《激素类药物》PPT课件.ppt

知识回顾知识回顾一、甾体雌激素：一、甾体雌激素：雌二醇雌二醇二、非甾体雌激素：二、非甾体雌激素：已烯雌酚已烯雌酚三、抗雌激素：三、抗雌激素：枸橼酸他莫昔芬枸橼酸他莫昔芬四、雄性激素：四、雄性激素：丙酸睾酮丙酸睾酮五、蛋白质同化激素：司坦唑醇五、蛋白质同化激素：司坦唑醇六、抗雄激素：氟他胺六、抗雄激素：氟他胺四、孕激素四、孕激素n孕激素与雌激素共同维孕激素与雌激素共同维持女性持女性生殖周期生殖周期及女性及女性生理特征生理特征。n天然来源的孕激素：天然来源的孕激素：黄黄体酮体酮及及17a-羟基黄体酮羟基黄体酮。月经周期与激素变化月经周期与激素变化红色为孕激素；兰色为雌激素红色为孕激素；兰色为雌激素药理作用药理作用n主要用于主要用于保护妊娠保护妊娠；n与雌激素配伍用作口服与雌激素配伍用作口服避孕药避孕药；n用于雌激素用于雌激素替补治疗替补治疗（作为抵消（作为抵消副作用的用药）。副作用的用药）。n1903年，发现将受孕后的黄体移去，年，发现将受孕后的黄体移去，导致妊娠中止：导致妊娠中止：有有维持妊娠维持妊娠的作用；的作用；n1914年，揭示黄体能抑制动物排卵年，揭示黄体能抑制动物排卵天然的天然的避孕避孕药。药。发展概况发展概况n1934年若干研究组从孕妇尿中分年若干研究组从孕妇尿中分离出黄体酮；离出黄体酮；n1年后确定化学结构（年后确定化学结构（4-3-酮的酮的C-21-甾体）；甾体）；n1937年，揭示纯净的黄体酮能年，揭示纯净的黄体酮能单独维持动物的妊娠。单独维持动物的妊娠。n除生殖系统外，黄体酮还是体除生殖系统外，黄体酮还是体内生物合成皮质激素、雄激素内生物合成皮质激素、雄激素和雌激素的和雌激素的前体前体。（一）黄体酮（一）黄体酮n排卵后，破裂的卵泡组织形成黄体，排卵后，破裂的卵泡组织形成黄体，黄体产生黄体酮；黄体产生黄体酮；n黄体酮和黄体酮和17a-羟基黄体酮羟基黄体酮口服无效口服无效；1、结构、结构2、黄体酮的结构改造、黄体酮的结构改造n孕酮类化合物失活孕酮类化合物失活的主要途径的主要途径6位羟基化位羟基化16、17位位氧化氧化3、20二酮被二酮被还原还原成二醇成二醇n在在睾酮睾酮的的17位引位引入乙炔基，得到第入乙炔基，得到第一个口服有效的一个口服有效的炔炔孕酮孕酮（妊娠素）；（妊娠素）；（1）口服口服孕激素孕激素n口服活性比黄体酮强口服活性比黄体酮强15倍；倍；n保留保留1/10睾酮睾酮的雄性激素活性。的雄性激素活性。n19-去甲基，得去甲基，得炔诺酮炔诺酮，口服活性比妊娠，口服活性比妊娠素强素强5倍；倍；n雄性激素活性仅为睾酮的雄性激素活性仅为睾酮的120，治疗量，治疗量少有男性化副作用少有男性化副作用。结构特点结构特点n19去甲基去甲基雄甾烷雄甾烷 -将将乙炔基做乙炔基做为取代基取代基 -A环保持环保持4-3-酮的结构特征酮的结构特征n19去甲基去甲基孕甾烷孕甾烷 -将将乙炔基做乙炔基做为母核的一部分母核的一部分n雌甾雌甾烷 19无甲基无甲基n17a-羟基黄体酮：羟基黄体酮：乙酰化乙酰化后，口服活性增加，为炔诺酮的后，口服活性增加，为炔诺酮的1/100；己酰化己酰化后，为长效孕激素，其油剂注射一后，为长效孕激素，其油剂注射一次延效次延效1月月。n在在17-乙酰氧基黄体酮的基础上乙酰氧基黄体酮的基础上 -在在C6引入甲基，得到强效口服孕激素，引入甲基，得到强效口服孕激素，活性是炔诺酮的活性是炔诺酮的20倍。倍。（2）强效强效口服孕激素口服孕激素醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮nC6引入甲基，引入甲基，6、7位引入双键，位引入双键，活性是炔诺酮的活性是炔诺酮的12倍。倍。醋酸甲地孕酮醋酸甲地孕酮nC6引入氯原子，引入氯原子，6、7位引入双键，位引入双键，活性是炔诺酮的活性是炔诺酮的50倍。倍。醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮孕激素活性强：孕激素活性强：6 6位取代基占有位取代基占有a a位（热位（热力学稳定结构），氧化代谢速度减慢。力学稳定结构），氧化代谢速度减慢。醋酸甲羟孕酮醋酸甲羟孕酮化学名：化学名：6a-甲基甲基-17a-羟基孕甾羟基孕甾-4-烯烯-3，20-二酮醋酸酯；二酮醋酸酯；安宫黄体酮。安宫黄体酮。结构与命名：结构与命名：（二）代表药（二）代表药作用与用途作用与用途n先兆流产，习惯性流先兆流产，习惯性流产、痛经、闭经等；产、痛经、闭经等；n晚期乳腺癌，子宫内晚期乳腺癌，子宫内膜癌，前列腺癌和肾膜癌，前列腺癌和肾癌，与化疗药合用，癌，与化疗药合用，可增加疗效。可增加疗效。（三）孕激素的构效关系（三）孕激素的构效关系 五、甾体避孕药五、甾体避孕药n抗排卵避孕药；抗排卵避孕药；n改变宫颈粘液的理化性状的避孕药；改变宫颈粘液的理化性状的避孕药；n影响孕卵在输卵管中运行的避孕药；影响孕卵在输卵管中运行的避孕药；n抗着床及抗早孕避孕药。抗着床及抗早孕避孕药。按药理作用分类：按药理作用分类：按剂型和给药方式：按剂型和给药方式：n复合避孕药复合避孕药n单纯孕激素避孕药单纯孕激素避孕药n事后避孕药事后避孕药n1956年，年，Pincus首次用首次用19-去甲基去甲基雄甾烷雄甾烷的衍生物的衍生物异炔诺酮异炔诺酮作为口作为口服甾体避孕药并进行临床试验获得服甾体避孕药并进行临床试验获得成功。成功。n合成中常混有少量合成中常混有少量炔雌醇甲醚炔雌醇甲醚，纯度升，纯度升高时药效下降。高时药效下降。n孕激素中加入少量雌激素孕激素中加入少量雌激素复合避孕药复合避孕药（大多甾体口服避孕药为复合物）。（大多甾体口服避孕药为复合物）。左炔诺孕酮左炔诺孕酮Levonorgestrel 化学名：化学名：D-（）（）17-乙炔基乙炔基-17-羟羟基基-18-甲基甲基雌甾雌甾-4-烯烯-3-酮。酮。（一）结构与命名：（一）结构与命名：nA环保持着环保持着4-3-酮特征；酮特征；nC-18引入甲基使孕激素活性增加；血浆引入甲基使孕激素活性增加；血浆清除率明显比炔诺酮慢。清除率明显比炔诺酮慢。n取代基差异使其构型变化取代基差异使其构型变化（不是产生新（不是产生新的手性中心）的手性中心）（二）化学结构特点（二）化学结构特点n药用为左旋体，右旋体无效。药用为左旋体，右旋体无效。n炔诺酮炔诺酮是第一个上市的是第一个上市的19去甲基的甾去甲基的甾体孕激素；体孕激素；n左炔诺孕酮左炔诺孕酮是在是在炔诺酮炔诺酮的基础上发展的基础上发展起来的。起来的。n相同：能抑制排卵；有雄性激素作用；相同：能抑制排卵；有雄性激素作用；n优点：口服后吸收完全，生物利用度和优点：口服后吸收完全，生物利用度和孕激素活性大，抗雌激素活性增加；孕激素活性大，抗雌激素活性增加；n总体评价：药效、药代方面比总体评价：药效、药代方面比炔诺酮炔诺酮有有更多优点及更小的副作用，使用广泛。更多优点及更小的副作用，使用广泛。（三）与炔诺酮比较：（三）与炔诺酮比较：（四）合成（四）合成麦克尔加成麦克尔加成路线路线1：路线路线2：oppenauer六、抗孕激素六、抗孕激素n化学名：化学名：11-（4-二甲氨基苯基）二甲氨基苯基）-17-羟羟基基-17-（1-丙炔基）丙炔基）-雌甾雌甾-4，9-二烯二烯-3-酮酮米非司酮米非司酮Mifepristone（一）结构与命名：（一）结构与命名：1982年法年法国上市国上市（二）结构特征（二）结构特征n以以炔诺酮炔诺酮为先导化合物经修饰后得到，为先导化合物经修饰后得到，在三个位置上进行了修饰：在三个位置上进行了修饰：n在在C-11 位增加位增加二甲氨基苯基二甲氨基苯基；nC-17a位由位由丙炔基丙炔基代替传统的乙炔基；代替传统的乙炔基；n引入了引入了9。由孕激素由孕激素变为抗孕变为抗孕激素激素保持口服保持口服活性、更活性、更稳定稳定 共轭：长效、共轭：长效、血药峰值与血药峰值与剂量无关。剂量无关。激素、合成激动剂、激素拮抗剂激素、合成激动剂、激素拮抗剂AADDn孕激素拮抗剂，竞争性地作用于孕激素拮抗剂，竞争性地作用于PRPR和和GRGR受体（同源性），具有受体（同源性），具有抗抗孕激素孕激素和和抗皮质激素抗皮质激素的作用；的作用；与孕激素受体的亲和力比黄体酮高与孕激素受体的亲和力比黄体酮高5 5倍；倍；不影响垂体不影响垂体-下丘脑的分泌调节。下丘脑的分泌调节。（三）作用机制（三）作用机制激素未激素未与受体与受体结合结合激素激素与受与受体结体结合后合后抗孕激抗孕激素与受素与受体结合体结合（四）用途（四）用途n妊娠早期使用可诱发流产；妊娠早期使用可诱发流产；n抗早孕时与前列腺素类药合用，抗早孕时与前列腺素类药合用，早孕妇女可获得早孕妇女可获得90%-95%90%-95%的完全的完全流产率。流产率。息隐息隐（米索前列醇（米索前列醇+米非司酮）米非司酮）可用于停经可用于停经49天内的早期妊娠天内的早期妊娠n用法用量：首次晚上服用一片米非司酮片，用法用量：首次晚上服用一片米非司酮片，第二天早、晚上各服用一片米非司酮片。第二天早、晚上各服用一片米非司酮片。第三天早、晚各服用一片米非司酮片。第第三天早、晚各服用一片米非司酮片。第四天早上服用一片米非司酮片，一个小时四天早上服用一片米非司酮片，一个小时之后服用三粒米索前列醇。之后服用三粒米索前列醇。（五）代谢途径（五）代谢途径（六）合成（六）合成（七）构效关系（七）构效关系 七、肾上腺皮质激素七、肾上腺皮质激素 n肾上腺肾上腺位于肾的上内侧：位于肾的上内侧：n髓质髓质分泌儿茶酚胺；分泌儿茶酚胺；n皮质皮质合成肾上腺皮质激素。合成肾上腺皮质激素。（一）概述（一）概述n早在早在1855年就认识到年就认识到Addison氏病氏病与肾上腺皮质的功能有关。与肾上腺皮质的功能有关。n1927年年Rogoff和和Stewart用肾上腺用肾上腺提取物静脉注射治疗，得到满意的提取物静脉注射治疗，得到满意的结果。结果。1、发展概况、发展概况n后来发现天然皮质激素：可的松、后来发现天然皮质激素：可的松、氢化可的松、皮质酮、氢化可的松、皮质酮、11-去氢皮去氢皮质酮及质酮及17-羟基羟基-11-脱氧皮质酮，脱氧皮质酮，生物活性较高。生物活性较高。n1953年又分离出醛固酮。年又分离出醛固酮。2、主要天然肾上腺皮质激素、主要天然肾上腺皮质激素 结构特点结构特点n具有具有孕甾烷孕甾烷的母核；的母核；n有有4-3，20-二酮、二酮、21-羟基、羟基、11氧氧(17-OH)n同时有同时有17-OH和和11-O为为糖皮质激素糖皮质激素n不同时有不同时有17-OH和和11-O为为盐皮质激素盐皮质激素n盐皮质激素：醛固酮及去氧皮质酮，调盐皮质激素：醛固酮及去氧皮质酮，调节机体水、盐代谢和维持电解质平衡。节机体水、盐代谢和维持电解质平衡。拮抗剂拮抗剂-安体舒通安体舒通n糖皮质激素：糖皮质激素：绝大多数皮质激素，与糖、绝大多数皮质激素，与糖、脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切脂肪、蛋白质代谢和生长发育等有密切关系。关系。拮抗剂拮抗剂-米非司酮米非司酮3、分类（按生理作用特点）、分类（按生理作用特点）n治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性治疗肾上腺皮质功能紊乱、自身免疫性疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疾病如肾病型慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、变态反应性疾病疮、类风湿性关节炎、变态反应性疾病（支气管哮喘、药物性皮炎）、感染性（支气管哮喘、药物性皮炎）、感染性疾病，休克，器官移植的排异反应，眼疾病，休克，器官移植的排异反应，眼科疾病及皮肤病等疾病。科疾病及皮肤病等疾病。4、糖皮质激素临床用途、糖皮质激素临床用途轻度：轻度：皮肤变薄皮肤变薄肌肉萎缩肌肉萎缩痤疮痤疮浮肿浮肿低血钾低血钾高血压高血压精神症状精神症状重度：重度：易于感染易于感染骨质疏松骨质疏松糖尿病糖尿病消化性溃疡消化性溃疡动脉粥样硬化动脉粥样硬化停药反应停药反应5、糖皮质激、糖皮质激素不良反应素不良反应Bp北京北京300多名多名“非典非典”后遗症患者仍遭病痛折后遗症患者仍遭病痛折磨磨n2004年，国家卫生部正式成立年，国家卫生部正式成立“非典非典”后遗症专家组。后遗症专家组。n2007年，北京市将望京医院作为治疗年，北京市将望京医院作为治疗“非典非典”后后骨坏死疾病骨坏死疾病的市级定点医院。的市级定点医院。n在册的在册的“非典非典”后遗症患者大部分都得后遗症患者大部分都得到了政府提供的免费治疗和生活补助。到了政府提供的免费治疗和生活补助。6、相对生物活性、相对生物活性 钠潴留活力作为钠潴留活力作为钠潴留活力作为钠潴留活力作为盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素盐皮质激素活性大小的指标；活性大小的指标；活性大小的指标；活性大小的指标；肝糖原沉积作用及抗炎作用作为肝糖原沉积作用及抗炎作用作为肝糖原沉积作用及抗炎作用作为肝糖原沉积作用及抗炎作用作为糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素活活活活性大小指标。性大小指标。性大小指标。性大小指标。二者互为副作用。二者互为副作用。二者互为副作用。二者互为副作用。（二）代表药物（二）代表药物1、氢化可的松、氢化可的松Hydrocortisone n化学名：化学名：11，17，21-三羟基孕甾三羟基孕甾-4-烯烯-3，20-二酮。二酮。（1 1）结构与命名：）结构与命名：n在肝、肌肉及红细胞中代谢：在肝、肌肉及红细胞中代谢：4，5被还原；被还原；3-酮被还原成酮被还原成5-孕甾类；孕甾类；C-20侧链断裂形成侧链断裂形成C-19甾体。甾体。n经经葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸或或单硫酸单硫酸酯化后从尿酯化后从尿及胆汁中排出及胆汁中排出。（2 2）代谢与排泄）代谢与排泄4，5被还原被还原3-酮被还原酮被还原C-20侧链断裂侧链断裂（3）糖皮质激素结构修饰）糖皮质激素结构修饰 nC-21位位nC-1位位nC-9位位nC-16位位nC-6位位n结构修饰的目的结构修饰的目的提高专属性提高专属性减少副作用减少副作用A、C-21位的修饰位的修饰n醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松：作用时间延长、：作用时间延长、稳定性增加；稳定性增加；n长链脂肪酸酯，可延长作用时间；长链脂肪酸酯，可延长作用时间；n多元酸单酯盐，可制成水溶液供注多元酸单酯盐，可制成水溶液供注射用。射用。C-21羟基酯化：前体药物羟基酯化：前体药物C-21酯衍生物B、C-1位的修饰位的修饰 nC1-2位脱氢：位脱氢：醋酸氢化泼尼松醋酸氢化泼尼松抗炎活性增大抗炎活性增大4 4倍，钠潴留作用不变、倍，钠潴留作用不变、与受体的亲和力提高。与受体的亲和力提高。n一些强效皮质激素都采用了这一结一些强效皮质激素都采用了这一结构修饰手段。构修饰手段。C、C-9位的修饰位的修饰 nC-9F取代：取代：9 9-氟代氢化可的松氟代氢化可的松抗炎活性作用最强（增加抗炎活性作用最强（增加1010倍），钠倍），钠潴留作用增加更多（潴留作用增加更多（5050倍），倍），外用外用治治疗皮肤病；疗皮肤病；n寻找只增加抗炎活性而不增加钠潴寻找只增加抗炎活性而不增加钠潴留作用的新药成为必然趋势。留作用的新药成为必然趋势。D、C-16位的修饰位的修饰 n据研究，据研究，16 羟基羟基代谢物代谢物：糖皮质：糖皮质激素活性保留，钠潴留作用明显降激素活性保留，钠潴留作用明显降低。低。nC-9引入氟、在引入氟、在C-16上引入基团：上引入基团：消消除钠潴留除钠潴留作用：作用：引入引入C-16甲基：抗炎活性比可的松大甲基：抗炎活性比可的松大20倍、抗风湿性大倍、抗风湿性大30倍。倍。E、C-6位的修饰位的修饰nC-6位引入氟：减少位引入氟：减少C-6氧化失活氧化失活醋酸氟轻松醋酸氟轻松：抗炎及钠潴留活性均：抗炎及钠潴留活性均大幅增加，钠潴留活性增加得更多，大幅增加，钠潴留活性增加得更多，外用外用治疗皮肤过敏症。治疗皮肤过敏症。2、醋酸地塞米松、醋酸地塞米松Dexamethasone Acetaten化学名：化学名：16-甲基甲基-11，17，21-三羟基三羟基-9-氟孕甾氟孕甾-1，4-二烯二烯-3-20二酮二酮-21-醋酸酯。醋酸酯。（1）结构与命名：）结构与命名：n糖代谢作用很强，盐代谢作用微弱；糖代谢作用很强，盐代谢作用微弱；n长期服用可的松、醋酸泼尼松引起水长期服用可的松、醋酸泼尼松引起水肿的病人，改用本品先产生轻度的利肿的病人，改用本品先产生轻度的利尿作用。尿作用。n口服口服：治疗风湿热、类风湿性关节炎、：治疗风湿热、类风湿性关节炎、红斑狼疮和白血病等疾病。红斑狼疮和白血病等疾病。n外用外用：湿疹、皮炎等皮肤病。：湿疹、皮炎等皮肤病。（）用途（）用途n地塞米松成酯后，亲脂性增加地塞米松成酯后，亲脂性增加 -软膏渗过表皮发挥作用；软膏渗过表皮发挥作用；nC-21三甲基醋酸酯三甲基醋酸酯的外用抗炎活性比氢的外用抗炎活性比氢化可的松大化可的松大 80倍。倍。n地塞米松磷酸钠地塞米松磷酸钠为水溶性衍生物，作用为水溶性衍生物，作用与地塞米松相同。静注或肌注后作用迅与地塞米松相同。静注或肌注后作用迅速，适用于危急病人的抢救，也可作为速，适用于危急病人的抢救，也可作为滴眼药液滴眼药液。nA环的环的4-3-酮酮在光催化下可转化为在光催化下可转化为B环环扩环及缩环的化合物。扩环及缩环的化合物。nB环稳定；环稳定；nC环于溶液状态时能被空气氧化环于溶液状态时能被空气氧化：升高：升高温度温度能加速氧化反应；能加速氧化反应；自由基自由基引发剂及引发剂及紫外线紫外线加速这种氧化反应；自由基抑制加速这种氧化反应；自由基抑制剂抑制这种氧化反应。剂抑制这种氧化反应。（3）化学稳定性）化学稳定性nD环环17羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会羟基及酮基醇侧链在碱性催化下会互互变变成成羟基醛羟基醛，对于有氧和无氧的转化都很敏，对于有氧和无氧的转化都很敏感。其转化过程如下：感。其转化过程如下：（4）合成）合成（5）结构与活性的关系）结构与活性的关系 小结小结n孕激素：黄体酮、醋酸甲羟孕酮；孕激素：黄体酮、醋酸甲羟孕酮；6位取位取代基对活性的影响；代基对活性的影响；n甾体避孕药：甾体避孕药：左炔诺孕酮左炔诺孕酮；n抗孕激素：抗孕激素：米非司酮米非司酮的结构特点与药效的的结构特点与药效的关系；关系；n肾上腺皮质激素：氢化可的松、醋酸地塞肾上腺皮质激素：氢化可的松、醋酸地塞米松的结构特点，米松的结构特点，结构修饰五个方面结构修饰五个方面。练习题练习题1、肾上腺皮质激素为、肾上腺皮质激素为母核，分为母核，分为和和两类。两类。2、化学名为、化学名为17-甲基甲基-17-羟羟基雄甾基雄甾-4-烯烯-3-酮酮的的药药物是：物是：A 甲睾甲睾酮酮 B 己己烯烯雌酚雌酚 C 黄体黄体酮酮 D 地塞米松地塞米松 E 雌二醇雌二醇3、化学名为化学名为17-羟羟基基-19-去甲基去甲基-17孕甾孕甾-4-烯烯-20-炔炔-3-酮酮的的药药物是：物是：A 甲睾甲睾酮 B 苯丙酸苯丙酸诺龙 C雌二醇雌二醇D 炔炔诺酮 E 地塞米松地塞米松答案：答案：1、孕甾烷，糖和盐、孕甾烷，糖和盐 2A 3D4、米非司酮在临床上属于哪类激素药物：、米非司酮在临床上属于哪类激素药物：A 雄性激素雄性激素 B雌性激素雌性激素 C蛋白同化激素蛋白同化激素D 抗孕激素抗孕激素 E 抗雌性激素抗雌性激素5、下列药物反式有效，顺式无效的是：、下列药物反式有效，顺式无效的是：A 米非司酮米非司酮 B 己己烯雌酚雌酚 C 左炔诺孕酮左炔诺孕酮D 双炔失碳酯双炔失碳酯 E 雌二醇雌二醇6、下列激素药物中不能口服的是：、下列激素药物中不能口服的是：A 炔雌醇炔雌醇 B 己己烯雌酚雌酚 C 左炔诺孕酮左炔诺孕酮D 炔诺酮炔诺酮 E 雌二醇雌二醇答案：答案：4D 5B 6E