《疫应答文理》PPT课件.ppt

免疫应答免疫应答(immune response，Ir)是机体受抗原刺激后，免疫细胞对抗原分子的识别、活化、增殖、分化，产生免疫物质发挥特异性免疫效应的过程。概概 述述概念概念免疫应答的类型免疫应答的类型类型正常应答异常应答正免疫应答抗感染免疫抗肿瘤免疫超敏反应自身免疫病负免疫应答自身免疫耐受 反复 感染、肿瘤免疫应答的过程抗原呈递与识别阶段活化、增殖、分化阶段效应阶段1.特异性特异性2.记忆性记忆性3.扩大免疫效应（遵循再次应答规律）扩大免疫效应（遵循再次应答规律）4.免疫细胞间相互作用受免疫细胞间相互作用受MHC限制限制免疫应答的特点免疫应答的特点T T细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答*免疫应答的基本阶段免疫应答的基本阶段 识别（感应）阶段识别（感应）阶段 活化（增殖分化）阶段活化（增殖分化）阶段 效应阶段效应阶段lT T细胞识别抗原及活化的条件细胞识别抗原及活化的条件lT T细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制l细胞免疫参与的主要免疫学效应细胞免疫参与的主要免疫学效应一、一、T T细胞识别抗原及活化的条件细胞识别抗原及活化的条件（一）（一）T T细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别*MHCMHC限制性识别限制性识别 T T细细胞胞在在识识别别APCAPC提提呈呈的的抗抗原原时时，不不仅仅识识别别抗抗原原肽肽,还须识别与抗原肽结合成复合物的还须识别与抗原肽结合成复合物的MHCMHC分子。分子。TCRTCR链链同时识别同时识别APCAPC表面的抗原肽表面的抗原肽(T(T细胞表位细胞表位)APCAPC表面的表面的MHCMHC分子分子(MHC(MHC限制性限制性)TCR的的MHC限制性识别示意图限制性识别示意图（二）（二）Th细胞活化的信号要求细胞活化的信号要求1、Th细胞活化需双信号刺激细胞活化需双信号刺激（1 1）活化信号）活化信号1(1(抗原特异性信号抗原特异性信号)*Th细细胞胞表表面面TCR特特异异性性识识别别抗抗原原肽肽/MHC复复合物产生的信号合物产生的信号(由由CD3分子传导分子传导)。（2 2）活化信号）活化信号2(2(协同刺激信号协同刺激信号)*APC表表面面粘粘附附分分子子与与T细细胞胞表表面面相相应应配配体体(如如B7-CD28分分子子等等)结结合合，促促进进APC与与T细细胞胞直直接接触，产生接接触，产生T细胞活化的协同刺激信号。细胞活化的协同刺激信号。（3 3）细细胞胞因因子子(IL-1IL-1等等)也也是是T细细胞胞充充分分活活化并增殖的重要条件。化并增殖的重要条件。第第1信号（抗原特异性信号）信号（抗原特异性信号）：由：由TCR的的MHC限制性识别产生限制性识别产生第第2信号（协同刺激信号）信号（协同刺激信号）：由粘附分子对产生：由粘附分子对产生第二信号第二信号由由APC与与T细胞间协同刺激分细胞间协同刺激分子对的相互作用提供子对的相互作用提供*T细胞获得信细胞获得信号号1，但缺乏信，但缺乏信号号2，则为无能，则为无能(anergy)或发或发生凋亡。生凋亡。*通过阻断或通过阻断或加强活化信号加强活化信号2,可抑制或增强可抑制或增强免疫应答免疫应答。二、二、T细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制（一）（一）CD4+Th1细胞介导迟发型超敏反应细胞介导迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity,DTH)或或慢慢性炎症反应性炎症反应 (二二)CD8+CTL介导的细胞毒效应介导的细胞毒效应T细胞活化后产生细胞活化后产生的免疫效应的免疫效应(一一)CD4+Th1细胞介导细胞介导DTH(二二)CD8+CTL介导的细胞毒效介导的细胞毒效应应(三三)CD4+Th2细胞辅助细胞辅助B细胞细胞产生抗体产生抗体（一）（一）CD4+Th1细胞介导细胞介导DTH 迟迟 发发 型型 超超 敏敏 反反 应应(delayed type hypersensitivity,DTH)：由由特特异异性性细细胞胞免免疫疫应应答答所所引引起起、以以淋淋巴巴细细胞胞(主主要要是是Th1细细胞胞)和和单单核核吞吞噬噬细细胞浸润为主的慢性渗出性炎症。胞浸润为主的慢性渗出性炎症。由由于于免免疫疫细细胞胞激激活活、增增殖殖、分分化化及及炎炎症症细细胞胞的的聚聚集集需需较较长长时时间间,炎炎症症反反应应发发生生较较迟迟,持持续续时时间间较较长长,故称为故称为DTH。1活化活化Th1细胞的效应细胞的效应（1）活活化化CD4+Th1释释放放多多种种淋淋巴巴因因子子，此此乃乃导导致致DTH性性炎症反应的主要分子基础。炎症反应的主要分子基础。*IL-2：T细胞增殖，产生多种细胞因子细胞增殖，产生多种细胞因子*IFN-：促进表达：促进表达MHC-II，活化，活化M；*TNF、LT：促进内皮细胞表达：促进内皮细胞表达AM，产生，产生IL-8等；等；（2）活化）活化Th1表达表达 CD40L 活化活化M；FasL 胞毒效应；抑制胞毒效应；抑制T细胞过度激活细胞过度激活Th1细胞活化细胞活化后产生多种淋后产生多种淋巴因子巴因子CD4CD4+T TDTHDTH细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答TD抗原抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原活化信号活化信号1 CD4+Th1细胞识别细胞识别抗原肽抗原肽-MHC-II类分子复合物类分子复合物 Th1细胞活化增殖细胞活化增殖活化信号活化信号2 Th1细胞与细胞与APC接触接触细胞因子细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子迟发超敏反应（迟发超敏反应（DTH）细胞因子细胞因子接触性皮炎接触性皮炎接触性结膜皮肤炎接触性结膜皮肤炎(二二)CD8+CTL介导的细胞免疫介导的细胞免疫1、CTL的产生的产生(1)Tc细胞的细胞的MHC限制性识别限制性识别*TCR识别靶细胞表面抗原肽识别靶细胞表面抗原肽/MHC-I复合物复合物;(2)CTLp激活的双信号激活的双信号*TCR识别特异性抗原产生识别特异性抗原产生活化信号活化信号1;*CTLp表面协同刺激分子表面协同刺激分子(CD2、LFA-1、CD8等等)与与靶细胞表面相应配体靶细胞表面相应配体(LFA-3、ICAM-1、MHC-I等等)结结合，提供合，提供活化信号活化信号2(3)细胞因子细胞因子 APCTh1细胞激活细胞激活多种细胞因子多种细胞因子（IL-2，IL-6等）等）2.CTL的杀伤机制的杀伤机制（1）活化）活化CTL脱颗粒脱颗粒 释放穿孔素释放穿孔素(perforin)靶细胞坏死靶细胞坏死 释放颗粒酶释放颗粒酶靶细胞凋亡靶细胞凋亡(apoptosis)（2）Fas-FasL途径引起靶细胞凋亡途径引起靶细胞凋亡（3）其它效应机制（）其它效应机制（IFN-，TNF/）CTLCTL释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/凋亡凋亡CTL释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（G=T细胞颗粒，细胞颗粒，Go=高尔基体，高尔基体，M=线粒体，线粒体，N=核）核）CTL表达表达FasL诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡活化的活化的CTL表达表达FasL AAAAAAFas-FasL相互作用相互作用诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡FasL病毒感染的靶细胞病毒感染的靶细胞其它效应机制其它效应机制TNF/：协同协同IFN-的作用；的作用；直接胞毒作用；直接胞毒作用；介导炎症介导炎症IFN-：诱导诱导MHC-I，II类分子类分子 和和TAP1/2的表达；的表达；抑制病毒复制；抑制病毒复制；激活巨噬细胞激活巨噬细胞CTL杀伤靶细胞的特点（一）杀伤靶细胞的特点（一）CTL杀伤靶细胞具杀伤靶细胞具有抗原特异性，且有抗原特异性，且受受MHC-I类分子限类分子限制制CTL能够能够连续杀伤连续杀伤表表达相同抗原肽达相同抗原肽/MHC-I复合物的靶细胞复合物的靶细胞CTL杀伤靶细胞的特点（二）杀伤靶细胞的特点（二）CD8CD8+T TC C细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 T/靶接触靶接触 TCR识别靶细胞表面识别靶细胞表面抗原肽抗原肽-MHC-I类分子复合物类分子复合物粘附分子作用粘附分子作用TD抗原抗原APC处理提呈细胞处理提呈细胞CD4+Th细胞活化细胞活化分泌细胞因子分泌细胞因子 静止的静止的Tc细胞转化为活化细胞转化为活化Tc细胞细胞脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶Fas、FasL靶细胞死亡靶细胞死亡活活化化信信号号活活化化信信号号21三、细胞免疫参与的主要免疫学效应三、细胞免疫参与的主要免疫学效应(一一)杀伤胞内寄生微生物杀伤胞内寄生微生物 抗感染免疫抗感染免疫;(二二)杀伤瘤细胞杀伤瘤细胞 抗瘤免疫效应抗瘤免疫效应;(三三)杀伤移植物细胞杀伤移植物细胞 移植排斥反应移植排斥反应;(四四)杀伤自身组织细胞杀伤自身组织细胞 自身免疫病。自身免疫病。B B细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答TD抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（一）（一）B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别(单识别单识别)*抗原的来源：抗原的来源：加工处理的方式加工处理的方式*抗原呈递细胞：抗原呈递细胞：M,DC*呈递物：呈递物：抗原肽抗原肽-MHC-复合物复合物*呈递对象：呈递对象：CD4+T细胞细胞*BCR直直接接识识别别抗抗原原的的B细细胞胞决决定定基基，由由Ig和和Ig传传递递特特异性识别信号异性识别信号(活化信号活化信号1)mIg介导的介导的内吞内吞补体受体介补体受体介导的内吞导的内吞Fc受体介导受体介导的内吞的内吞吞饮吞饮吞噬吞噬被动吸附被动吸附外源性抗原的摄取外源性抗原的摄取（二）（二）Th细胞对细胞对B细胞应答的辅助作用细胞应答的辅助作用 T、B细细胞胞分分别别识识别别TD-Ag的的T细细胞胞表表位位和和B细细胞表位，使胞表位，使T细胞对抗原特异性细胞对抗原特异性B细胞予以辅助细胞予以辅助活活 化化 Th2与与 B细细 胞胞 间间 协协 同同 刺刺 激激 分分 子子 作作 用用(如如CD40L/CD40)提供提供B细胞细胞活化信号活化信号2 2*活活化化Th2细细胞胞分分泌泌细细胞胞因因子子(IL-4、IL-5、IL-6等等)参与参与B细胞的分化和激活细胞的分化和激活CD4+T识别抗原肽识别抗原肽-MHC-复合物复合物ThTh细胞对细胞对B B细胞辅助作用的发生机制细胞辅助作用的发生机制 TD-Ag 被APC捕获 （抗原被加工处理，部分抗原保留在APC表面）迁至T细胞区 特异性B细胞BCR识别 特异性T细胞TCR识别 抗原构象决定基 APC表面的肽/MHC-II T细胞与B细胞直接接触并辅助B细胞激活B细胞应答的效应细胞应答的效应1、中和作用、中和作用2、激活补体、激活补体3、调理、粘附作用、调理、粘附作用4、ADCC效应效应5、穿过胎盘和粘膜、穿过胎盘和粘膜TD抗原抗原APC摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原BCR识别抗原识别抗原B细胞表位细胞表位 B/Th间间协同刺激分子作用协同刺激分子作用 Th细胞活化细胞活化分泌分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6B细胞活化、增殖、分化记忆记忆B cell浆细胞IgM、G类抗体活化信号活化信号1活化信号活化信号2B细胞对细胞对TD抗原的初次应答抗原的初次应答初次应答的基本过程B细胞对细胞对TD抗原的抗原的再次应答再次应答Th细胞与记忆性细胞与记忆性B细胞的相互作用细胞的相互作用B细胞对TD抗原的再次应答TD抗原记忆B cellB cell充当APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28细胞因子活化信号1活化信号2活化信号1活化信号2Th2细胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽复合物细胞因子记忆B cell浆细胞IgG、A、E类抗体记忆B细胞活化、增殖、分化抗体产生的一般规律（针对抗体产生的一般规律（针对TD抗原）抗原）个体发育中免疫球蛋白的产生规律个体发育中免疫球蛋白的产生规律胚胎晚期：胚胎晚期：IgM出生出生3个月：个月：IgG出生出生4-6个月：个月：IgA初次应答和再次应答的规律初次应答和再次应答的规律潜伏期潜伏期对数生长期对数生长期平台期平台期下降期下降期初次免疫应答和再次免疫应答初次免疫应答和再次免疫应答(一一)初次免疫应答初次免疫应答*特特定定抗抗原原首首次次刺刺激激机机体体,须须经经一一定定的的潜潜伏伏期期才才能能在在血血液液中中出出现现抗抗体体,且且产产量量低低,维维持持时时间间短短,很很快快下下降降，产产生生抗抗体体以以IgM类类为为主主，亲亲和和力力低低，特异性低。特异性低。(二二)再次免疫应答再次免疫应答(回忆应答回忆应答)*初初次次应应答答后后，再再次次给给予予相相同同抗抗原原刺刺激激,则则抗抗体体出出现现的的潜潜伏伏期期明明显显缩缩短短,抗抗体体产产量量高高,维维持持时时间间长长，产产生生抗抗体体以以IgG类类为为主主，亲亲和和力力高高，特特异异性高。性高。非非B细胞细胞初初 次次特特 性性再再 次次B细胞细胞抗原呈递抗原呈递抗原浓度抗原浓度抗体生成抗体生成 潜伏期潜伏期 高峰浓度高峰浓度 维持时间维持时间 Ig类别类别 亲和力亲和力 无关抗体无关抗体 高高 低低 5-10天天 较低较低 短短 主要为主要为IgM 低低 多多 2-5天天 较高较高 长长 IgG、A 高高 少少 初次应答 和再次应答的异同二、二、B细胞对细胞对TI抗原的免疫应答抗原的免疫应答无须无须Th辅助，无再次应答，发生时间早辅助，无再次应答，发生时间早 1TI-1抗原激活抗原激活B细胞细胞 （1）高浓度）高浓度TI-1多克隆激活多克隆激活B细胞细胞 （2）低浓度）低浓度TI-1特异性激活特异性激活B细胞细胞 *TI-Ag部分决定基直接与部分决定基直接与BCR结合；结合；*TI-Ag丝裂原结构与相应受体结合；丝裂原结构与相应受体结合；2TI-2抗原直接激活抗原直接激活B细胞细胞 *其重复决定基与多个其重复决定基与多个BCR结合结合BCR交联交联胸腺非依赖性抗原激活胸腺非依赖性抗原激活B细胞的机制细胞的机制（A）：）：TI-1抗原抗原（B）：）：TI-2抗原抗原TD抗原和抗原和TI抗原的异同抗原的异同 TD抗原抗原 TI-2抗原抗原诱导婴幼儿免疫耐受诱导婴幼儿免疫耐受刺激无胸腺小鼠产生抗体刺激无胸腺小鼠产生抗体无无T细胞的免疫应答细胞的免疫应答激活激活T细胞细胞多克隆多克隆B细胞激活细胞激活对重复序列的需要对重复序列的需要抗原举例抗原举例 +-TI-1抗原抗原 -+-+-+-+白喉毒素、白喉毒素、病毒血凝病毒血凝素、素、PPD等等细菌多糖、细菌多糖、多聚蛋白、多聚蛋白、百日咳杆菌、百日咳杆菌、LPS等等肺炎球菌脂肺炎球菌脂多糖、沙门多糖、沙门氏多聚鞭毛氏多聚鞭毛聚糖等聚糖等Immune tolerance免疫耐受免疫耐受 在一定条件下，机体的免疫系统接触在一定条件下，机体的免疫系统接触某某种抗原种抗原后所产生的对该抗原后所产生的对该抗原特异性特异性的低应的低应答或无应答状态。答或无应答状态。1 1、概、概 念念与免疫应答的相同点与免疫应答的相同点：需抗原刺激，有：需抗原刺激，有潜伏期、抗原特异性、免疫记忆；潜伏期、抗原特异性、免疫记忆；与免疫抑制不同点与免疫抑制不同点：无抗原特异性，对：无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。各种抗原均无应答或低应答。天然免疫耐受天然免疫耐受人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受2、免疫耐受的类型、免疫耐受的类型胚胎期及新生期免疫耐受现象胚胎期及新生期免疫耐受现象Owen于于1945年发现异卵年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即种不同血型的红细胞，即形成血型嵌合体形成血型嵌合体（chimeras），并互不排），并互不排斥。斥。天然天然BSA耐受耐受可溶性可溶性BSADresser证明证明 成年鼠也可诱导免疫耐受成年鼠也可诱导免疫耐受胚胎鼠胚胎鼠成年鼠成年鼠耐受耐受3、诱导产生免疫耐受的条件、诱导产生免疫耐受的条件1抗原因素抗原因素2机体的因素机体的因素抗原的因素抗原的因素1)抗原的性质与抗原的性质与类型类型：小分子、可溶性和单体物质；小分子、可溶性和单体物质；与机体的遗传背景相近的抗原；与机体的遗传背景相近的抗原；2)抗原剂量抗原剂量：低带耐受、高带耐受；低带耐受、高带耐受；抗原免疫途径：抗原免疫途径：门静脉口服门静脉口服 腹腔注射腹腔注射 皮下注射皮下注射3)抗原注射途径，持续时间抗原注射途径，持续时间天然天然BSAAb离离心心单体单体BSAAb抗原类型：单体蛋白易诱导耐受抗原类型：单体蛋白易诱导耐受低带与高带耐受的主要特征低带与高带耐受的主要特征 低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受参与细胞参与细胞 T T、B产生速度产生速度 快快 慢慢持续时间持续时间 长长 短短抗原种类抗原种类 TD抗原抗原 TD、TI抗原抗原1）机体免疫系统的成熟度（年龄）机体免疫系统的成熟度（年龄）胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期2）动物品种、品系（遗传）动物品种、品系（遗传）大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类3）机体的免疫抑制状态）机体的免疫抑制状态 免疫抑制状态有利于诱导耐受免疫抑制状态有利于诱导耐受2机机 体体 因因 素素 T、B细细胞胞的的阴阴性性选选择择使使正正常常机机体体得得以以建建立立针对自身抗原的中枢免疫耐受。针对自身抗原的中枢免疫耐受。若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。三意三意 义义Immune regulation免疫调节免疫调节概概 念：念：指指免免疫疫应应答答过过程程中中,免免疫疫细细胞胞之之间间、免免疫疫细细胞胞与与免免疫疫分分子子之之间间以以及及神神经经内内分分泌泌系系统统等等相相互互作作用用，共共同同调调节节免免疫疫应应答答的的全全过过程程，使使免免疫疫应应答答维维持持合合适适的的强强度度，以以保保证证机体内环境的稳定。机体内环境的稳定。主主 要要 内内 容容基因水平上的调节基因水平上的调节细胞水平上的免疫调节的调节细胞水平上的免疫调节的调节分子水平上的调节分子水平上的调节 抗体的反馈调节抗体的反馈调节 细胞因子的调节细胞因子的调节神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节基因水平上的调节基因水平上的调节编码识别抗原分子的基因 决定免疫应答特异性的物质基础编码控制免疫应答分子的基因 MHC细胞水平上的调节1、T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用*调节性调节性T细胞（细胞（TH细胞与细胞与TS细胞）细胞）应答？耐受？应答？耐受？*T细胞亚群（细胞亚群（TH1与与TH2）体液免疫应答？体液免疫应答？细胞免疫应答？细胞免疫应答？2、抗独特型网络调节、抗独特型网络调节*独特型（独特型（idiotype,Id）每每一一特特定定BCR、TCR或或Ig分分子子V区区所所含含与与（自自体体、异异体体或或异异种种个个体体）其其他他抗抗体体不不同同的的决决定定基基，并并可可诱诱导导机机体体产生相应的抗独特型抗体（产生相应的抗独特型抗体（anti-idiotype Ab）。）。*免疫网络学说免疫网络学说分子水平上的免疫调节分子水平上的免疫调节1、抗体的调节作用（负反馈）、抗体的调节作用（负反馈）（1）高浓度抗体）高浓度抗体 竞争性结合抗原竞争性结合抗原2、低浓度抗体、低浓度抗体 受体交联受体交联2、细胞因子的免疫调节作用、细胞因子的免疫调节作用 决定免疫应答是否产生决定免疫应答是否产生 *正调节（正调节（IL-1）*负调节（负调节（TGF-）决定免疫应答的类型决定免疫应答的类型 *IL-4、5、6、10 体液免疫应答体液免疫应答 *IL-12、IFN-细胞免疫应答细胞免疫应答*细胞因子网络细胞因子网络 细胞之间通过合成分泌的细胞因子细胞之间通过合成分泌的细胞因子相互调节、受体表达的相互调控、生相互调节、受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子物学效应的相互影响而组成细胞因子网络。网络。四、神经、内分泌系统与免疫系四、神经、内分泌系统与免疫系统之间的相互调节统之间的相互调节1、神经、内分泌因子对免疫应答的影响、神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达接受激素信号的受体免疫细胞表达接受激素信号的受体*免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等；免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等；*免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。2、抗体、细胞因子对神经、抗体、细胞因子对神经/内分泌系统的影响内分泌系统的影响*抗神经递质抗神经递质/激素受体抗体可与相应配体竞争性结合；激素受体抗体可与相应配体竞争性结合；*细胞因子与神经细胞因子与神经-内分泌系统间的调节网络。内分泌系统间的调节网络。神经系统神经系统内分泌系统内分泌系统免疫系统免疫系统躯体、精神等刺激躯体、精神等刺激病毒、毒素病毒、毒素等刺激等刺激神经递质神经递质神经肽神经肽细胞因子细胞因子激素激素细胞因子细胞因子激素激素垂体激素垂体激素