硝酸酯IV在冠心病中的临床应用.ppt

硝酸酯硝酸酯IVIV在冠心病中的临床应用在冠心病中的临床应用硝酸酯的基本作用 V：V容量容量回心血量回心血量 心脏前心脏前 负荷负荷，BP 血管血管 A：A容量容量 外周阻力外周阻力 心脏后心脏后扩张剂扩张剂 负荷负荷，BP 正常冠脉正常冠脉 冠脉血流冠脉血流 冠状冠状A:病变冠脉病变冠脉 抗冠脉痉挛抗冠脉痉挛 侧枝冠脉侧枝冠脉 抗心肌缺血抗心肌缺血 硝酸酯的其它作用抑制血小板粘附和聚集抑制血小板粘附和聚集抑制白细胞粘附于血管内皮抑制白细胞粘附于血管内皮保护血管内皮、防止过氧化损伤保护血管内皮、防止过氧化损伤抑制抑制LDL过氧化过氧化识别存活心肌识别存活心肌 硝酸酯剂量硝酸酯剂量 血管效应关系血管效应关系静脉静脉(容量血管容量血管)动脉动脉(传导血管传导血管)小动脉小动脉(阻力血管阻力血管)基线基线Abrams J,Am Heart J,110;216-24,1985Nitrate dose硝酸酯扩血管的剂量依赖性很小剂量（很小剂量（0.5g/kg/min)：扩：扩V LV前后负荷前后负荷 LVEDP ，WS 小剂量小剂量（12g/kg/min)：扩冠脉侧枝循环：扩冠脉侧枝循环 冠脉血流冠脉血流 中剂量中剂量（5g/kg/min)：扩张动脉传导血管：扩张动脉传导血管 LV后负荷后负荷 （如冠脉）（如冠脉）大剂量（大剂量（20g/kg/min)：扩张动脉：扩张动脉 外周阻力外周阻力 ，BP 硝酸酯的副作用BP ，HR 低容量，低容量，RVMI易发生易发生治疗：阿托品，多巴胺，抬高下肢，扩容治疗：阿托品，多巴胺，抬高下肢，扩容机制：机制：Benzald Jarish反射反射耐受性：小剂量时，少而不完全，仍有效耐受性：小剂量时，少而不完全，仍有效ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients with Myocardial Infarction Initial Recognition and Magnaement in the Emergency DepartmentReconmmendationDetection/Quantification and Risk AssessmentSerum Cardiac MarkersRoutine Measures(Oxygen,Nitroglycerin,Aspirin)Recommendations Oxygen Recommendations Nitroglycerin Recommendations for Intravenous Nitroglycerin Analgesia Aspirin Recommendations Atropine Recommendations硝酸酯治疗AMI的益处冠脉血流、灌注冠脉血流、灌注 MI面积面积 心肌损伤心肌损伤 左室前、后负荷左室前、后负荷（去负荷）（去负荷）血流重分布，血流重分布，LVEDP ，SV /-心内膜下血流心内膜下血流 室壁张力（室壁张力（WS）血流动力学改善血流动力学改善 LV Remodeling 左室收缩功能左室收缩功能 生存率生存率 （节段和整体）（节段和整体）实验研究Dog:LCX结扎结扎 IV NTG 6 hrs(mBP 10%,90mmHg)LVEDP 54%侧支循环血流侧支循环血流 50%MI面积（面积（2天）天）51%Jngdutt BI Cir.1981;63:17-28临床研究心肌缺血损伤心肌缺血损伤 CK MI面积面积 心肌灌注缺损面积心肌灌注缺损面积 50g/min，OK100 g/min，HR BP ST段段 or 少少AMI病人病人-IV NTG Bussman WD.Clini Cardiol.1979;2:106-112IVNTG 早用比晚用好早用比晚用好NTG改善左室收缩功能LVEDP 40%左右左右MBP 80%mmHg使心功能曲线上移和左移使心功能曲线上移和左移SV,CO or-Jugdutt.BI.Circ.1988;78:906-919IV NTG后左室容积和LVEF的变化（XSx)MI-NHF组（n=12)MI-HF组（n=15)给药前给药后5分给药前给药后10分HR(次/分）62.41.968.6 2.0*70.3 2.573.5 2.8*SBP（mmHg)117.5 3.9112.3 3.6*122.9 5.1117.2 3.4*DBP(mmHg)81.3 2.781.5 2.879.3 2.580.3 2.0*EDV(ml)159.2 8.1143.9 7.0*231.2 17.9215.9 18.6*ESV(ml)83.2 5.672.8 4.6*149.3 15.7132.0 15.5*SV(ml)76.0 4.371.2 3.8*84.3 6.685.1 7.2LVEF(%)48.1 1.949.7 1.836.3 2.139.7 2.3*杨跃进，杨跃进，等等.中华内科杂志中华内科杂志1993；32：21-24AMI LV重塑的危害MI区扩展 室壁张力(expansion)MI区变薄、拉长 室壁瘤形成，心室破裂风险 左室扩张，HF 死亡率NTG防止AMI LV 重塑（去负荷作用）前负荷前负荷 LV LV RM 后负荷后负荷 机械变形力机械变形力 MI区扩展膨出（区扩展膨出（expansion)WS 膨胀力膨胀力 LV扩张（扩张（dilatation)LV腔腔 实验研究Dog AMI IVNTG缩小梗死面积缩小梗死面积内膜下心肌供血内膜下心肌供血 Infarct expansion,thinning LV 功能功能 室壁机械强度室壁机械强度 室壁可扩张性室壁可扩张性 ，破裂域值，破裂域值 Judutt BI.Car.J.Physiol Pharmacol.1988;66:385-385临床研究AMI患者患者 IV NTG 48hrsLVEDD,LVESD LVEDV,LVESV LV功能功能 限制限制LVRM（expansion&thinning)Jugdutt BI Circ.1983;68:1264-1273 Circ.1988;78:906-919IV NTG 48 hrs+口服硝酸酯6周限制限制LV Remodeling 和扩张和扩张进一步改善进一步改善LV功能功能室壁瘤形成室壁瘤形成 Jugdutt BI Circ.1990;82(Supple III):III-442Recommendation for Intravenous Nitroglycerin(1)Class I1.For the first 24 or 48 hours in patients with AMI and CHF,large anterior infarction,persistent ischemia,or hypertention.2.Continued use(48 hours)in patients with recurrent angina or persistent pulmonary congestion.Class IIaNone.Recommendation for Intravenous Nitroglycerin(2)Class IIb1.For the first 24 to 48 hours in all patients with AMI who do not have hypotension,bradycardia,or tachycardia.2.Continued use(48 hours)*in patients with a large or complicated infarction.Class III1.Patients with systolic pressure 90 mmHg or severe bradycardia(50 bpm).*Oral or topical preparations may be substituted Jugdutt.BI.Cir.1988;78:906-919MBP 900 U/l)*IsoketIsoket 用于治疗急性心肌梗塞用于治疗急性心肌梗塞:与链激酶合用与链激酶合用 减少梗塞面积减少梗塞面积 Hildebrandt P et al.,Am Heart J 124;1139;1992有再灌注有再灌注无再灌注无再灌注16001400120010008006004002000PlaceboISDNPlaceboISDNUnits/litre*p 0.01Patients experiencedis-2-19推荐剂量推荐剂量Hildebrandt et al:(with thrombolytics)溶栓剂溶栓剂 15-60分钟后，静脉给予分钟后，静脉给予ISDN初始速度初始速度 2mg/hr,每每10分钟增加分钟增加 1mg/hr直至收缩压下降直至收缩压下降 10%或达到最大速或达到最大速度度 10mg/hr输注速度维持输注速度维持 48小时不变小时不变一旦出现低血压一旦出现低血压,即滴速下调，但有可能滴速应再次调高即滴速下调，但有可能滴速应再次调高Rabinowitz et al:2-8mg/hr硝硝 酸酸 酯酯 抗抗 心心 绞绞 痛痛 的的 机机 理理 扩张静脉扩张静脉 扩张动脉扩张动脉 扩张冠脉扩张冠脉 扩张冠脉分支扩张冠脉分支 降降 低低 前前 负负 荷荷 降降 低低 后后 负负 荷荷 降低阻力冠脉血流降低阻力冠脉血流 增加冠脉血流增加冠脉血流 降降 低低 室室 壁壁 张张 力力 改改 善善 心心 肌肌 局局 部部 血血 流流 尤尤 其其 是是 心心 内内 膜膜 下下 血血 流流 降低氧耗降低氧耗 缓缓 解解 心心 绞绞 痛痛 增加氧供增加氧供异舒吉用于不稳定心绞痛用于不稳定心绞痛:减少心肌缺血发作次数减少心肌缺血发作次数IsoketIsoket-infusionDistante A et al.,Eur Heart J 9:(Suppl.A)155-164;1988Ischaemic episodes*p 0.05012345678BeforeDuringAfter15例病人，112mg/h,平均治疗8.3天其中11例病人心肌缺血次数减少推荐剂量推荐剂量最佳剂量根据疼痛的缓解调节最佳剂量根据疼痛的缓解调节,直至监测平均动脉压直至监测平均动脉压下降到最佳范围下降到最佳范围(5%-20%),无须限制剂量无须限制剂量1最佳剂量应从最佳剂量应从 1-2mg/h 到到15mg/h,部分抵抗的病例需部分抵抗的病例需50mg/h2Distante et al-平均剂量为平均剂量为 3.7mg/h 平均治疗时间为平均治疗时间为 8.3 天天2Koh et al-静脉硝酸甘油剂量静脉硝酸甘油剂量(3.5 mg/h)几乎等同于几乎等同于静脉硝酸异山梨酯静脉硝酸异山梨酯1(3.7mg/h)所达到的对临床症状所达到的对临床症状的控制和血压的下降的控制和血压的下降1:Cotter G.et al.Am J Emerg Med 1998;16(3):219-24 2:Schneeweiss A.Advances in Nitrate therapy.Chapter 6 p.38-42Isoket i.v.:用于急性左心衰竭用于急性左心衰竭增加心输出量增加心输出量降低左室压力降低左室压力降低外周血管阻力降低外周血管阻力增加静脉容量增加静脉容量增加心肌灌注增加心肌灌注 静脉滴注静脉滴注异舒吉的剂量效应关系：的剂量效应关系：滴滴 注注 IsoketIsoket 的的 速速 度度(g/min)Gwilt DJ et al.,Eur Heart J,4,712-7,1983453525155 压压 力力(mmHg)4030201000 50100200400600800 平平 均均 肺肺 动动 脉脉 压压 肺肺 动动 脉脉 舒舒 张张 压压 平平 均均 右右 房房 压压速尿和速尿和异舒吉对伴有左心室衰竭的急性对伴有左心室衰竭的急性 心心肌梗塞患者的血液动力学作用：肌梗塞患者的血液动力学作用：Cardiac ouput(litres/min/m?Pulmonary arteryoccluded pressure(mmHg)Nelson GIC et al.,Z Kardiol.72(Suppl.3);141-6,19833.02.52.0262422201816速尿IsoketIsoket Control306090306090ControlMinutesMinutes急性肺水肿的治疗急性肺水肿的治疗吸氧吸氧硝酸酯硝酸酯,静脉静脉 or 舌下舌下静脉给予利尿剂静脉给予利尿剂(速尿速尿 20-80mg)吗啡吗啡(3-5mg IV)如果对硝酸酯治疗没有反应，给予心血管如果对硝酸酯治疗没有反应，给予心血管支持药物治疗以获得和维持稳定的临床血支持药物治疗以获得和维持稳定的临床血流动力学状态流动力学状态(静脉硝普纳静脉硝普纳,多巴酚丁胺多巴酚丁胺,多巴胺多巴胺)AMI溶栓治疗或急性血管重建溶栓治疗或急性血管重建静脉硝酸酯治疗的目的静脉硝酸酯治疗的目的降低肺循环压力，减轻呼吸困难症状降低肺循环压力，减轻呼吸困难症状通过减轻前后负荷，降低左心压力增加心输通过减轻前后负荷，降低左心压力增加心输出量出量维持稳定的血流动力学状态维持稳定的血流动力学状态Cotter G.et al.(1998a),Lancet 351,389-393急性肺水肿：急性肺水肿：大剂量大剂量 Isoketiv减少发病率和死亡率减少发病率和死亡率Cotter G.et al.(1998a),Lancet 351,389-393急性肺水肿急性肺水肿:大剂量大剂量 Isoketiv改善血氧饱和度改善血氧饱和度急性肺水肿急性肺水肿:Isoket iv改善改善脉率和脉率和 呼吸频率呼吸频率Cotter G.et al.(1998a),Lancet 351,389-393推荐剂量推荐剂量:Cotter et al:每每5分钟分钟3mg 弹丸式注射弹丸式注射两组继续治疗直至氧饱和度至少增加到两组继续治疗直至氧饱和度至少增加到96%或平或平均动脉压下降至少均动脉压下降至少30%或低于或低于 90 mmHgSzwarc et al.5-10mg/h，10mg/h 有更好的疗效有更好的疗效Harf et al.初始初始 10-20mg 弹丸式注射弹丸式注射,如果需要的话可以重如果需要的话可以重复复,然后然后 6-12mg/h 静点静点 6-36 hrs总总 结结异舒吉针剂各种用法的差别异舒吉针剂各种用法的差别静静 脉脉 滴滴 注：注：先先 降降 低低 前前 负负 荷，荷，再再 降降 低低 后后 负负 荷荷静静 脉脉 推推 注：注：先先 降降 低低 后后 负负 荷，荷，再再 降降 低低 前前 负负 荷荷冠冠 脉脉 内内 注注 射射：能能 直直 接接 松松 弛弛 痉痉 挛挛 的的 冠冠 状状 动动 脉脉 异异 舒舒 吉吉 的的 剂剂 量量冠冠 脉脉 内内 注注 射射 剂剂 量量：2 mg/次次 冠冠 脉脉 内内 注注 射。射。用用 于于 PT CA 或或 冠冠 脉脉 造造 影影 时时 静静 脉脉 内内 推推 注注 剂剂 量量：10 mg/次。次。用用 于于 处处 理理 急急 性性 心心 源源 性性 肺肺 水水 肿肿 静静 脉脉 滴滴 注注 的的 剂剂 量：量：初初 始始 剂剂 量量 可可 以以 从从 2 mg/h 开开 始，始，然然 后后 根根 据据 病病 情情 需需 要，要，每每 隔隔 20 分分 钟钟 递递 增增 2 mg/h，直直 至至 达达 到到 最最 佳佳 治治 疗疗 效效 果。果。使使 用用 Isoket solution Isoket solution 的的 好好 处处避避 免免 了了 口口 服服 给给 药药 生生 物物 利利 用用 度度 低、低、个个 体体 差差 异异 大大 的的 缺缺 点。点。异异 舒舒 吉吉 是是 0.1%消消 心心 痛痛 溶溶 于于 等等 张张 生生 理理 盐盐 水，水，其其 渗渗 透透 压压 与与 血血 液液 相相 同，同，且且 不不 含含 酒酒 精、精、丙丙 二二 醇、醇、等等 溶溶 剂，剂，亦亦 不不 含含 钾钾 离离 子，子，故故 静静 脉脉 注注 射射 对对 血血 管管 不不 会会 造造 成成 刺刺 激、激、损损 伤。伤。整整 个个 心心 血血 管管 系系 统统 都都 被被 一一 单单 层层 连连 续续 的的 扁扁 平平 内内 皮皮 细细 胞胞 附附 着，着，内内 皮皮 是是 具具 有有 很很 多多 代代 谢谢 功功 能能 的的 高高 度度 有有 效效 的细的细 胞胞 层。层。完完 整整 的的 血血 管管 内内 皮皮 细细 胞胞 能能 产产 生生 EDRF，故，故 对于心脏病患者来说，对于心脏病患者来说，特别对于做特别对于做 PTCA及冠脉造影的患者，保持血管内皮的完好非及冠脉造影的患者，保持血管内皮的完好非常重要。常重要。硝硝 酸酸 甘甘 油油 的的 助助 溶溶 剂剂 是是 酒酒 精，在精，在 做做 PTCA 及冠脉造影时，易及冠脉造影时，易损伤冠脉，异舒吉针剂就损伤冠脉，异舒吉针剂就 没没 有有 这这 个个 问问 题题。起起 效效 较较 慢慢,血血 管管 较较 易易 适适 应应,不不 易易 产产 生生 低低 血血 压压,反反 射性射性 心心 律律 加快等副作用加快等副作用硝硝 酸酸 甘甘 油油 的的 安安 全全 剂剂 量量 调调 节节 范范 围围 小小,Isoket 的的 安安 全全 剂剂 量量 调调 节节 范范 围大，围大，故故 Isoket 比比 GTN 更更 安安 全全连连 续续 静静 滴滴 硝硝 酸酸 甘甘 油油 24 小小 时时 易易 产产 生生 急急 性性 耐耐 药药,Isoket 产产 生急性耐药生急性耐药 的的 时时 间一间一 般般 要在要在72 小时以上小时以上 异异 舒舒 吉吉 针针 剂剂 的的 特特 点点 滴注时和滴注后滴注时和滴注后 ISDN 与与GTN的血药浓度比较的血药浓度比较 GTNpg/mlGTN 1 mg/hIsoketIsoket 5mg/h0204060801012141618020406080100120140160180200 5400 10600 15IsoketIsoket ng/mltime min血药浓度血药浓度Simulation of plasma levels according to data fromMcNiff et al.J Pharm Sci 70:1054-1058(1981)andTaylor et al.Drug Res 32:1329-1333(1982)InfusionIsoket iv:较低的低血压发生率较低的低血压发生率%of hypotensionCintron et al.Eur Heart J 8(suppl 1):41IsoketIsoket针剂与硝酸甘油的比较针剂与硝酸甘油的比较ISMN(5-单硝单硝)药代动力学特点药代动力学特点半衰期半衰期 4-5 h口服首过代谢口服首过代谢无无口服生物利用度口服生物利用度 100%口服快速并完全吸收口服快速并完全吸收 是是5-5-单硝单硝:iviv和和popo血药浓度曲线相同但起效较慢血药浓度曲线相同但起效较慢2468101214162001005020Concentration(ng ml-l)Time(h)InfusionOral(一次口服一次口服10mg)Infusion(4 mg/h iv.)T.TAYLOR etal.Biopharmaceutics&Drug Disposition VOL.2,255-263(1981)Mean plasma concentrations of isosorbide 5-mononitrate during and after infusion at a rate of 4mg/h for 2.5and after single oral doses of 10 mg Semilogarithmic scale.Fig2.Time course of mean concentration of IS-5-MN in serum of normal volunteers after oral (n=20)and intravenous administration(n=11)(infusion time t=60min)of 20mg IS-5-MN4.08.012.016.020.024.0g/LHoursoralinfusionU.Abshagen etal.Eur J Clin Rharmacol 1981.20:2695-5-单硝单硝:静脉静脉20mg/h20mg/h与一次性口服与一次性口服20mg20mg曲线重合曲线重合一次性注射一次性注射ISDN&IS-5-MN-血流动力学比较血流动力学比较PAPdDaskalov T.R.Etal Cor Vasa 31(5):376-386,1989minhhP0.05minminIS-5-MNISDNIS-5-MN静点缓慢达稳态静点缓慢达稳态Isoket IV与与ISMN IV的比较的比较