诺和力早期应用的益处.pptx

T2DM患者的细胞功能缺陷1GLP-1对胰岛细胞的作用2早期应用诺和力可延缓T2DM进展3主要内容第1页/共34页2型糖尿病患者的细胞功能逐渐减退Lebovitz.Diabetes Reviews 1999;7:13953(UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958)HOMA:动态模型评估诊断糖尿病诊断糖尿病诊断的时间（年）诊断的时间（年）诊断前的诊断前的细胞功能细胞功能细胞功能细胞功能(%,HOMA-B)第2页/共34页细胞功能减退是T2DM进展的主要原因Levy et al.Diabet Med 1998;15:290.距离诊断的时间(年)诊断5-7年后饮食控制失败的患者细胞功能(HOMA-B,%)0040608020246004060胰岛素敏感性(%)20246第3页/共34页2型糖尿病患者的胰岛结构破坏明显Rhodes.Science 2005;307:3804 第4页/共34页Butler et al.Diabetes 2003;52:10210;Meier et al.Diabetologia 2005;48:22218凋亡凋亡(细胞细胞/胰岛胰岛)/(%细胞面积细胞面积)肥胖肥胖消瘦消瘦2型糖尿病型糖尿病无糖尿病无糖尿病2型糖尿病型糖尿病无糖尿病无糖尿病2型糖尿病患者细胞凋亡增加第5页/共34页6.2%正常值上限HbA1c 中位数(%)常规治疗*时间(年)罗格列酮格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDS6789随机化后时间（年）随机化后时间（年）24681007.58.56.5推荐治疗达标目标 15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704第6页/共34页小结：T2DM患者应尽早保护细胞功能细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因UKPDS和ADOPT研究结果均显示，随着疾病的进展，患者血糖水平逐渐升高，现有药物难以进行良好的控制上述内容提示，应该尽早保护2型糖尿病患者的细胞功能，从而延缓疾病的进展第7页/共34页T2DM的细胞功能缺陷1GLP-1对胰岛细胞的作用2早期应用诺和力可延缓T2DM进展3主要内容第8页/共34页胰高糖素样肽-1(GLP-1)是重要的肠促胰素l一种由31个氨基酸组成的肽链1l由胃肠道L-细胞分泌的胰高糖素原水解而成1l由进食刺激分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)2第9页/共34页GLP-1对胰岛多种细胞发挥作用rskov et al.Endocrinology 1988;123:200913;Drucker et al.Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348;Hvidberg et al.Metabolism 1994;43:1048第10页/共34页GLP-1促进细胞新生凋亡凋亡新生新生+GLP-1 细胞细胞GLP-1 促进体外培养的大鼠胰管细胞分化为促进体外培养的大鼠胰管细胞分化为细胞细胞1Zucker 糖尿病大鼠中，胰腺细胞的凋亡随糖尿病大鼠中，胰腺细胞的凋亡随GLP-1的输注而减少的输注而减少21.Bulotta et al.J Mol Endocrinol 2002;29:34763;2.Farilla et al.Endocrinology 2002;143:4397408 第11页/共34页在离体人胰岛中GLP-1可增加胰岛素分泌NS,无显著性无显著性Farilla et al.Endocrinology 2003;144:514958 GLP-1对照对照胰岛素胰岛素 U/ml/g第第 1 天天第第 3 天天第第 5 天天第12页/共34页人胰岛体外试验中GLP-1能够抑制细胞凋亡Farilla et al.Endocrinology 2003;144:514958 安慰剂安慰剂GLP-1第第 1天天第第 3天天第第 5天天第13页/共34页GLP-1还具有降低体重和收缩压等降糖外作用胃排空与胃酸分泌胃排空与胃酸分泌GLP-1饱食感饱食感食物摄取食物摄取收缩压体重下降体重下降1.During et al.Nat Med 2003;9:11739;2.Perry et al.J Pharmacol Exp Ther 2002;302:8818;3.Perry et al.J Neurosci Res 2003;72:60312;4.Kieffer,Habener.Endocr Rev 1999;20:876913;5.Flint et al.J Clin Invest 1998;101:51520;6.Wettergren et al.Dig Dis Sci 1993;38:66573;7.Bose et al.Diabetes 2005;54:14651;8.Kavianipour et al.Peptides 2003;24:56978;9.Thrainsdottir et al.Diab Vasc Dis Res 2004;1:403;10.Nikolaidis et al.Circulation 2004;109:9625;11.Nystrom et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E120915;12.Nystrom et al.Regul Pept 2005;125:1737 第14页/共34页小结：GLP-1具有多种重要生理作用GLP-1是一种重要的肠促胰素，能够针对胰岛多种细胞发挥作用GLP-1不仅能够促进胰岛素合成和分泌，还能够抑制细胞凋亡，增加细胞的量。从功能和量两方面保护胰岛细胞GLP-1还能够对中枢神经系统、胃肠道和心血管系统发挥作用，给患者带来降低体重和收缩压等额外的益处第15页/共34页T2DM的细胞功能缺陷1GLP-1对胰岛细胞的作用2早期应用诺和力可延缓T2DM进展3主要内容第16页/共34页诺和力是每日注射1次的人GLP-1类似物Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:1187947369LysHis AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly Arg天然人 GLP-1T=1.5 2.1 分钟被二肽激肽酶（DPP-4）降解 从皮下组织缓慢吸收 不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过 血浆半衰期长达13小时，降糖作用24小时-97%氨基酸序列与人 GLP-1 同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16 脂肪酸(棕榈酰)His AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly ArgGluArg7936利拉鲁肽从皮下组织缓慢吸收从皮下组织缓慢吸收不易被不易被DPP-4降解降解血浆半衰期长达血浆半衰期长达13小时小时，降糖作用，降糖作用24小时小时3426第17页/共34页诺和力的药代药效学特征吸收：皮下注射后吸收较缓慢，给药后8-12小时达到最大浓度。在1.8mg的剂量水平下，平均稳态浓度（AUC/24）约为34nmol/L分布：与血浆蛋白广泛结合（98）代谢：以与大分子蛋白类似的形式代谢，无特定的消除器官消除：消除半衰期约为13小时。其半衰期延长主要是因为：由于分子结构的改变，诺和力注射后会在皮下形成7聚体，缓慢释放。诺和力从皮下缓慢吸收后，通过酰基化与血中白蛋白结合，使其不易被DPP-4降解，逐步释放游离的活性物质，从而进一步延长作用时间。根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书第18页/共34页诺和力具有多种重要生理作用动物实验动物实验第19页/共34页诺和力葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度储存库释放库ATPADPGHenquin J.,Diabetes 49:17511760,2000第20页/共34页诺和力葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度储存库释放库ATPADPGHenquin J.,Diabetes 49:17511760,2000第21页/共34页诺和力葡萄糖浓度依赖性降低血糖的机制GLUT-2KATPCa2+GLP-1受体葡萄糖浓度储存库释放库ATPADPGHenquin J.,Diabetes 49:17511760,2000第22页/共34页诺和力增加糖尿病动物模型的细胞量细胞量(mg/pancreas)ZDF 大鼠大鼠1每天两次注射，每天两次注射，6周周 研究研究05101520安慰剂(n=7)利拉鲁肽(n=8)p0.05p=0.0019150 g/kg bid02468安慰剂(n=10)利拉鲁肽(n=10)200 g/kg bid10db/db 小鼠小鼠2每天两次注射，每天两次注射，2周周 研究研究1.Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.Data on file2.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552.数据为均数标准差第23页/共34页单剂量诺和力可恢复细胞的葡萄糖敏感性Type 2 diabetes patients received a single liraglutide or placebo injection 9 h before(crossover)trialInsulin secretion was measuredLiraglutide restored beta-cell responsiveness to elevated glucose to the level of healthy volunteersT2DM患者在试验前9h接受一次利拉鲁肽或安慰剂注射检测胰岛素分泌情况利拉鲁肽能够使细胞对高血糖的反应性恢复至健康人水平Chang et al.Diabetes 2003;52:178691数据为均数标准差;2型糖尿病患者(n=10)胰岛素分泌率（胰岛素分泌率（pmol/mim/kg)健康对照（健康对照（n=10）利拉鲁肽利拉鲁肽7.5g/kg安慰剂安慰剂葡萄糖（葡萄糖（mg/dL）第24页/共34页诺和力可改善第一时相胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽安慰剂血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间(分)0153045607590105135150Figure 8.1Mean First Phase Insulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820 第一时相胰岛素分泌细胞最大胰岛素分泌能力精氨酸刺激试验Degn KB,et al.Diabetes 2004;53:11879417.第25页/共34页诺和力显著改善患者的细胞功能Mean(SE)Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4)深色=基线值(%);渐变色=变化值(%)利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg安慰剂安慰剂利拉鲁肽利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽利拉鲁肽1.2mg安慰剂安慰剂基线基线胰岛素原胰岛素原:胰岛素比值的变化胰岛素比值的变化LEAD-4第26页/共34页加用诺和力后患者HbA1c下降可达1.6%所有患者HbA1c 的变化(LEAD-4,-5,-6,Lira vs Sita);饮食和运动无效时加用(LEAD-3);或者在OAD单药治疗的基础上加用(LEAD-2,-1).*p0.01,*p0.0001 vs.对照.数据来自核心研究 Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6);Pratley et al.Lancet 2010;375:144756(lira vs.sita)0.0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4联合联合SULEAD-1 联合联合MetLEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5-1.6单药单药LEAD-351%43%基线 A1c%Met 和和/或或 SULEAD-6-1.5*-1.3*-1.5*-1.4*-1.3-1.6*-1.2*-1.5*-1.38.38.68.58.78.68.48.88.58.5-1.1*8.2利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精胰岛素安慰剂艾塞那肽HbA1c变化(%)-0.9-0.8-1.1-0.58.48.38.78.4-0.88.18.1-1.2第27页/共34页诺和力葡萄糖浓度依赖性降糖，低血糖发生少不同不同HbA1c控制水平控制水平时的低血糖的低血糖发生率生率LEAD1-6荟萃分析萃分析N=3967低血糖事件低血糖事件/患者患者-年年Gough et al.Diabetes 2010;59(Suppl.1):A208(764-P)利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽1.2mg格列美脲26周周HbA1c水平水平第28页/共34页诺和力可降低体重达3.2kg体重变化(kg)0.0-0.5-1.0-1.5-2.051%43%-2.5-3.0-3.52.52.01.51.00.5+1.1+1.6+0.6-2.9+1.0+2.1联合联合SU LEAD-1 联合联合MetLEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-3联合联合Met 和和/或或SU LEAD-6 安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽全部患者；*与对照相比具有显著差异Marre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)-1.8*-2.0*-2.6*-2.1*-2.5*-1.0*-2.8*-3.2+0.3*-0.2*第29页/共34页诺和力可降低收缩压达6.7mmHgMarre et al.Diabet Med 2009;26;26878(LEAD-1);Nauck et al.Diabetes Care 2009;32;8490(LEAD-2);Garber et al.Lancet 2009;373:47381(LEAD-3);Zinman et al.Diabetes Care 2009;32:122430(LEAD-4);Russell-Jones et al.Diabetologia 2009;52:204655(LEAD-5);Buse et al.Lancet 2009;374:3947(LEAD-6)SBP变化(mmHg)联合联合SU LEAD-1 联合联合Met LEAD-2 联合联合Met+TZD LEAD-4 联合联合Met+SU LEAD-5 单药治疗单药治疗LEAD-31-5-6-7-4-3-2-10-0.7-2.8*0.4-2.6-2.8-6.7-5.6-4.0*0.5-0.9-2.3*-2.1-3.6*-2.5-2.0联合联合Met 和和/或或 SULEAD-6-1.1全部患者。*p0.0001*p0.001*p0.05，与基线相比。安慰剂利拉鲁肽1.8 mg利拉鲁肽1.2 mg格列美脲罗格列酮甘精艾塞那肽第30页/共34页总结：诺和力早期应用的益处诺和力具有改善细胞功能，增加细胞量的作用，尽早应用诺和力具有延缓疾病进展的潜能尽早应用诺和力可以有效控制患者的血糖，低血糖发生少尽早应用诺和力还可以给患者带来降糖外的获益，如减轻体重，降低收缩压第31页/共34页诺和力的适应症和使用风险提示适应症：用于成人2型糖尿病患者控制血糖适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，与二甲双胍或磺脲类药物联合应用风险提示：利拉鲁肽在临床相关的暴露水平可能导致啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤。尚不清楚利拉鲁肽能否导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌(MTC)，因为临床或非临床研究均无法确定其与人类的相关性。利拉鲁肽不得用于有MTC既往史或家族史患者以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者(MEN 2)。利拉鲁肽与胰腺炎之间的关系尚不明确根据诺和力(利拉鲁肽)中文说明书第32页/共34页诺和力早期应用的益处第33页/共34页感谢您的观看！第34页/共34页