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医药行业专题研究：小核酸药物_剑指慢性病广阔市场01 GalNAc技术推动小核酸大举进军慢病领域GalNAc偶联修饰是当前最常用的小核酸药物递送系统GalNAc（N-乙酰化的半乳糖胺）偶联修饰是当前最常用的小核酸药物递送系统，最近上市的三款siRNA药物均采用GalNAc修饰，通过将 GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸3末端构成。GalNAc是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）配体，能以nM级高亲和性结合ASGPR， 随后受体在网格蛋白介导的内吞作用下将GalNAc及核酸摄取进入细胞。 GalNAc偶联修饰的优势在于偶联的核酸分子量较小，可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，并且作用时效长达数月。此外 由于高效靶向肝脏，所需药物剂量小，副作用小。但由于ASGPR仅在肝实质细胞特异性高表达，存在组织局限性。肝癌细胞分化程度高， 受体表达降低，也难以用于肝癌治疗。GalNAc-siRNA能够长时间发挥抑制作用据Alnylam公司相关研究显示，GalNAc-siRNA偶联化合物经皮下注射后能够迅速通过循环系统进入肝脏，血浆中浓度迅速降低。进入肝脏 后，经ASGPR介导快速被肝脏细胞内吞，并在溶酶体中积聚，缓慢释放，持久不断地装载到RISC上，从而实现长效的抑制作用。药物依从性是影响慢性病治疗效果的重要因素之一慢性病患者需长期服药，药物依从性低。据统计，每100片开出处方的药物中仅有25-30片能够被正确服用。 一项研究通过分析大型健康保险公司数据库探究药物依从性与心血管疾病的关系，该数据库适用于因心肌梗死或动脉粥样硬化性疾病而住 院的患者。根据使用他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂覆盖的天数占比，将患者分层为完全依从（80%），部分依从（40%至79%） 或不依从（<40%）。结果显示全因死亡、心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建手术的发生比例与药物依从性密切相关。以ATTR小核酸药物为例，技术发展提升安全性及作用长效性当前上市的ATTR小核酸药物包括针对多发神经病的siRNA药物Onpattro和ASO药物Tegsedi。其中siRNA药物Onpattro通过LNP包裹，增 强了递送效率和安全性；Tegsedi是经过化学修饰的ASO，并未采用递送系统。由于ASO药物Tegsedi存在较严重的安全性问题，2019年 和2020年销售额分别为0.42亿、0.7亿美元（Tegsedi+Waylivra合计），远低于Onpattro的1.66亿、3.06亿美元。 已获批上市的两种针对ATTR多发性神经痛的药物研发较早，采用了初期的修饰和递送技术，采用新的GalNAc修饰递送的升级版药物 Vutrisiran和Eplontersen均处于研发中，在临床试验中表现出了良好的安全性和长效作用特点。对比patisiran和vutrisiran对血浆中TTR水平的降低效果，可以看出经GalNAc偶联修饰以及优化后ESC+化学修饰的vutrisiran在每三个月给 药一次的频率下能达到优于每三周给药一次patisiran的抑制效果。 药代动力学模型预测，每6个月给药一次50mg vutrisiran或每3个月给药一次25mg vutrisiran可能均能达到类似于每3周给药一次30mg patisiran降低血浆TTR效果。Alnylam正在临床III期试验HELIOS A中进行每半年用药一次50mg vutrisiran治疗ATTR-PN的探索。02 半年一次降脂siRNA获批，靶向心血管代谢通路产品研发火热心血管疾病是全球范围内首要死因心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）是严重威胁人类，特别是中老年人健康的常见病。据世卫组织估计，2019年有1790万人 死于心血管疾病，占全球所有死亡人数的32%。全球前十大死因中前两名为缺血性心脏病和卒中，均为心血管疾病。 据国家心血管病中心统计，中国心血管疾病患者人数约3.3亿，因心血管疾病导致的死亡占城乡居民总死亡原因首位，农村为46.66%， 城市为43.81%，远高于肿瘤。他汀药物降低LDL-C疗效有限动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是心血管系统疾病中最常见的疾病，而血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高 是导致ASCVD发生/发展的关键因素，研究表明降低LDL-C水平能够有效降低心血管疾病风险。 当前常用他汀类药物控制LDL-C水平，预防动脉粥样硬化心血管疾病，但60%以上的患者疗效有限，7%患者不耐受。此外，他汀类药物 存在“6%效应”，即高剂量的他汀仅比中等剂量的他汀降低6%水平的胆固醇，然而不良反应风险却成倍增加。 从美国ASCVD情况来看，经他汀药物治疗后，仅20%的患者达到了LDL-C控制的目标，存在较大的临床未满足需求。PCSK9是调控LDL-C水平的新靶点前蛋白转化酶枯草溶菌素9型PCSK9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）是参与调控LDL-C的重要靶点之一。血液经过肝脏 时，肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（Low density lipoprotein receptor，LDLR）能够结合LDL，并内吞进入溶酶体降解。随后LDLR会 循坏返回细胞表面继续结合新的LDL-C，进一步降低血浆中LDL-C的水平。PCSK9能够高亲和性结合LDLR，导致LDLR内吞后降解，降 低细胞表面LDLR水平从而造成患者体内LDL-C蓄积，增加心血管疾病风险。家族性高胆固醇血症的患者体内PCSK9存在功能获得性突 变。因此，降低PCSK9的表达水平能够恢复LDLR运载LDL-C的能力，降低LDL-C水平。PCSK9单抗依从性较差，销售爬坡较慢当前已有Alirocumab和Evolocumab两种靶向PCSK9的全人源化单抗于2015年获FDA批准上市，能够结合血浆中游离的PCSK9并促进其 降解。临床试验结果显示，这两种单抗能够降低LDL-C水平约50-60%，并降低心血管疾病风险。 由于PCSK9单抗需每两周皮下注射一次，用药频率仍较高。年用药费用价格约为5700美金，相比他汀类药物昂贵，患者依从性较差。 两款单抗销售额均增长缓慢，市场表现不佳。03 小核酸药物高效降低HBsAg，联合用药有望实现乙肝功能性治愈慢性乙肝在全球感染人数众多，与肝癌风险提升密切相关乙肝（慢性乙型病毒性肝炎，CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种传染病。全球乙肝病毒携带者约2.96亿人（WHO），国内乙肝 携带者约8000万左右。 乙肝早期多数无症状，随着疾病进展会逐渐出现肝炎、肝纤维化乃至肝癌。乙肝病毒凭借cccDNA持续产生病毒蛋白HBV通过低亲和力受体（如硫酸乙酰肝素、蛋白 多糖等），黏附到肝细胞表面，再通过大包膜蛋 白的preS1区与病毒受体结合，介导细胞对病毒 的内吞作用，病毒基因组rcDNA被释放入细胞 核。 在细胞核内，rcDNA可能通过细胞的DNA复制机 制转化成共价闭合环状DNA（cccDNA）。 cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持 数月至数年，是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根 本原因，因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有 决定性意义。病毒利用cccDNA转录出多个不同大小的 mRNA，其中3.5kb为前基因组RNA （pgRNA），可反转录出基因组DNA并作为编 码病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板，装配好的 病毒以出芽方式分泌出宿主细胞而完成复制周 期。现有药物对乙肝功能性治愈疗效有限目前仍然没有药物能够完全治愈乙肝。常用的核苷类药物（NA，恩替卡韦、替诺福韦等）需要终身服药且只能抑制HBV DNA复制，从而缓解炎症活动性。 对乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝整合DNA（intDNA）均无作用，更无法清除肝细胞核内的乙肝cccDNA，停药后cccDNA又重新成为病毒复制模板。 在无法彻底治愈乙肝的情况下，当前临床上首先追求实现乙肝的功能性治愈（Functional cure），也即HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴 或不伴HBsAg血清学转换，从而实现肝脏炎症和组织病理学改善、降低终末期肝病包括肝癌发生率。从指标上看，与部分治愈相比，HBsAg清除（定义为HBsAg<0.05 IU/mL）成为乙肝功能性治愈的核心。HBsAg会影响患者的免疫功能，导致肝细胞坏死 和炎症，从而引发肝硬化乃至肝癌。数据显示，越早实现HBsAg清除，肝癌发生风险越低。 现有药物经过2-5年的长期治疗后，只有很低比例的患者能够达到HBsAg转阴和停药。其中，长效干扰素是乙肝功能性治愈的首选药，但其副作用大、要求 患者年龄60岁以下且没有基础疾病，临床价值有限。04 小核酸降压药初露锋芒，长效降压安全性好高血压是威胁生命健康的主要风险之一高血压是一种严重的心血管疾病，可显著增加心脏、脑、肾脏和其他疾病的风险，是全世界过早死亡的主要原因。 高血压的诊断依据是在两个不同日期测量，两天的收缩压（ systolic blood pressure，SBP）读数为140 mmHg和/或两天的舒张压 （diastolic blood pressure，DBP）读数为90 mmHg。 据估计，全世界有12.8亿30-79岁的成年人患有高血压，其中46%的成年高血压患者不知道自己患有这种疾病，只有42%的高血压患者获得 诊断和治疗，仅约五分之一的高血压患者（21%）的血压得到控制。传统降压药靶向RAAS通路，AGT位于最上游肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）是一条激素通路，能够在机体大量失血或血压下降时调节体 内长期血压与体液平衡。当前有多种降压药靶向RAAS通路，但需要每日口服，实现疗效对依从性要求高。 血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）是位于RAAS通路最上游的前体，主要在肝脏合成分泌，是当前小核酸药物能够高效作用的位 点。Zilebesiran强效抑制AGT的表达Zilebesiran（ALN-AGT）是Alnylam公司研发的用于治疗高血压的siRNA药物，通过GalNAc偶联修饰特异性地靶向肝脏，抑制肝脏细胞的 AGT表达，同时避免了对肾脏AGT的抑制作用，从而达到安全有效地控制血压的目的。 在临床I期试验中，Alnylam招募了84名高血压患者，按照2:1的比例分别分为zilebesiran组和安慰剂组，通过皮下注射一次10mg、25mg、 50mg、100mg、200mg、400mg和800mg的zilebesiran，在第8、12、24周检测24小时受试者的血压变化水平。 安全性方面， zilebesiran耐受性良好，未发生死亡或停药事件，安慰剂组和zilebesiran组各发生一例严重不良事件，但与药物无关。 第12周时，在所有100mg剂量组中血浆AGT降低90%，在第24周时800mg剂量组患者血浆AGT降低90%。05 投资分析小核酸药物领域核心技术和专利是投资重点小核酸药物需要靶向明确的基因发挥治疗效果，这一作用机制使得该领域呈现以下特点： 致病基因或机制明确的疾病和靶点有多家企业研发相关产品，竞争较为激烈 ；选择合适的靶基因是进入新的疾病领域的关键，病理机制研究的发展将促进小核酸药物拓展适应症 ；呈现平台化发展趋势，递送和修饰技术平台成熟后，通过修改核酸序列能够快速开发新的药品。小核酸药物领域核心专利和技术是投资的重点： 小核酸药物序列可编程设计，但分子本身的性质造成的毒性和递送困难构筑了较高的进入壁垒 ； 行业龙头在多个失败药品上积累了经验并不断进行技术革新，在成功推出首个产品后逐渐进入转化期，已经开始占据优势地位。靶向肝脏外组织是小核酸药物再次突破的关键，建议关注新递送技术进展LNP和GalNAc递送系统的发现大幅提高了小核酸药物的器官靶向性和细胞摄取效率，但目前仍局限于肝脏组织。开发靶向肝脏外其他组织的递送策 略是拓展小核酸药物应用范围、进一步促进领域发展的关键。 肺部给药是新的研发方向之一。采用气雾剂吸入式给药的方式，能够使药物在肺部达到治疗浓度，安全性耐受性良好，但目前仍处于早期研发阶段。 解决肺部递送问题后，小核酸药物有望用于哮喘、囊性纤维化、感染等肺部疾病。当前Ionis公司有IONIS-ENAC-2.5Rx、IONIS-PKK-LRx两款药物 已进入临床2期阶段，Alnylam仍处于临床前研发过程中。除了通过局部给药的方式靶向肺部外，多种靶向其他组织的递送系统处于研发早期阶段，主要包括两类途径：第一类利用脂质体、外泌体、病毒等 带载体包裹带负电荷的核酸进行递送；第二类通过配体偶联增强细胞摄取，Ionis设计了LICA（Ligand-Conjugated Antisense ）平台，在ASO分子上 连接能够特异性结合特定组织细胞表面受体的配体，从而实现组织靶向性给药。Arrowhead公司设计了TRiMTM （Targeted RNAi Molecule ）平台， 开发靶向肝脏、肺脏和肿瘤的小核酸药物。Alnylam：siRNA龙头，GalNAc革命性推动领域发展Alnylam公司成立于2002年，多年来当前已上市的四个siRNA药物均出自Alnylam。目前专注于遗传疾病、心血管疾病、肝脏感染性疾病以及神经系统/眼球疾病， 适应症选择贴合小核酸药物优势领域。 Alnylam公司拥有siRNA领域多项核心专利技术，并积极研发创新递送系统。更新五代的siRNA化学修饰平台，不断提升稳定性和亲和力，降低脱靶概率，延长作 用时间，达到降低用量减轻副作用的效果。GalNAc生物偶联递送系统高效靶向肝脏，极大地拓宽了肝脏相关的适应症种类。 Alnylam根据自身优势的技术平台选择首先攻克肝脏系统致病机理明确的疾病，整体研发成功率高达64.3%，有望每年推出1-2个产品。Ionis：专注ASO药物研发，适应症布局广具领先优势Ionis成立于1989年，专注于ASO药物研发，已研发上市5款ASO药物（2款已退市）。 在研管线：处入临床阶段的产品有36种，涉及心血管及肾脏代谢疾病，神经系统/眼球疾病，肝脏感染类疾病，肺部疾病及癌症。处于临 床后期的产品针对ATTR、代谢疾病和神经退行性疾病。根据ASO特性选择适应症，布局合理。 核心专利技术：包括Gen2+和Gen2.5和两代化学修饰技术，不断提高药物抑制效果并延长持久性。通过受体靶向不同组织的LICA平台也 正处于研发中。腾盛博药：抗感染布局全面腾盛博药成立于2017年，总部位于中国和美国，致力于研发重大传染病（如HBV、 HIV、 MDR/XDR革兰氏阴性菌感染、COVID-19）及其他具有重大公共卫生负 担的疾病（如CNS疾病）的疗法。 针对慢性乙肝治疗，公司自VIR引进了siRNA疗法VIR-2218，自VBI引进了治疗性疫苗VBI-2601，并开展了多种联合疗法临床试验探索慢性乙肝功能性治愈疗法。报告节选：