2022年海创药业研究报告.docx

2022年海创药业研究报告1、海创药业：基于氘代、PROTAC 技术的国际化创新药企1.1、 研发实力超群，专注于肿瘤、代谢性疾病海创药业是一家基于氘代技术和 PROTAC 靶向蛋白降解等技术平台，以开发具 有重大临床需求的 Best-in-class、First-in-class 药物为目标的国际化创新药企 业。 公司专注于肿瘤、代谢性疾病等重大治疗领域的创新药物研发，秉承“创良药， 济天下”的使命，以为患者提供安全、有效且可负担的药物为重点，致力于研发 与生产具有全球权益的创新药物。科研实力雄厚，新药开发经验丰富。 公司研发实力雄厚，拥有一支由科学家 YUANWEI CHEN（陈元伟）博士带领的、 多位资深海归博士组成的研发团队。团队人员均具有国内外知名药企多年从业经 历，新药开发经验十分丰富。 核心技术团队对癌症和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解， 在靶标选择、化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研 究等方面具有深厚的知识储备和科学敏感性。研发管线着重布局肿瘤、代谢性疾病领域。 依托核心技术平台，公司通过自主研发与合作引进，构建了丰富的产品管线，共 有 10 项在研产品。其中，核心项目 HC-1119 中国 III 期临床试验已达到主要研 究终点，并已向国家药监局药品审评中心递交上市前的沟通交流申请，此外同步 开展的全球多中心试验已进入临床 III 期。另一核心项目 HP501 现已完成多项 I/II 期临床试验，正在开展 III 期临床试验相关准备工作。氘代、PROTAC 核心技术平台支撑长足发展。 公司立足于氘代药物研发平台、PROTAC 靶向蛋白降解技术平台，以尚未满足 的重大临床需求为导向，开发肿瘤及代谢疾病领域药物。成立至今，公司凝聚技术优势，逐步自主构建并完善了氘代药物研发平台、 PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、靶向药物发现与验证平台以及先导化合物优 化筛选平台。1.2、 氘代技术平台：立足当下，氘代药物开发保证最大 的成功可能性1.2.1、原药氘代后的药理学优势自然界中氢元素有三个同位素，分别是氕（1H，H）、氘（2H，D）、氚（3H， T）。氘的原子核中比氢多了一个中子，其相对原子质量是氢的 2 倍，因此 C-D 键比 C-H 键更加稳定。此外，在一般情况下氘对人体的毒性极低，几乎可以忽 略不计，该特性为氘代药物的设计提供了安全可靠的前提。 一个成功的氘代药物应该比原药具有更明显的药理学优势。一般来讲，这种优势 可体现在以下四方面：改善原有药物的药代动力学特性，如系统暴露程度、血 浆峰浓度、清除率、半衰期等；发生代谢转换，抑制产生毒副代谢物的途径或 促进产生活性代谢物的途径；抑制手性药物异构体之间的相互转换；抑制药 物间的相互作用。1.2.2、已获批、处于临床后期的氘代药物情况截至 2022 年 7 月，全球共有两款氘代药物获批上市，即氘丁苯那嗪片、甲苯磺 酸多纳非尼片；此外，共有 8 种氘代药物处于全球临床 III 期阶段，其中在中国 进入临床 III 期的共 3 款。1.2.3、氘代药物的研发壁垒、公司的竞争优势研发壁垒设计、合成和开发氘代药物的过程十分复杂，主要是因为科学界对影响氘代效果 的各个因素如代谢机制、同位素效应等理解十分有限，因此研发团队丰富的开发 及临床经验是快速且精准找到适用于氘代技术的化合物和氘代位点的必要条件。 其研发壁垒可概括如下： 制药企业必须对氘代引发的代谢改变、药代动力学改变的复杂性和不可预知性 有清晰和系统性的认识； 对于不可预知的氘代效应，研究团队须有扎实的经验积累。例如，研究者需要 合成一个较大范围的氘代化合物库以评估其代谢和药代动力学，工作量和成本大 幅增加。 不同动物模型和人类之间的差异会导致不同的代谢切换，因此以临床前研究结 果推测临床阶段将存在更大的不确定性。竞争优势针对以上研发壁垒，公司的氘代药物研发平台建立了包括氘代药物设计、筛选、 合成、工艺和制剂研发、临床前评价、临床研发等一系列技术体系，并通过该技 术平台建立了丰富的氘代药物产品管线，其具体优势如下： 丰富的氘代药物研发经验：因为氘代策略并不适用于所有化合物，因此正确立 项是项目成功的关键。公司研发团队建立了氘代项目药物设计、筛选、研发流程， 在氘代项目评估，筛选，立项上积累了丰富的成功经验，具有持续性开发氘代药 物的能力。 高效判断适于氘代的代谢敏感位点：公司研发团队对药物代谢、氘代特性有 深刻的了解，能高效判断适于氘代的代谢敏感位点，提高研发效率。 科学的氘代药物设计能力：公司通过对氘代药物作用机理的分析和理解，确 定值得开发的药物靶点，然后基于对靶点蛋白的深入理解、拟开发适应症的要求 及氘代药物的特性，提出药物分子的设计目标，建立了一套完整的临床前评价体 系，能够快速、精准地筛选出安全有效的氘代化合物。氘代药物的氘代效应从体 外到体内、从动物到人体存在不可预见性，公司经过多年的理论探索和实践积累， 已经形成成功率高、实用性强、研发速度快的氘代药物分子设计和发现技术。 先进的氘代化合物合成技术：公司开发了一系列复杂氘代化合物合成技术， 可实现快速、高效、低成本的氘代化合物合成，并以专利形式得到知识产权的保 护。截至 2021 年 8 月，公司自主申请了氘代相关专利 91 项，其中得到授权 28 项。1.3、 PROTAC 技术平台：赢在未来，靶向蛋白降解技术 引领新药源头创新2001 年，Crews 等首次提出蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis targeting chimera，PROTAC）概念。PROTAC 是一种双靶点嵌合分子，分子结构类似“哑 铃”，通过一个连接链（Linker）将目标蛋白配体和 E3 泛素连接酶连接。它能 利用细胞内固有的质量控制机制即泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system, UPS）选择性诱导目标蛋白降解，恢复细胞内蛋白质的稳态，从而达到 抑制肿瘤生长的目的。 PROTAC 分子进入细胞后，一端会与目标蛋白特异性结合，另一端则会招募 E3 泛素连接酶，形成目标蛋白-PROTAC-E3 泛素连接酶三元复合物，在 E2 泛素结 合酶的作用下，目标蛋白偶联多个泛素分子而被标记为缺陷或受损蛋白；多泛素 化的目标蛋白进而被蛋白酶体识别并降解。而 PROTAC 则被释放出来，参与下 一个蛋白质分子的降解过程。1.3.1、PROTAC 的治疗优势与传统小分子抑制剂相比，PROTAC 在药物剂量选择性、耐药性以及调节“不 可成药靶点”等方面具有潜在优势，目前已开始从基础研究走向临床试验。1.3.2、PROTAC 的设计难点、公司的技术优势PROTAC 药物的设计难点目前尚无普适的 PROTAC 设计思路，仍需通过具体实验来进行探索。PROTAC 包含 3 个组成部分，每一部分的调整或替换均可能对 PROTAC 的治疗效果产生 影响。公司的技术优势公司的 PROTAC 技术平台整合了生物学、药物化学、计算化学等学科，可以快 速评估 PROTAC 化合物的蛋白降解活性，设计目标化合物，结合药理学，药代 动力学评估能力对 PROTAC 分子进行发现、筛选、优化和开发 PROTAC 药物。 截至 2021 年 8 月，公司就 PROTAC 相关技术已申请发明专利共计 9 项，其中 获得授权 3 项，已通过 PCT 申请 4 项。 PROTAC 药物发现团队经验丰富：公司在 2016 年即开始了靶向蛋白降解领 域的探索，是中国最早开展 PROTAC 领域研究的团队之一，在该领域积累了丰 富的经验。 可快速评估化合物的蛋白降解活性：经过研发团队在靶向蛋白降解领域的技 术积累，公司建立了以酶联免疫吸附实验（ELISA）、蛋白质免疫印迹实验 （Western blot）等技术快速评估化合物的蛋白质降解活性的能力。此外，公司 针对化合物的蛋白质降解动力学、蛋白质降解机制研究建立了筛选评价体系，结 合多种肿瘤细胞抑制实验，具备快速评估筛选 PROTAC 化合物的能力。 高效的 PROTAC 分子设计、成药性筛选和优化：公司通过运用计算机辅助设 计、虚拟筛选等现代手段，结合研发人员对 PROTAC 分子特性的理解，设计目 标分子结构，使设计的化合物能够较快达到较高的蛋白降解活性，推动研发进程。 公司还开发和储备了不同结构、不同长短的连接体化合物库。此外，公司建立了 高效的药物优化体系，包括对 PROTAC 化合物的体外活性筛选、成药性理化性 质的优化、体内药理学和药代动力学的评估、动物模型药效学评估等。 PROTAC 化合物的制剂研发经验：PROTAC 化合物由于分子量大、水溶性差， 其制剂开发也极具挑战性。尽管目前 PROTAC 的文献很多，但其制剂开发方面 的文献则寥寥无几。公司团队对 PROTAC 化合物的制剂进行了多方面的研究和 探索，建立了辅料筛选和制剂处方优化流程，在 PROTAC 制剂方面积累了相当 的经验。2、研发管线：立足肿瘤临床需求，开发 Best/ First-in-class 药物2.1、 打造前列腺癌多周期治疗产品矩阵前列腺癌患者基数庞大，中美患后生存率存在较大差异前列腺癌是发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，是男性泌尿生殖系统最常见的恶性 肿瘤，多发于 65 岁以上的老人。2019 年，前列腺癌在美国居男性恶性肿瘤发病 人数第一，死亡人数第二；在中国居男性恶性肿瘤发病人数第六，死亡人数第七。 全球前列腺癌 5 年患病人数将持续增长根据 Frost & Sullivan 数据，在中国，前列腺癌 5 年患病人数从 2015 年的 28.9 万人增长到 2019 年的 37.5 万人，复合年增长率为 6.8%。预计到 2024 年中国 前列腺癌 5 年患病人数将达到 54.5 万人，并于 2030 年到达 88.0 万人。 在美国，前列腺癌 5 年患病人数从 2015 年的 69.7 万人增长到 2019 年的 79.0 万人，复合年增长率为 3.2%。预计到 2024 年美国前列腺癌 5 年患病人数将达 到 89.8 万人，并于 2030 年到达 100.9 万人。 早筛项目普及度不足导致生存率存在较大差异根据 Frost& Sullivan 数据，中国前列腺癌五年生存率 66.4%，是中国预后较好 的肿瘤，却远低于美国前列腺癌 98.2%的五年生存率。出现这种差距的主要原 因是中国较美国而言，早筛项目不够普及。临床局限性前列腺癌发病率与前列腺 癌特异抗原筛查(PSA)的广泛普及密切相关，美国自 1988 年就已将 PSA 正式作 为体检筛查指标。 目前，大部分中国前列腺癌患者就诊时即为晚期，新发病例中在确诊时仅 30% 为临床局限型患者，余者均为局部晚期或广泛转移的患者，这些患者无法接受局 部的根治性治疗，预后较差。而美国的新发病例中，确诊时有约 80%为临床局 限型患者，超过了中国的两倍。前列腺癌乃多阶段进行性疾病，不同演变阶段需更换不同治疗方案前列腺癌是多阶段进行性疾病，其多个演变阶段具有不同的分子特征、药物反应 和耐药机制。根据病情进展情况，其可以分为以下几种类型：局限性前列腺癌、 治愈性治疗后复发前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、非转移去 势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)、转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）被定义为发现转移时尚未进行内分泌治 疗的晚期前列腺癌。目前中国对于转移性激素敏感性前列腺癌诊疗分为手术切除、 放射治疗和药物治疗，并根据患者病情严重程度采取多种方案联合疗法或长期治 疗。去势抵抗性前列腺癌指进行持续雄激素剥夺治疗（ADT）后，疾病依然进展的前 列腺癌，去势抵抗性前列腺癌（CRPC）分为非转移去势抵抗性前列腺癌 （nmCRPC）和转移去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。 鉴于前列腺癌具有多阶段进行性的疾病特点，公司深度布局针对其多周期治疗的 产品矩阵，如：1）恩扎卢胺氘代药物 HC-1119 治疗 mCRPC；2）PROTAC 产 品 HP518 治疗携带 AR 点突变的 mCRPC，即耐药性前列腺癌；3）HC-X029、 HC-X037 治疗 AR 不同位置突变的 mCRPC 等。该布局与国内涉足前列腺癌的传 统制药企业形成鲜明对比，可在这一潜力巨大的治疗市场开展有效的差异化竞争。2.1.1、AR 抑制剂 HC-1119：首个恩扎卢胺氘代药物，针对 mCRPC 治疗市场HC-1119 是公司自主研发的 AR 抑制剂，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC）。HC-1119 能够竞争性抑制雄激素与 AR 结合，阻断 AR 信号通路 的传递，抑制前列腺癌细胞增殖，诱导前列腺癌细胞凋亡。 国内开发策略：mCRPC 二/三线治疗，III 期临床试验已达主要研究终点2022 年 6 月，德恩鲁胺（HC-1119）用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC） 的治疗的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验完成了预设的期中 分析，判定试验达到预设的主要研究终点。公司已向药品审评中心递交上市前的 沟通交流申请，预计 2023 年在国内可获批上市销售。 国际开发策略：mCRPC 未经化疗的一线治疗，正进行临床 III 期德恩鲁胺（HC-1119）全球多中心 III 期临床试验是一项多国、随机、双盲、非 劣效性研究，比较口服 HC-1119（80 mg/天）与原药恩扎卢胺（160 mg/天） 在 ADT 失败后无症状或有轻度症状的 mCRPC 患者中的有效性和安全性，根据 24 周的总缓解率（ORR）评估 HC-1119 相对于恩扎卢胺的有效性。目前正在全 球多个中心开展 III 期临床试验。对标恩扎卢胺，疗效相似，安全性更佳 更低剂量疗效相似临床I期结果显示，80mg HC-1119血浆中活性化合物（M0+M2）暴露量与160mg 恩扎卢胺相似；此外，二者 PSA50应答率（给药 12 周以内，PSA 水平较基线降 低>50%的患者比例）也具有相似性。剂量递增和扩展试验中共计 22 位患者的影像学评估显示，使用 HC-1119 的总 体疾病控制率为 72.7%，其中 PR 为 4 例，SD 为 12 例，PD 为 6 例。患者的 2 年总生存率为 56.8%1。 安全性更佳约 1% 的患者使用恩扎卢胺后出现癫痫症状，氘代使 HC-1119 在脑中的暴露量 显著降低，能减少癫痫等与中枢神经系统相关的毒副作用。目前，全球已有数百 例患者于临床试验中接受 HC-1119 治疗，尚未有癫痫案例发生。对标恩扎卢胺，全球商业化前景广阔 全球市场：恩扎卢胺已在美国上市十年，其销售额始终呈增长趋势。2019 年， 全球前列腺癌药物市场达到 126 亿美元，其中恩扎卢胺所占市场份额最大，约 34%，为 43 亿美元。 国内市场：国内恩扎卢胺在 2019 年 11 月正式获批上市，并于 2021 年被纳 入医保目录。由于其上市较晚，因此在国内前列腺癌药物市场中，目前阿比特龙 所占份额最大。2019 年中国前列腺癌市场达到人民币 53 亿元，其中阿比特龙占 到市场约 30%的份额，接近 16 亿元。基于此，AR 抑制剂类恩扎卢胺在国内的 替代空间非常广阔。对比恩扎卢胺，竞争优势明显HC-1119 与恩扎卢胺相比具有以下优势： 有效性高：80 mg HC-1119 产生的效果与现在市场上销售最好的同类药物恩 扎卢胺的 160 mg 疗效相当； 安全性好：HC-1119 有毒代谢产物在脑中的暴露量比恩扎卢胺的更低，从而较恩扎卢胺在中枢神经系统相关的毒副作用（疲劳，癫痫等）更小。同时，由于 临床剂量减半，代谢产物减少，HC-1119 比恩扎卢胺有更好的安全性； 病人依从性更好：由于原料药水溶性较差，恩扎卢胺制剂开发为尺寸较大的 油状软胶囊，临床治疗中发现部分老年患者吞咽困难。因 HC-1119 所用药物剂 量较少，产品体积可减半，这样可以减轻因产品尺寸过大造成的吞咽困难，提高 患者的依从性； 专利有效期更长：恩扎卢胺化合物专利将于 2026 年到期，HC-1119 化合物 专利将于 2032 年到期。 填补国内空缺市场：德恩鲁胺国内开发策略优先针对转移性去势抵抗性前列 腺癌（mCRPC）末线治疗（二线/三线），有望成为首款获批上市的治疗经阿比 特龙治疗/化疗后的 mCRPC 的国产创新药物，填补国内这一领域空缺市场，并 与恩扎卢胺在此形成差异化竞争。2.1.2、AR 降解剂 HP518：国内首个临床口服 AR PROTAC 产品， 面向耐药性前列腺癌HP518 是一个 AR 降解剂，已于 2022 年 1 月在澳大利亚实现首例给药，且是国 内首个进入临床阶段、治疗前列腺癌在研口服 PROTAC 药物。其作用机制是通 过PROTAC分子的靶点识别部分和E3连接酶识别部分分别同时识别和联接靶点 AR 和 E3 连接酶，将此二者拉近，促使泛素蛋白转移对靶点蛋白进行聚泛素蛋 白化标记，进而促使靶点蛋白通过蛋白酶体降解。 通过 PROTAC 药物治疗前列腺癌以克服前列腺癌的耐药性，解决未满足的临床 需求。治疗优势HP518 对野生型 AR 及对恩扎卢胺耐药的变异 AR 都有较高的降解活性（DC50<1 nM），对 AR 具有很高的选择性，对 AR 依赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌活 性（IC50<50 nM）。2.2、 开发安全性更高的高尿酸血症/痛风药物随饮食结构变化，中国代谢性疾病患者人数不断上升人口老龄化和不健康的生活方式催生了不断扩大的代谢疾病患者群体，而早诊早 筛的推进也将提高轻症或者早期患者的治疗率，改善预后，进一步促进代谢性疾 病药物市场增长。2019 年国内高尿酸血症的发病率约为 10%，约有 1.6 亿的患 者；痛风患者约为 3,200 万，已成为我国第二大代谢类疾病。 根据 Frost & Sullivan 数据，中国高尿酸血症患病人数从 2015 年的 1.29 亿人增 长到 2019 年的 1.60 亿人，期间的复合年增长率为 5.4%。预期未来中国高尿酸 血症患病人数会持续增加， 在 2035 年将达到 2.72 亿人。 中国痛风患病人数从 2015 年的 2,390 万人增长到 2019 年的 3,200 万人，期间 的复合年增长率为 7.5%。预期未来中国痛风患病人数会持续增加，在 2024 年 和 2035 年分别达到 4,330 万人和 5,620 万人。现有治疗方案以非布司他和苯溴马隆为主，安全性问题突出嘌呤化合物摄入过多、体内尿酸合成增强或排泄减少是引起高尿酸血症的主要原 因。体内尿酸主要由肾脏（70%）、皮肤（15%）及肠道（15%）排出体外， 因此肾脏尿酸排泄功能降低是引起高尿酸血症的主要原因。长期高尿酸血症导致 尿酸盐晶体沉积在皮下和关节处引起痛风。 目前降尿酸药物主要分为三大类：1）黄嘌呤氧化酶抑制剂（别嘌呤醇和非布司 它）；2）尿酸氧化酶类（普瑞凯希和拉布立酶）；3）肾脏尿酸转运体抑制剂 （苯溴马隆和雷西纳德）。此外，还有一些消炎镇痛的药物，如秋水仙碱，被作 为急性痛风期的首选药物。尽管存在多条治疗路线，其大多药品仍无法达到疗效好、安全性高的临床需求。 黄嘌呤氧化酶抑制剂（XO 抑制剂）治疗高尿酸血症大约有 40%-60%的患者血 清尿酸浓度不能控制到理想水平（小于 360 M）；尿酸氧化酶（UO/ 重组 UO） 属于重组蛋白分子，用药后有产生抗体的风险；尿酸转运体抑制剂（URAT1 抑 制剂）苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用，用药后存在产生爆发性肝炎的风险。HP501:以改良剂型克服 URAT1 抑制剂固有的安全性问题URAT1 位于肾近曲小管的上皮细胞刷状缘，主要参与尿酸在肾近曲小管的重吸 收，通过抑制 URAT1 可以抑制尿酸的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄。 根据统计研究，有 90%的高尿酸血症都是由于肾脏尿酸排出缺陷造成的，因此 URAT1 被认为是治疗高尿酸血症/痛风的一个重要靶点。 尽管如此，开发以 URAT1 为靶点的药物情况却不够理想，这是因为 URAT1 在 动物的功能与人不同，结构差异大，药效学研究的动物模型建立困难。现有的 URAT1 抑制剂如苯溴马隆有发生爆发性肝炎的风险以及雷西纳德具有升高血肌 酐、损伤肾功能等副作用，因此，URAT1 抑制剂的开发重点在于降低毒副作用， 提高安全性。 药物剂型设计克服安全性问题，并提高患者依从性HP501 为公司自主研发的全新 URAT1 小分子抑制剂，用于治疗高尿酸血症和痛 风。其剂型为缓释片剂，因此 HP501 在体内可以持续释放，不仅能保证药物在 体内能长时间地维持有效血药浓度，作用持久，还可以避免药物达峰浓度（Cmax） 过高所导致肾损害等不良反应发生的风险。此外，使用 HP501 缓释片，用药频 率可由传统药物的每天 2 次改为每天 1 次，进一步提高了患者的依从性。 临床 I/ II 期试验已初步显示 HP501 具有良好的疗效及安全性HP501 缓释片治疗高尿酸血症（伴痛风或无症状）有效性和安全性的随机、双 盲、安慰剂对照、平行设计、剂量探索、多中心 II 期临床试验（登记号： CTR20201456）是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计、剂量探索、多中 心 II 期临床试验，主要目的是初步评价 HP501 缓释片治疗高尿酸血症（伴痛风 或无症状）的有效性和安全性，并进行剂量探索。 中国健康受试者 HP501 缓释片单次和多次给药的安全性、耐受性研究及 评估 药物相互作用及食物的影响的 I 期研究（登记号：CTR20190247）是一项随 机、双盲、平行对照的 I 期临床试验，主要目的是评价 HP501 缓释片在中国健 康人中单次及多次口服给药的人体耐受性、药代动力学特征及初步药效，同时也 评价 HP501 缓释片和非布司他片的药物相互作用及食物对 HP501 的影响，为 II 期临床研究推荐安全剂量。3、盈利预测关键假设及盈利预测关键假设：1）核心产品盈利预测德恩鲁胺（国内市场）获批上市时间：2022 年 6 月 26 日，公司自主研发的德恩鲁胺（HC-1119）用 于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗的多中心、随机、双盲、安慰 剂对照的 III 期临床试验完成了预设的期中分析，独立数据监查委员会对结果审 核后判定试验达到预设的主要研究终点。目前，公司已向国家药监局药品审评中 心递交上市前的沟通交流申请。据此，我们预计该药在国内将于 2023 年获批上 市； mCRPC 国内患者人数：根据公司招股说明书披露，在 2015 年至 2019 年， 国内前列腺癌 mCRPC 的患者人数由 3.8 万人增加至 10.1 万人，该患病人数预 计将在 2024 年达到 16.0 万人，2030 年达到 17.6 万人；德恩鲁胺人均年治疗费用（中国）：参考原药恩扎卢胺于国内初上市时价格 321.4 元/40mg、年人均治疗费用为 30.86 万元。结合德恩鲁胺所用剂量更少， 80 mg 德恩鲁胺产生的效果与恩扎卢胺 160 mg 的疗效相当（恩扎卢胺推荐剂量 为 160mg，即 4 粒 40mg 软胶囊，每日口服 1 次），我们预计德恩鲁胺国内上 市首年人均年治疗费用为 30 万元。 同时，参考恩扎卢胺在上市第二年加入国家医保目录后，其价格迅速下降为 69.6 元/40mg，并结合德恩鲁胺较恩扎卢胺：a）安全性更好；b）专利有效期更长； c）或将成为国内第二款获批上市的氘代技术药物，我们保守预计其第二年人均 年治疗费用为 16 万元，并将在 2030 年下降至 8 万元；产品国内渗透率：参考原药恩扎卢胺于 2021 年的市场渗透率（恩扎卢胺在国 内于 2019 年 11 月获批上市）。根据 PDB 样本医院数据统计，2021 年恩扎卢 胺于样本医院共卖出 899,937 粒，即在样本医院内共治疗约 617 位患者，据此推测恩扎卢胺在全国共治疗约 2,281 位患者（根据国家统计局统计，2020 年末 我国共有 2501 家三级医院，而 PDB 收录的三级医院共 680 家，即实际三级医 院的数量约为样本数量的 3.7 倍），占 2021 年国内 mCRPC 患者人数的 1.75%。 考虑到公司目前尚无商业化产品，其学术推广及商务拓展能力需要时间积累、验 证，并且 2023 年作为产品商业化元年，其全年的销售时间不足 12 个月，因此 我们认为上市首年的产品渗透率将为 0.3%。鉴于德恩鲁胺作为恩扎卢胺的氘代 药物，其在安全性、有效性上竞争优势十分突出，但在国内主要是作为 mCRPC 的末线疗法，因此我们预计 2030 年产品渗透率将达到 3.2%。德恩鲁胺（美国市场）获批上市时间：德恩鲁胺目前在全球多中心开展 mCRPC 未经化疗的一线治疗 的期临床试验，据此，我们预计该药在美国将于 2024 年获批上市； mCRPC 美国患者人数：根据公司招股说明书披露，在 2015 年至 2019 年， 美国前列腺癌 mCRPC 的患者人数由 32.2 万人增加至 34.3 万人，该患病人数预 计将在 2024 年达到 35.7 万人，2030 年达到 36.2 万人； 德恩鲁胺人均年治疗费用（美国）：参考原药恩扎卢胺 2020 年在美国的年 人均治疗费用为 69.27 万元，并结合德恩鲁胺的治疗剂量减半，我们预计德恩鲁 胺在美国上市首年的人均年治疗费用为 65 万元，并将在 2030 年下降至 40 万元； 产品美国渗透率：参考原药恩扎卢胺在美国的销售数据。恩扎卢胺已在美国 上市十年，其销售额始终呈增长趋势。2019 年，全球前列腺癌药物市场达到 126 亿美元，其中恩扎卢胺所占市场份额最大，约 34%，为 43 亿美元。” 我们认为德恩鲁胺作为恩扎卢胺的氘代药物，其安全性更加突出，且剂量减半， 患者顺应性更好。根据公司 2022 年半年度报告，公司正在和潜在海外合作方积 极商谈合作、以期拓展海外市场。在海外药企优秀的营销推广能力加持下，我们 认为德恩鲁胺在海外上市首年的产品渗透率为 0.5%，并将在 2030 年达至 7%。 此外，参考之前国内外的合作协议，我们估计公司可享受德恩鲁胺海外销售额 50%的销售分成。HP501 获批上市时间：目前，HP501 已完成多项 I/II 期临床试验，正在开展 III 期临 床试验相关准备工作。据此，我们预计该药将于 2025 年上市； 患者人数：根据公司招股说明书披露，预计未来中国高尿酸血症患病人数会持 续增加，在 2035 年将达到 2.72 亿人，痛风患病人数会在 2024 年和 2035 年分 别达到 4,330 万人和 5,620 万人； HP501 人均年治疗费用：目前，国内已上市的痛风/高尿酸血症药物主要是以 下三种：别嘌醇、非布司他以及苯溴马隆，三者年人均治疗费用基本在 2,000 元左右。 鉴于同 URAT1 抑制剂路线的苯溴马隆已在国内上市近 20 年，有强烈的技术迭 代临床需求，且 HP501 具有安全性更优，缓释剂型创新等优势，我们预计 HP501 上市首年人均年治疗费用为 5,000 元，并将在 2030 年下降至 2,000 元；产品渗透率：目前，国内痛风/高尿酸血症的治疗市场主要以非布司他（XO 抑 制剂）和苯溴马隆（URAT1 抑制剂）为主。根据 PDB 披露的样本医院销售数据， 非布司他总销售额从 2019 年开始呈逐年下降态势，且降幅较大，而苯溴马隆则 保持稳定。基于此，结合 URAT1 抑制剂较 XO 抑制剂在临床数据上有较大治疗 优势，我们认为 URAT1 抑制剂将在未来痛风/高尿酸血症治疗市场上占据越来越 多的市场空间。HP501 作为新一代的 URAT1 小分子抑制剂，其剂型为缓释片剂，因此其在体内 可以持续释放，不仅能保证药物在体内能长时间地维持有效血药浓度，还可以避 免药物达峰浓度过高所导致肾损害等不良反应发生的风险；此外，其用药频率可 由传统药物的每天 2 次改为每天 1 次，进一步提高了患者的依从性。综上，HP501 相较于传统的 URAT1 抑制剂苯溴马隆，其在安全性、顺应性上优势明显，因此 我们认为产品上市首年的渗透率约为 0.02%，并于 2030 年提升至 0.27%。2）毛利率预测德恩鲁胺：参考国内上市同为氘代药物的甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普 生®，泽璟制药），其 2021 年毛利率为 96.68%，我们保守估计产品德恩鲁胺的 毛利率为 88%；HP501：参考国内上市同为 URAT1 抑制剂的苯溴马隆（华神科技）。苯溴马 隆属于华神科技的医药制造业务，其医药制造业务 2021 年毛利率为 69.23%。 据此，我们合理估计产品 HP501 的毛利率为 85%。3）研发开支预测：公司 2021 年研发开支为 2.65 亿元，同比减少 38%。目前公 司多项产品已取得重大进展，德恩鲁胺用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC） 治疗的中国 III 期临床试验已达主要研究终点，已向 CDE 递交中国上市前的沟通 交流申请，海外 III 期临床试验正在开展，且海外临床试验所需的研发开支较国 内会增长许多。此外，近两年，核心产品 HP501 即将进入临床 III 期；HP518 即将进入临床 II 期，多项在研药品正积极申请 IND 中，因此总体而言，我们预 计 20222024 年研发开支还将进一步扩大，分别为 3.00/3.60/4.32 亿元 （+13%/+20%/+20%）。4）行政开支预测：公司 2021 年行政开支为 0.80 亿元，同比增长 30%，其主要 系管理及职能部门人员增加相应增加薪酬支出。我们认为未来员工数量将趋于稳 定，雇员开支及专业开支增速放缓，据此预计 20222024 年行政开支分别为 0.85/ 0.95/ 1.05 亿元（+6%/+12%/ +11%）。5）销售开支预测：参考同类可比公司泽璟制药商业化其核心产品甲苯磺酸多纳 非尼片（同为氘代药物）的情况。甲苯磺酸多纳非尼片 2021 年获批上市，泽璟 制药 2020 年销售费用为 0.35 亿元，2021 年销售费用为 1.40 亿元。 在预计 2023 年是公司商业化元年的条件下，我们认为公司 20222024 年销售 开支分别为 0.35/ 1.40/ 1.60 亿元（-/ +300%/ +14%）。 综合以上假设，我们预计公司 20222024 年主营产品销售收入分别为 0/ 1.36/ 8.88 亿元；毛利分别为 0/ 1.20/ 7.90 亿元；净利润分别为 -4.07/ -4.62/ 1.00 亿 元。