他汀相关的横纹肌溶解风险增高Holbrook,A et al.Canadian Journal of Cardiology.2011;27:146151.分析2004-2008年加拿大警戒项目和美国FDA不良事件报告系统中他汀相关的横纹肌溶解数据，评估真实世界中肌病的严重程度与等效剂量的相关性。阿托伐他汀等剂量（阿托伐他汀等剂量（mg/dmg/d）发生横纹肌溶解的发生横纹肌溶解的LogLog风险率风险率（95%CI95%CI）以阿托伐他汀以阿托伐他汀10mg为基准，为基准，80mg等剂量的风险比为等剂量的风险比为11.3(95%CI 6.4-20.4,P0.0001)40mg等剂量的风险比为等剂量的风险比为3.8(95%CI 2.3-6.6,P 0.0001)100,000100,0001000010000100010000,1000,10054周的血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系Nicholls SJ,et al.Am J Cardiol.2010;105(1):69-76.*P0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比P0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#P0.001 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比*P0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去他汀治疗剂量他汀治疗剂量5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（自基线的变化（%）-27(n=365)-33(n=2929)-39(n=548)-45(n=479)-50#(n=2072)-50(n=3554)-44*(n=11690)-39(n=670)-36(n=7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)第33页/共45页在极高危患者中，瑞舒伐他汀20mg的降LDL-C达标率优于阿托伐他汀40mg，与阿托伐他汀80mg相似一项大型Meta分析中，对 25,075例接受不同剂量瑞舒伐他汀、阿托伐他汀或者辛伐他汀治疗的心血管高危患者进行分析，基于ESC/EAS 血脂异常治疗指南推荐的LDL-C目标(LDL-C降幅50%或LDL-C70mg/dL),以了解这些患者的LDL-C达标情况。Karlson BW,et al.Presented at ISA2012 on 25-29 March 2012.VOYAGER研究亚组分析*瑞舒伐他汀10mg 与阿托伐他汀10-20mg 和辛伐他汀10-20mg相比：P0.001瑞舒伐他汀20mg 与阿托伐他汀 20-40mg 和辛伐他汀20-80mg相比：P0.001剂量LDL-C达标的患者比例（%）瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀102040800.00.51.01.52.03.0n=7583*n=2246n=5226n=59n=2818n=2099n=898n=428n=1554n=174注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在图表中被删除第34页/共45页在真实世界中，瑞舒伐他汀能帮助更多患者达到LDL-C目标值组间比较：P正常上限 10 倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,40,80mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20)*连续检测连续检测2次升高次升高正常上限的正常上限的3倍倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低 (%)发现ALT 正常上限 3 倍的患者比例*(%)Brewer HB Jr.Am J Cardiol.2003;92(4B):23K-29K.研究回顾分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治疗的血脂异常患者的安全性，评估瑞舒伐他汀的获益-风险比特性。肌毒性肌毒性肝毒性肝毒性注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在图表中被删除第36页/共45页2011年ESC/EAS 血脂异常治疗指南：更加关注他汀的药物相互作用Reiner Z,et al.Eur Heart J.2011;32(14):1769-818.老年患者常存在伴发疾病和药代动力学的改变，需接受多种药物治疗，因此他汀的药物相互作用令人关注在使用高剂量他汀存在提高副作用风险的患者(如与基础的合并治疗发生潜在的相互作用)中，应考虑应用较低强度的他汀治疗通过CYP3A4代谢的他汀可因药物相互作用导致不良效应，因此需要特别谨慎他汀应考虑作为移植患者的一线用药初始应使用低剂量，随后谨慎上调剂量并注意潜在的药物相互作用老年血脂异常患者ACS合并血脂异常患者伴CKD的血脂异常患者伴血脂异常的移植患者p除了普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀外，所有目前可获得的他汀主要通过CYPs介导在肝脏代谢p已确定的大量与他汀相关的主要药物相互作用可提高不良反应的风险第37页/共45页65%他汀相关的药物相互作用归咎于与CYP450 3A4 抑制剂合用Rtz Bravo AE,et al.Drug Saf.2005;28(3):263-75.第38页/共45页瑞舒伐他汀说明书中明确指出：可定的清除不经过CYP450 3A4代谢CRESTOR.PRESCRIBING INFORMATION.Revised:June 2010瑞舒伐他汀钙片说明书.2009年08月12日修改瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀的清除不经的清除不经过过CYP450 3A4代谢代谢估计不存在估计不存在由由CYP450 3A4介导的代介导的代谢所致的药谢所致的药物相互作用物相互作用第39页/共45页可定 90%原形排泄，不经CYP450 3A4 代谢Bellosta S,et al.Circulation.2004;109(23 Suppl 1):III50-7.可定药物说明书药物代谢途径药物代谢途径经CYP450 3A4代谢经经CYP450 2C9代谢代谢瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 约约10%10%阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀第40页/共45页与阿托伐他汀不同，与阿托伐他汀不同，可定可定90%90%原形排泄，不以原形排泄，不以CYP450 3A4CYP450 3A4代谢途径为主代谢途径为主通过CYP450 3A4代谢的心血管其他常用药物1,3-4降压药物1,4抗心律失常1,4抗血小板药物4抗凝抗药物1,4降糖药物5-6地尔硫卓硝苯地平维拉帕米尼莫地平卡维地洛胺碘酮奎尼丁氯吡格雷阿加曲班西洛他唑那格列奈瑞格列那吡格列酮沙格列汀可定阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀代谢途径1-2约10%CYP450 2C9CYP450 3A4硫酸脂化作用转化代谢CYP450 3A4第41页/共45页我们需要提高他汀使用剂量他汀“6原则”的存在决定难以通过提高剂量降脂达标随剂量增加，他汀相关不良反应增加选用高效他汀仅有瑞舒伐他汀20mg和阿托伐他汀80mg可降低LDL-C50%疗效疗效安全安全达到降低达到降低LDL-C 50%或或LDL-C70mg/dL的的治疗目标治疗目标不增加不良反应、不增加不良反应、治疗依从性高治疗依从性高第42页/共45页总 结指南建议，极高危患者的LDL-C应降至70mg/dL和/或降低50%中国门诊患者的LDL-C达标率仅为32.8%他汀类药物治疗6原则：强调生活方式地控制和联合用药，瑞舒伐他汀20mg是达到降低LDL-C 50%或LDL-C70mg/dL，安全性较良好，药物相互作用少，是降脂合理的选择第43页/共45页谢 谢！第44页/共45页感谢您的观看！第45页/共45页