线粒体基因组结构功能与遗传特点.ppt
医学遗传学Medical Genetics徐德林徐德林细胞生物学与胞生物学与遗传学教研室学教研室第一节第一节 线粒体基因组线粒体基因组 结构功能与遗传特点结构功能与遗传特点掌握：核外遗传、母系遗传、瓶颈效应、阈值效应、掌握：核外遗传、母系遗传、瓶颈效应、阈值效应、掌握：核外遗传、母系遗传、瓶颈效应、阈值效应、掌握：核外遗传、母系遗传、瓶颈效应、阈值效应、同质性、异质性的概念；线粒体基因组结构特同质性、异质性的概念；线粒体基因组结构特同质性、异质性的概念；线粒体基因组结构特同质性、异质性的概念；线粒体基因组结构特 征、线粒体基因组遗传特征。征、线粒体基因组遗传特征。征、线粒体基因组遗传特征。征、线粒体基因组遗传特征。了解：线粒体遗传病传递和发病的机理了解：线粒体遗传病传递和发病的机理了解：线粒体遗传病传递和发病的机理了解：线粒体遗传病传递和发病的机理教学大纲要求教学大纲要求2.2.分布在哪里？分布在哪里？3.3.具体结构怎样？具体结构怎样？1.1.讨论的主体是谁？讨论的主体是谁？4.4.有什么作用？有什么作用？思路思路形态结构？形态结构？形态结构？形态结构？分布？分布？分布？分布？讨论主体？讨论主体？讨论主体？讨论主体？线粒体（线粒体（线粒体（线粒体（mitochondrionmitochondrion）外膜外膜内膜内膜外室外室内室内室线粒体线粒体细胞有氧呼吸和能量供给场所：产生能量，细胞有氧呼吸和能量供给场所：产生能量，生成氧自由基，调节程序化细胞死亡生成氧自由基，调节程序化细胞死亡,即即细胞凋亡细胞凋亡 (apoptosis)(apoptosis)。功功功功 能能能能因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致因遗传缺陷引起线粒体代谢酶的缺陷导致 ATP ATP 合成障碍，能量产生不足而出现的一合成障碍，能量产生不足而出现的一组多系统疾病，也称为组多系统疾病，也称为 线粒体细胞病线粒体细胞病(mitochondrial cytopathy)(mitochondrial cytopathy)。线粒体病线粒体病线粒体病线粒体病遗传地位：遗传地位：遗传地位：遗传地位：第第第第2525号染色体号染色体号染色体号染色体核外遗传核外遗传核外遗传核外遗传 掌握掌握extranuclear inheritance，也称也称细胞质遗传细胞质遗传(cytoplasmic inheritance)：在真核生物中，染色体在真核生物中，染色体以外的遗传因子所决定的遗传现象。以外的遗传因子所决定的遗传现象。from DNA Science,2003.一、人的线粒体基因组的结构一、人的线粒体基因组的结构一、人的线粒体基因组的结构一、人的线粒体基因组的结构 双链双链双链双链 环状环状环状环状 闭合闭合闭合闭合 裸露裸露裸露裸露形态特征形态特征形态特征形态特征掌握掌握掌握掌握 1981年，剑桥大学的年，剑桥大学的Anderson小组测定了人小组测定了人mtDNA的完整的完整DNA序列，称为序列，称为“剑桥序列剑桥序列”重链重链重链重链(H(H链、外环链、外环链、外环链、外环)：富含鸟嘌呤（富含鸟嘌呤（G）轻链轻链轻链轻链(L(L链、内环链、内环链、内环链、内环)：富含胞嘧啶（富含胞嘧啶（富含胞嘧啶（富含胞嘧啶（C C）结构特征结构特征结构特征结构特征编码：编码：编码：编码：1313种多肽、种多肽、种多肽、种多肽、2222种种种种tRNAtRNA 2 2种种种种rRNA rRNA 除除除除D D环区环区环区环区(1122 bp)(1122 bp)，仅，仅，仅，仅87 bp87 bp不参与基因组成不参与基因组成不参与基因组成不参与基因组成 含含含含3737个基因，无内含子个基因，无内含子个基因，无内含子个基因，无内含子序列特征序列特征序列特征序列特征总长：总长：总长：总长：16,549 bp16,549 bp，（一）突变率高（一）突变率高mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA比比比比nDNAnDNAnDNAnDNA的突变率高的突变率高的突变率高的突变率高1010101020202020倍。倍。倍。倍。为什么高？为什么高？为什么高？为什么高？裸露；复制频率高，复制不对称裸露；复制频率高，复制不对称裸露；复制频率高，复制不对称裸露；复制频率高，复制不对称 无无无无DNADNADNADNA损伤修复系统损伤修复系统损伤修复系统损伤修复系统 位于内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超位于内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超位于内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超位于内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超 氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧 化损伤化损伤化损伤化损伤二、线粒体基因组的遗传特点二、线粒体基因组的遗传特点（二）半自主性（二）半自主性 p69p69能够自主复制、转录、翻译，但受能够自主复制、转录、翻译，但受能够自主复制、转录、翻译，但受能够自主复制、转录、翻译，但受nDNAnDNA控制控制控制控制 mtDNA mtDNA不能编码不能编码不能编码不能编码mmt t功能所需的全部蛋白质功能所需的全部蛋白质功能所需的全部蛋白质功能所需的全部蛋白质 复制、转录、翻译的酶及蛋白因子由复制、转录、翻译的酶及蛋白因子由复制、转录、翻译的酶及蛋白因子由复制、转录、翻译的酶及蛋白因子由nDNAnDNA编码编码编码编码 Mt Mt氧化磷酸化系统的组装和维持需氧化磷酸化系统的组装和维持需氧化磷酸化系统的组装和维持需氧化磷酸化系统的组装和维持需nDNAnDNA和和和和mtDNAmtDNA 协同作用协同作用协同作用协同作用（三）遗传密码与通用密码不同（三）遗传密码与通用密码不同 p70p70p70p70*少数遗传密码与通用密码不同；少数遗传密码与通用密码不同；少数遗传密码与通用密码不同；少数遗传密码与通用密码不同；*线粒体的线粒体的线粒体的线粒体的tRNAtRNA兼用性较强。兼用性较强。兼用性较强。兼用性较强。.AUU.AUU（四）母系遗传（四）母系遗传（四）母系遗传（四）母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance）母亲将母亲将母亲将母亲将mtDNAmtDNA传给所有子女，但只有女儿可以将传给所有子女，但只有女儿可以将传给所有子女，但只有女儿可以将传给所有子女，但只有女儿可以将 mtDNAmtDNA传给下一代。传给下一代。传给下一代。传给下一代。掌握掌握掌握掌握为什么为什么为什么为什么mtDNAmtDNA呈现母系遗传？呈现母系遗传？呈现母系遗传？呈现母系遗传？精子提供的主要是精子提供的主要是精子提供的主要是精子提供的主要是nDNAnDNAnDNAnDNA“瓶颈瓶颈瓶颈瓶颈”效应效应效应效应掌握掌握卵细胞成熟过程中卵细胞成熟过程中卵细胞成熟过程中卵细胞成熟过程中mtDNAmtDNA数量剧减的现象数量剧减的现象数量剧减的现象数量剧减的现象卵母细胞卵母细胞卵母细胞卵母细胞1010万万万万 卵细胞卵细胞卵细胞卵细胞2 2100100个个个个 胚胎前期细胞胚胎前期细胞胚胎前期细胞胚胎前期细胞1 1万万万万不完全符合母系遗传不完全符合母系遗传（五）同质性和异质性（五）同质性和异质性（五）同质性和异质性（五）同质性和异质性1.1.同质性同质性同质性同质性(homoplasmy)(homoplasmy)：指一个细胞或一种组织的所有指一个细胞或一种组织的所有mtDNAmtDNA分分 子上某一基因相同。子上某一基因相同。表现为：或均为野生型，或均为突变型。表现为：或均为野生型，或均为突变型。掌握掌握2.2.异质性异质性异质性异质性(heteroplasmy)(heteroplasmy)：指指指指mtDNAmtDNA突变导致某种组织或细胞内野生型和突变型突变导致某种组织或细胞内野生型和突变型突变导致某种组织或细胞内野生型和突变型突变导致某种组织或细胞内野生型和突变型 mtDNAmtDNA共存。共存。共存。共存。表现为：表现为：表现为：表现为：同一个体不同组织同一个体不同组织同一个体不同组织同一个体不同组织 同一组织不同细胞同一组织不同细胞同一组织不同细胞同一组织不同细胞 同一细胞不同同一细胞不同同一细胞不同同一细胞不同mtmt 同一同一同一同一mtmt内内内内 含有不同含有不同含有不同含有不同mtDNAmtDNA拷贝拷贝拷贝拷贝掌握掌握2 2、异质性细胞由于、异质性细胞由于、异质性细胞由于、异质性细胞由于mtmt复制分离复制分离复制分离复制分离(p71)(p71)，两个子细胞中野，两个子细胞中野，两个子细胞中野，两个子细胞中野 生型和突变型生型和突变型生型和突变型生型和突变型mtDNAmtDNA比例会改变；比例会改变；比例会改变；比例会改变；1 1、野生型、野生型、野生型、野生型mtDNAmtDNA对突变型有保护和补偿作用，对突变型有保护和补偿作用，对突变型有保护和补偿作用，对突变型有保护和补偿作用，mtDNAmtDNA突突突突 变不会立即产生严重后果；变不会立即产生严重后果；变不会立即产生严重后果；变不会立即产生严重后果；关于异质性关于异质性关于异质性关于异质性3 3、多次分裂后细胞可达到同质性，即、多次分裂后细胞可达到同质性，即、多次分裂后细胞可达到同质性，即、多次分裂后细胞可达到同质性，即mtDNAmtDNA的基因型分的基因型分的基因型分的基因型分 别向纯合突变型和纯合野生型漂变；别向纯合突变型和纯合野生型漂变；别向纯合突变型和纯合野生型漂变；别向纯合突变型和纯合野生型漂变；4 4、分裂旺盛的细胞、分裂旺盛的细胞、分裂旺盛的细胞、分裂旺盛的细胞 （如造血干细胞）（如造血干细胞）（如造血干细胞）（如造血干细胞）排斥突变排斥突变排斥突变排斥突变 野生型同质性细胞野生型同质性细胞野生型同质性细胞野生型同质性细胞*哪些细胞易形成哪些细胞易形成哪些细胞易形成哪些细胞易形成纯合野生型纯合野生型纯合野生型纯合野生型同质性细胞？同质性细胞？同质性细胞？同质性细胞？5 5、分裂不旺盛的细胞、分裂不旺盛的细胞、分裂不旺盛的细胞、分裂不旺盛的细胞 （如肌细胞）（如肌细胞）（如肌细胞）（如肌细胞）突变突变突变突变mtDNAmtDNA具有复制优势具有复制优势具有复制优势具有复制优势 突变型同质性细胞；突变型同质性细胞；突变型同质性细胞；突变型同质性细胞；*哪些细胞易形成哪些细胞易形成哪些细胞易形成哪些细胞易形成纯合突变型纯合突变型纯合突变型纯合突变型同质性细胞？同质性细胞？同质性细胞？同质性细胞？7 7、细胞是否异常甚至疾病，取决于突变型细胞是否异常甚至疾病，取决于突变型细胞是否异常甚至疾病，取决于突变型细胞是否异常甚至疾病，取决于突变型mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA的比例的比例的比例的比例6 6、异质性细胞的氧化磷酸化缺陷程度与突变型异质性细胞的氧化磷酸化缺陷程度与突变型异质性细胞的氧化磷酸化缺陷程度与突变型异质性细胞的氧化磷酸化缺陷程度与突变型mtDNAmtDNA 所占比例成正比所占比例成正比所占比例成正比所占比例成正比（六）阈值效应（六）阈值效应掌握掌握阈值：阈值：阈值：阈值：引起特定组织器官功能障碍的突变引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNAmtDNA最小数量最小数量影响因素：影响因素：1.1.1.1.不同不同不同不同mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA功能区突变，阈值大小不同功能区突变，阈值大小不同功能区突变，阈值大小不同功能区突变，阈值大小不同 例：例：例：例：tRNAtRNAtRNAtRNA基因点突变：基因点突变：基因点突变：基因点突变：90%90%90%90%mRNAmRNAmRNAmRNA大片段缺失突变：大片段缺失突变：大片段缺失突变：大片段缺失突变：60%60%60%60%2.2.2.2.不同组织、同一组织不同功能状态阈值不同不同组织、同一组织不同功能状态阈值不同不同组织、同一组织不同功能状态阈值不同不同组织、同一组织不同功能状态阈值不同 例：线粒体脑病患者，脑细胞有例：线粒体脑病患者，脑细胞有例：线粒体脑病患者，脑细胞有例：线粒体脑病患者，脑细胞有mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA突变，但能突变，但能突变，但能突变，但能 维持基本功能需要；癫痫发作时不能满足能量维持基本功能需要；癫痫发作时不能满足能量维持基本功能需要；癫痫发作时不能满足能量维持基本功能需要；癫痫发作时不能满足能量 需求，导致脑细胞死亡；需求，导致脑细胞死亡；需求，导致脑细胞死亡；需求，导致脑细胞死亡；3.3.3.3.个体发育阶段不同，阈值不同；个体发育阶段不同，阈值不同；个体发育阶段不同，阈值不同；个体发育阶段不同，阈值不同；原因：随着个体成长，机体对能量需求增加，阈值降低原因：随着个体成长，机体对能量需求增加，阈值降低原因：随着个体成长，机体对能量需求增加，阈值降低原因：随着个体成长，机体对能量需求增加，阈值降低 例：肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病例：肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病例：肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病例：肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 20 6095%60岁：岁：岁：岁：63%63%4 4 4 4.与细胞核遗传背景有关。与细胞核遗传背景有关。与细胞核遗传背景有关。与细胞核遗传背景有关。重点：重点：线粒体基因组结构特征、线粒体基因组遗传特征、线粒体基因组结构特征、线粒体基因组遗传特征、线粒体基因组结构特征、线粒体基因组遗传特征、线粒体基因组结构特征、线粒体基因组遗传特征、母系遗传、母系遗传、母系遗传、母系遗传、mtmtmtmtDNADNADNADNA、同质性、异质性、同质性、异质性、同质性、异质性、同质性、异质性难点：难点：瓶颈效应、复制分离、同质性、异质性瓶颈效应、复制分离、同质性、异质性瓶颈效应、复制分离、同质性、异质性瓶颈效应、复制分离、同质性、异质性练习题：练习题：1.1.1.1.名词解释：名词解释：名词解释：名词解释：mtDNAmtDNAmtDNAmtDNA、同质性、异质性、母系遗传。、同质性、异质性、母系遗传。、同质性、异质性、母系遗传。、同质性、异质性、母系遗传。2.2.2.2.简述人类线粒体简述人类线粒体简述人类线粒体简述人类线粒体DNADNADNADNA的遗传特点。的遗传特点。的遗传特点。的遗传特点。3.3.3.3.为什么说线粒体是一个半自主性细胞器？为什么说线粒体是一个半自主性细胞器？为什么说线粒体是一个半自主性细胞器？为什么说线粒体是一个半自主性细胞器？思考：思考：核基因组突变可能产生类似于线粒体遗传病的表现吗核基因组突变可能产生类似于线粒体遗传病的表现吗核基因组突变可能产生类似于线粒体遗传病的表现吗核基因组突变可能产生类似于线粒体遗传病的表现吗？预习：预习：第二节第二节第二节第二节 线粒体基因突变线粒体基因突变线粒体基因突变线粒体基因突变 第三节第三节第三节第三节 线粒体遗传病线粒体遗传病线粒体遗传病线粒体遗传病敬敬请各位各位专家批家批评指正！指正！
