《非甾类抗炎药》PPT课件.ppt

A Free sample background from Slide 1第十三章第十三章 非甾类抗炎药非甾类抗炎药（Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs,NSAIDs）第一节第一节 非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理（Action Mechanism of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs）A Free sample background from Slide 2一、炎症的病理一、炎症的病理n n发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，发炎是机体对感染的一种防御体制，主要表现为红肿，疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节疼痛等。其发病机理为：抗原进入病人体内，与关节中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原中的组织结合，激活了补体程序，产生抗原-补体补体补体补体-抗体抗体抗体抗体免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产免疫复合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的化学炎症介质（如组胺、生大量的化学炎症介质（如组胺、生大量的化学炎症介质（如组胺、生大量的化学炎症介质（如组胺、5-5-羟色胺、缓激肽、羟色胺、缓激肽、羟色胺、缓激肽、羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导补体、白三烯和前列腺素等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶变得不稳定，并从白细胞和关节细胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结缔组织和关节丧失其生理功能缔组织和关节丧失其生理功能缔组织和关节丧失其生理功能缔组织和关节丧失其生理功能 A Free sample background from Slide 3二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用n n前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成A Free sample background from Slide 4n n花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物物物物PGG2PGG2，再经前列腺素过氧化物酶，再经前列腺素过氧化物酶，再经前列腺素过氧化物酶，再经前列腺素过氧化物酶（PeroxidasePeroxidase）作用降解为）作用降解为）作用降解为）作用降解为PGH2PGH2，同时释放氧，同时释放氧，同时释放氧，同时释放氧自由基。自由基。自由基。自由基。PGG2PGG2和和和和PGH2PGH2都是寿命很短的中间体。都是寿命很短的中间体。都是寿命很短的中间体。都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，在不同的细胞内，在不同的细胞内，在不同的细胞内，PGG2PGG2分别代谢为各种前列腺素分别代谢为各种前列腺素分别代谢为各种前列腺素分别代谢为各种前列腺素和血栓素（和血栓素（和血栓素（和血栓素（Thromboxanes,TXsThromboxanes,TXs）两大系统。在）两大系统。在）两大系统。在）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，PGH2PGH2经经经经谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽-S-S-转移酶作用转变成转移酶作用转变成转移酶作用转变成转移酶作用转变成PGD2PGD2；经前列腺；经前列腺；经前列腺；经前列腺素内过氧化物素内过氧化物素内过氧化物素内过氧化物E E异构酶作用转变成异构酶作用转变成异构酶作用转变成异构酶作用转变成PGE2PGE2；经前列；经前列；经前列；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成腺素内过氧化物还原酶作用生成腺素内过氧化物还原酶作用生成腺素内过氧化物还原酶作用生成PGF2PGF2。PGE2PGE2在在在在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛疼痛疼痛疼痛。二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用A Free sample background from Slide 5n nPGE2PGE2和和和和PGI2PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血具有较强的扩张血管作用，降低血具有较强的扩张血管作用，降低血具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成过程中，生成过程中，生成过程中，生成PGsPGs的同时产生各种氧自由基，包的同时产生各种氧自由基，包的同时产生各种氧自由基，包的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。等，它们都能引起组织的损伤。等，它们都能引起组织的损伤。等，它们都能引起组织的损伤。n nPGE2PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。不同，主要用于外周神经导致的钝痛。不同，主要用于外周神经导致的钝痛。不同，主要用于外周神经导致的钝痛。n n致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑PGEPGE的合成与释放。的合成与释放。的合成与释放。的合成与释放。将将将将PGEPGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的抑制下丘脑体温中枢的抑制下丘脑体温中枢的抑制下丘脑体温中枢的PGEPGE的合成，可使体温恢的合成，可使体温恢的合成，可使体温恢的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。n n二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用A Free sample background from Slide 6血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用A Free sample background from Slide 7n n花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物PGH2PGH2分别通过相应的酶，分别通过相应的酶，分别通过相应的酶，分别通过相应的酶，可合成血栓素（可合成血栓素（可合成血栓素（可合成血栓素（ThromboxanesThromboxanes，TXsTXs）和前列）和前列）和前列）和前列环素（环素（环素（环素（Prostacyclin,PGI2Prostacyclin,PGI2）。血栓素也为）。血栓素也为）。血栓素也为）。血栓素也为2020碳碳碳碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。n nTXA2TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMPcAMP水平，导致炎症发展。水平，导致炎症发展。水平，导致炎症发展。水平，导致炎症发展。血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用A Free sample background from Slide 8白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用n n脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在1212位或位或位或位或5 5位氧位氧位氧位氧化。化。化。化。5 5位氧化成位氧化成位氧化成位氧化成5-5-过氧化氢过氧化氢过氧化氢过氧化氢2020碳碳碳碳4 4烯酸（烯酸（烯酸（烯酸（5-5-HPETEHPETE），后转化成花生四烯酸的），后转化成花生四烯酸的），后转化成花生四烯酸的），后转化成花生四烯酸的5,6-5,6-环氧化物环氧化物环氧化物环氧化物（LTA4LTA4）。在水解酶的作用下，）。在水解酶的作用下，）。在水解酶的作用下，）。在水解酶的作用下，LTA4LTA4水解成水解成水解成水解成5,12-5,12-二羟基二羟基二羟基二羟基2020碳碳碳碳4 4烯酸（烯酸（烯酸（烯酸（LTB4LTB4）；）；）；）；LTA4LTA4在谷胱在谷胱在谷胱在谷胱甘肽甘肽甘肽甘肽-S-S-转移酶作用下，可转变成转移酶作用下，可转变成转移酶作用下，可转变成转移酶作用下，可转变成LTC4LTC4。LTC4LTC4通通通通过过过过-谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成LTD4LTD4，LTD4LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4LTE4，LTE4LTE4还能在还能在还能在还能在-谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结合形成合形成合形成合形成LTF4LTF4。LTC4LTC4、LTD4LTD4、LTE4 LTE4 和和和和LTF4LTF4均为均为均为均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（PeptidoleukotrienesPeptidoleukotrienes，pLTspLTs）A Free sample background from Slide 9n n白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4LTB4是目前是目前是目前是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（现的慢反应物质（现的慢反应物质（现的慢反应物质（Slow-reacting substance of Slow-reacting substance of anaphylaxisanaphylaxis，SRS-ASRS-A），主要是），主要是），主要是），主要是LTC4 LTC4 和和和和LTD4LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制作用。因此抑制作用。因此抑制作用。因此抑制5-5-脂氧化酶的活性，控制白三烯脂氧化酶的活性，控制白三烯脂氧化酶的活性，控制白三烯脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病 白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用A Free sample background from Slide 10A Free sample background from Slide 11A Free sample background from Slide 12n n白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4LTB4是目前是目前是目前是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（现的慢反应物质（现的慢反应物质（现的慢反应物质（Slow-reacting substance of Slow-reacting substance of anaphylaxisanaphylaxis，SRS-ASRS-A），主要是），主要是），主要是），主要是LTC4 LTC4 和和和和LTD4LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制作用。因此抑制作用。因此抑制作用。因此抑制5-5-脂氧化酶的活性，控制白三烯脂氧化酶的活性，控制白三烯脂氧化酶的活性，控制白三烯脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用A Free sample background from Slide 13非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理 n n非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。痛的作用。痛的作用。痛的作用。n n抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2TXA2。因因因因TXA2TXA2促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。治脑动脉和冠状动脉的栓塞。治脑动脉和冠状动脉的栓塞。治脑动脉和冠状动脉的栓塞。n n由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。停药。停药。停药。A Free sample background from Slide 14n n对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。关。关。关。n n此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径代谢途径代谢途径代谢途径,导致白三烯类炎症介质的合成增加。结导致白三烯类炎症介质的合成增加。结导致白三烯类炎症介质的合成增加。结导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹林或其他司匹林或其他司匹林或其他司匹林或其他NSAIDNSAID时，常出现的支气管哮喘，时，常出现的支气管哮喘，时，常出现的支气管哮喘，时，常出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献来看，有些来看，有些来看，有些来看，有些NSAIDNSAID，如双氯芬酸和酮洛芬，还有，如双氯芬酸和酮洛芬，还有，如双氯芬酸和酮洛芬，还有，如双氯芬酸和酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的制作用的制作用的制作用的NSAIDNSAID，被认为是提高，被认为是提高，被认为是提高，被认为是提高NSAIDNSAID抗炎疗效抗炎疗效抗炎疗效抗炎疗效的一个方向。的一个方向。的一个方向。的一个方向。A Free sample background from Slide 15 解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）n n分类：分类：n n苯胺类苯胺类n n水杨酸类水杨酸类n n吡唑酮类吡唑酮类A Free sample background from Slide 16一、苯胺类一、苯胺类n n乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以）曾以）曾以“退热冰退热冰退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在）的商品名作为解热镇痛药在18861886年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（那西丁（那西丁（那西丁（PhenacetinPhenacetin）。自）。自）。自）。自18871887年起，年起，年起，年起，PhenacetinPhenacetin曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用发现长期服用发现长期服用发现长期服用PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌，对肾脏及膀胱有致癌，对肾脏及膀胱有致癌，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在除使用。我国在除使用。我国在除使用。我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年年年6 6月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的复方制剂的复方制剂的复方制剂的使用。的使用。的使用。的使用。A Free sample background from Slide 17Acetanilide Phenacetin n n另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与），其作用与Phenacetin类似，上市时间也相差无几，但直到类似，上市时间也相差无几，但直到1949年发现年发现Paracetamol是是Phenacetin的活性的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。痛药物的主要品种。A Free sample background from Slide 18对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛）扑热息痛 A Free sample background from Slide 19化学稳定性化学稳定性n n本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的与溶液的pH值有关。值有关。pH 6时最为稳定，其半时最为稳定，其半衰期为衰期为21.8年（年（25）。）。A Free sample background from Slide 20代谢化学代谢化学A Free sample background from Slide 21A Free sample background from Slide 22n nParacetamolParacetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与与与与葡萄糖醛酸轭合，葡萄糖醛酸轭合，葡萄糖醛酸轭合，葡萄糖醛酸轭合，20%-24%20%-24%与硫酸轭合，少量生与硫酸轭合，少量生与硫酸轭合，少量生与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的成有害肝细胞的成有害肝细胞的成有害肝细胞的N N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化羟基乙酰氨基酚，进一步转化羟基乙酰氨基酚，进一步转化羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物成毒性代谢物成毒性代谢物成毒性代谢物N N-乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。排泄。排泄。排泄。n n如过量服用如过量服用如过量服用如过量服用ParacetamolParacetamol，使肝脏中贮存的谷胱，使肝脏中贮存的谷胱，使肝脏中贮存的谷胱，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药药药药N N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N-Acetylcysteine-Acetylcysteine）来对抗。）来对抗。）来对抗。）来对抗。N N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。脏排除。脏排除。脏排除。A Free sample background from Slide 23二、水杨酸类n n植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在在在在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。18381838年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，年，人们从植物中提取得到水杨酸，18601860年年年年KolbeKolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。18751875年年年年BussBuss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。药物用于临床。药物用于临床。药物用于临床。n n水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使将其制成钠），即使将其制成钠），即使将其制成钠），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。的结构改造一直是人们关注的重点。的结构改造一直是人们关注的重点。的结构改造一直是人们关注的重点。18861886年，水杨年，水杨年，水杨年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。酸苯酯被合成并用于临床。酸苯酯被合成并用于临床。酸苯酯被合成并用于临床。18591859年年年年GilmGilm首次合成得首次合成得首次合成得首次合成得到乙酰水杨酸，但到乙酰水杨酸，但到乙酰水杨酸，但到乙酰水杨酸，但4040年后（年后（年后（年后（18991899年）才由年）才由年）才由年）才由BayerBayer公公公公司的司的司的司的DreserDreser应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林应用于临床，改名为阿司匹林（AsprinAsprin），至今已有），至今已有），至今已有），至今已有100100多年的历史。多年的历史。多年的历史。多年的历史。A Free sample background from Slide 24n n阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨），解热镇痛作用比水杨），解热镇痛作用比水杨），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 水杨酰胺水杨酰胺水杨酰胺水杨酰胺A Free sample background from Slide 25n n在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（SalicylamideSalicylamide）,也保留镇痛作用，且对胃肠道也保留镇痛作用，且对胃肠道也保留镇痛作用，且对胃肠道也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯（SalsalateSalsalate）,口服后在胃中不分解，而在肠道的口服后在胃中不分解，而在肠道的口服后在胃中不分解，而在肠道的口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯（BenonilateBenonilate，扑炎痛，又名苯乐来），口服对，扑炎痛，又名苯乐来），口服对，扑炎痛，又名苯乐来），口服对，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（同前药（同前药（同前药（Mut