全合成虾青素的工业生产技术可行性研究报告.docx

:全合成虾青素的工业生产技术的争论可行性争论报告2023年二月一、立项的背景和意义类胡萝卜素是具有多个共轭双键的萜烯基团类化合物，迄今觉察了600多种类胡萝卜素。虾青素就是一种重要的类胡萝卜素，它广泛存在于生物界，特别是鱼、虾、蟹等水生生物之中。虾青素早在20 世纪30年月已从虾蟹壳中分别出来，直到2O世纪8O年月中期才对其生物学功能进展广泛争论。由于虾青素重要的生理功能及经济价值，近年来受到国内外的广泛争论。虾青素属于类胡萝卜素，主要用于高档水产养殖业，合成难度较10大，但市场潜力也相当宽阔。争论说明，虾青素在促进抗体的产生、增加宿主的免疫功能，用硫代巴比妥酸法检测各受试类胡萝卜素、- 生育酚等的抗氧化性，结果说明虾青素抗脂氧化的力量比-胡萝卜素高10倍，比维生素E高100倍。虾青素对鱼类的生长生殖有很重要的作用，虾青素可作为激素促进鱼卵受精，削减胚胎的死亡率，促进个体生长，增加成熟速度和生殖力。在欧美国家鲑鱼和鲟鱼的养殖进展很快，红鲑鱼的虾青素含量通常为5-20mg/kg鲜重，而其虾青素的喂养浓度为40-150mg/kg饵料，以此来计算，每年虾青素的产量需求既可 达数十万吨，总价值达数亿美元。目前，我国的水产养殖进展很快， 添加虾青素，生产高档水产品，前景格外宽阔。由于虾青素的生理功能强大，应用也广泛，近年来国内外对虾青素的需求量也越来越大，目前虾青素在国际上主要由BASF、DSM所垄断。美国，加拿大，欧盟等国的很多生物技术公司致力于开发生产这类产品，但还远远不能满足市场需求，故价格较高。研发该产品对于增加国内类胡萝卜素色素类的国际竞争力，增加出口创汇，必将得到巨大的经济效益和社会效益，有着格外重要的意义。二、国内外争论现状和进展趋势一虾青素的国外争论现状：1、化学合成法生产虾青素。据文献报道，虾青素的化学合成有以下几条路线：1帝斯曼公司承受的合成工艺路线：C9+C6C15，C15+2C10C40 路线图如下：2巴斯夫公司承受的合成工艺路线：C +C C ，C +2C C961515104015与帝斯曼公司承受的合成工艺路线大同小异，主要不同在C合成单元局部，其路线图如下：102032C+C虾青素 路线102040在 Lewis 酸催化下 C烯醇醚与 C双缩醛缩合反响得到 C骨架，再经碱处理得到虾青素，路线图如下：（4） 以角黄素为原料的路线OLDASiMe3ClO1OSiMe3环氧OSiMe32OOSiMe3水解Me SiO3O3OOHHOO42、生物提取和微生物发酵生产：从生物体内提取的虾青素大多为反式构造，使用安全并具有环境友好性，有宽阔的进展前景，当前虾青素的生物来源主要是：从水产品加工工业的废弃物中提取以及用微生物发酵生产。(1) 从水产加工废弃物中提取虾青素。当前国外蟹虾加工工业每年有1000万吨的甲壳纲水产品废弃物，用聚合剂提取系统可从中提取虾青虾青素酯和虾红素，其产率可达153ragg废弃物。应当指出， 废弃物中的石灰质会影响虾青素的产量，因此在提取时应尽量将其除去。近年来，挪威等国承受青贮技术处理水产废弃物，使回收率提高了18 ，且纯度大大提高。实践证明，在青贮过程中参加无机酸或有机酸，会破坏虾青素与蛋白质或骨骼局部的结合，从而增加虾青素的释放量。从水产加工废弃物中提取虾青素的主要生产工艺如下：首先，在生产虾青素时，将贮存于双层乙烯袋中，在一70保存的废弃物，粉碎成膏状物：按重量比1：l加人大豆油，搅拌均匀后， 用铅或铂把容器围起来避光，缓缓加热到90停顿，利用低温离心技术，收集油溶液，使之分层，虾青素存在于上层色素液中，用分液装置分别，提纯，即得虾青素，此法生产条件要求苛刻，生产本钱高， 产量较低，产品纯度不高，因此，目前仅有少数国家应用这种技术生产虾青索。(2) 利用藻类生产虾青素。在很多能产虾青素的藻类中，雨生红球藻(Haemato COCCUSPluvialis)是很重要的虾青素产生菌。曾被认为是一种很有虾青素商业生产前景的微藻。该藻类既能进展自养， 也能够进展异养生活在培育过程中，假设氮源缺乏，则在藻体内积存虾青素。目前，国外优良的雨生红球藻体中虾青素含量高达02-2 ，一般约占类胡萝卜素总量的90以上。另外，ChlorocccumSP具有耐高温，极端pH值，较快的生长速率和易在户外培育等优点，被认为是一种极具潜力的用于虾青素大规模生产的藻类，但藻类的自养周期长，由于需要光明，生产场所在肯定程度上受到限制，并且藻类破壁释放虾青素困难。因此进展大规模生产也比较困难。(3) 利用细菌生产虾青素。有2株能产生虾青素的细菌：乳酸分支杆菌(Mycobacterinm，lcticola)，只在烃类培育基上产生虾青素，而在养分琼脂上不产虾青素；另一菌株短杆菌103(BevhactedI1rII)在石油里生长发酵终了时生物量为3gL， 色素量仅有003mgg。考虑到烃类发酵的不利之处和其较低的产量以及发夫酵母的可用性，将来上述2种细菌在生物技术上的应用看来是不行能的。(4) 利用发夫酵母生产虾青素。1976年，Andrewes和Phaff等人在发夫酵母中觉察了青素，这引起了人们的极大的关注。之后很多生物技术公司在对发夫酵母的争论上作了相当的努力，并取得了肯定的进展。发夫酵母中觉察虾青素不久，人们开头争论其应用的可行性及其对生物体色素形成的影响，在其后20余年的争论中，人们的争论精力主要放在了如下 3个方面： 菌种的改进； 发酵工艺的优化； 细胞内虾青素的提取。总体来说，单从发酵培育基的优化来提高虾青素的含量，直到目前还未有突破性进展。除了虾青素的低产量，另一个影响发夫酵母商业应用的不利因素就是发夫酵母所需的培育基成 本相对偏高。目前，由于生物来源的虾青素含量还不够高，且这种方式的生产条件要求苛刻，生产本钱高，产量低，市场占有量小。目前90以上的虾青素都是通过化学合成法得到，而且主要由巴斯夫和帝斯曼公司生产。二虾青素的国内争论现状：国内也在开展虾青素的研制，但主要集中在发酵或提取的路线， 且多数仍旧处在试验室的水平和规模。三、工程争论开发内容和技术关键及主要创点通过对现有的虾青素的工艺路线、技术难度等的综合分析后打算承受化学合成法争论工业化合成虾青素的路线和工艺。以角黄素为原料合成虾青素的路线由于角黄素的价格高，中间体2C+C不稳定，使虾青素的本钱大幅提高，其质量也不简洁掌握。1020C 合成虾青素路线特征是在 Lewis 酸催化下 C10 烯醇醚与 C20 双40缩醛缩合反响得到 C40 骨架。该路线创性强，但 C20 双缩醛的制备工艺简单，并且收率底，应用工业化有待进一步争论。以Witting 反响为特征的C +2C C 路线具有工艺简洁，本钱较151040低，而且是已工业化路线的优点。这条路线的关键是 C15 单元的合成， 特别是C15 双羟基化合物的制备工艺路线。我们的工作是对现有的帝斯曼和巴斯夫公司的工艺路线进展突破性改进和创，从而形成具有我国自己学问产权并具有国际领先水平的虾青素生产技术。在参考大量文献的根底上，我们设计了以下路线：1、主环 C9 的合成：以氧代异佛尔酮为起始原料，双键在碱性条件下环氧化，碱性水解，氢化复原，羟基和羰基的双保护，得到重要中间体C9 合成单元。2、C6 合成单元的合成：丙酮和甲醛水溶液在微碱性条件下发生羟醛反响得到羟基丁酮，草酸脱水得到丁烯酮，同乙炔加成，硫酸重排得到重要的中间体六碳醇，此化合物是合成维生素 A 的重要中间体，将其羟基保护后得到此路线合成虾青素的C6 合成单元。3、 C15 合成单元的合成：C6 合成单元的炔基用二异丙氨基锂处理后与C9 合成单元的羰基加成，在酸催化下水解脱保护和叔醇脱水， 再选择性炔键复原成双键，与三苯基膦溴化氢反响得到 C15 三苯基盐。4、 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛的合成：1乙醛二乙基乙缩醛简称乙缩醛与乙基1-丙烯基醚简称丙烯基乙醚 在催化剂的作用下在-100温度下加成反响得到1,1,3-三乙氧基-2-甲基-丁烷；其中，所述催化剂为三氯化铁或三氯化铝；其中，乙醛二乙基乙缩醛是依据霍夫曼-拉罗奇的专利 ZL.6 制备而得；21,1,3-三乙氧基-2-甲基-丁烷在异喹啉和对甲苯磺酸催化作用下在 180-200温度下裂解合成得到 1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯；而在霍夫曼-拉罗奇的专利制造ZL.6中承受硅酸铝小球催化剂，在高温下实现裂解合成1-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯， 其转化率只有 41%，选择性为 90%；31-甲氧基-2-甲基-1,3-丁二烯溶在无水乙醇溶剂中与相转移催化剂十六烷基三甲基溴化铵和氯 化试剂三氯异氰尿酸在-50温度下合成生成4,4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯；和 44,4-二乙氧基-3-甲基-1-氯丁烯与三苯基膦在6065温度下成盐合成得到膦盐；和 5膦盐在双氧水作用下在05温度下缩合，并用碳酸钠溶液维持体系 pH=810 生成 1,1,8,8- 四甲基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯；再在酸性条件下水解合成 2,7- 二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛。5、虾青素的合成：与 C15 三苯基盐在碱存在下发生Wittig 反响得到C40 化合物虾青素。通过对现有的虾青素的工艺路线、技术难度等的综合分析后打算承受化学合成法争论工业化合成虾青素的路线和工艺。一工程争论内容包括以下几个方面：1、争论主环C92、争论合成C6的合成工艺； 单元的工业化；3、争论高含量C15膦盐制备；4、优化全合成虾青素的工业化生产工艺。二本工程的技术关键主要包括：1、提出了一条全的十碳双醛的合成方法2、争论高纯度虾青素的工艺；3、争论各工艺过程的分析检测方法；4、争论九步反响每步的质量掌握以及虾青素的质量掌握标准等。三主要创点及技术路线：1、以氧代异佛尔酮为起始原料，双键在碱性条件下环氧化，碱性水解，氢化复原，羟基和羰基的双保护，得到中间体C9合成单元。2、丙酮和甲醛水溶液在微碱性条件下发生羟醛反响得到羟基丁酮，草酸脱水得到丁烯酮，同乙炔加成得到重要的中间体六碳醇。3、C6合成单元的炔基用二异丙氨基锂处理后与 C9合成单元的羰基加成，在酸催化下水解脱保护和叔醇脱水，再选择性炔键复原成双键，与三苯基膦溴化氢反响得到C15三苯基盐。4、 全的 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯-1,8-二醛十碳双醛 的合成。5、与C15青素。三苯基盐在碱存在下发生Wittig 反响得到C40化合物虾四、预期目标主要技术经济指标、应用或产业化前景由于我们已经进展了大量的前期争论工作并已经取得了突破性的进展，因此，再通过 2 年左右的技术攻关，争取到达以下主要技术经济指标：技术指标由于我们已经进展了大量的前期争论工作并已经取得了突破性的进展，因此，再通过 2 年左右的技术攻关，争取到达以下主要技术指标：1、从得到的重要中间体动身，探究出合理的路线及条件，力求路线简便，收率高，三废少。共计九步反响，优化每步合成收率，总收率从文献报道的 35%提高到 50%。2、争论各步反响物质的检测方法和掌握指标，全面确定中间产物和最终产物的化学构造。3、产品质量标准、稳定性等各项争论，质量到达欧盟认证。4、争论确定中试放大工艺路线并实现产业化。经济指标：虾青素的开发成功，将形成年产虾青素原料15 吨，虾青素 10微粒 100 吨，可以年增产值 1 亿元；年增税金 1000 万元；年增利润2023 万元。应用及产业化前景：虾青素在国际市场上需求量很大，本产品的开发成功，不但可以大量出口创汇，还可以满足国内日益增长的市场需求。目前，由于生物来源的虾青素含量还不够高，且这种方式的生产条件要求苛刻，生产本钱高，产量低，市场占有量小。目前90以上的虾青素都是通过化学合成法得到，而且主要由巴斯夫和帝斯曼公司生产。国内也在开展虾青素的研制，但主要集中在发酵或提取的路线， 且多数仍旧处在试验室的水平和规模。由于虾青素的全合成工作格外难，国际上除了巴斯夫和帝斯曼公司实现工业化生产外，还未见有其他企业工业化的报道。由于虾青素在饲料行业的需求格外大，所以，国内有关虾青素的开发争论格外快速。它的尽早争论开发成功，必将具有很大竞争力， 产生巨大的经济效益和社会效益。五、争论方案和技术路线、组织方式与课题分解起始原料分别纯化工艺的争论分析检测的争论构造鉴定的争论关键中间体构造鉴定的争论化学合成争论 分析检测的争论虾青素构造鉴定的争论化学合成争论 分析检测的争论质量、质量标准和质量掌握的争论虾青素成品本工程由工程担当单位负责争论开发，由我省大型制药企业负责有关的中试放大以及产业化。六、打算进度安排2023 年 1 月2023 年 12 月1. 打通并完善试验室工艺路线；2. 建立反响过程中的中间体掌握指标和检测方法；3. 全面争论虾青素及其中间体的构造确证及质量掌握和质量标准等工作。2023 年 1 月2023 年 11 月1. 优化工艺的各项参数，提高产品质量，降低产品本钱；2. 争论工艺的试验室放大试验、破坏试验，为生产做预备。3，设计并组织生产实施。2023 年 12 月总结，工程验收七、现有工作根底和条件课题负责人简介：课题负责人多年来从事类胡萝卜素等多个系列工程的研发，曾获国家技术制造二等奖，浙江省有突出奉献中青年专家、省“世纪人才 151”第一层次培育人才、市拔尖人才、学科带头人、市领军人才，首届绍兴市企业创之星，其带着的研发团队从事一系列药的争论开发。近五年作为第一制造人已申请 27 项中国制造专利其中 10 项已授权，二十多篇论文在中外核心期刊发表。工程组成员有相当的理论争论和实践工作阅历，除担当单位的科研人员外，还有企业的生产争论骨干，工程治理员，能够担当中试放大争论工作，并且具有较好的团队协作精神。工程单位简介：1，工程担当单位是一所一般全日制综合性本科院校，化学化工学院是本单位在化学系和应用化学争论所合并根底上建成的二级学院。学院现设有化学师范、应用化学、药学和轻化工程4 个本科专业， 本单位与本工程相关的一些争论仪器已具备，已有核磁，GC、HPLC、傅立叶红外光谱仪、GC-MASS 等等，具备合成、分析产物的顺当进展客观条件。2，合作单位一省内某大型制药企业的全资子公司，依据“高科技含量、高附加值、高市场占有率，低污染、低消耗，优势原料药上规模，特色制剂创品牌”的进展战略。主要规划生产生物医药类产品，分为药物制剂及原料药。生产具有自主学问产权的自主研发或从国外引进的抗肿 瘤、抗感染等创药物。按国际标准生产生命养分类产品，建成全球著名的生命养分类产品维生素及类维生素出口基地，是现代化高科技大型生物医药企业。已建标准化生产车间 20 个，占地 140 亩。为工程的实施制造了必要的条件。3，合作单位二工程合作单位系“全国医药大型综合性化学制药企业”，是上市公司的控股核心企业。为国家重点支持的高技术企业，国家级创型企业，国家级博士后科研工作站，国家级企业技术中心，被商务部授予重点培育和进展的出口名牌企业。企业综合经济指标列全国医药行业二十强，是集科研、生产、销售为一体的高技术企业。具有 50 多年的专业制药阅历，拥有一流的符合 GMP 要求的化学制药、微生物制药和制剂生产设施，兼产自然药物、食品添加剂和饲料添加剂。已通过了中国 CCEMS、英国 UKAS 的 ISO14001 认证环境治理体系。具有完善的质量保证体系，原料药生产设施已通过欧盟、澳大利亚TGA 和美国FDA 的 GMP 检查，人类养分产品通过 HACCP 和 ISO220231 认证，源于自然的产品通过了 IP 认证，动物养分产品通过了 FAMI-QS 的认证。系中国氟喹诺酮类、维生素类和抗生素类药物的重要生产基地。自2023 年始，有 4 个工程获国家科技进步二等奖及国家技术制造二等奖，1 个国际合作奖，6 个省科技进步一等奖。至 2023 年底, 累计申请制造专利 278 项，授权制造专利 86 项 ；其中申请国际制造专利 72 项，授权国际制造专利 11 项。下属的国家级企业技术中心，技术力气雄厚，具有独立担当重大科研工程的开发力量。企业每年的研发投入占销售收入的 6%左右， 增加了企业的产品开发力量。在科研设施方面，不惜重金，建立研发平台，为科研、生产制造优越条件。不仅配有一批国际先进的科研设施而且在全厂形成计算机网络系统，已接入国际互联网，为国家数字图书馆核心会员单位，可便利地查询CA 及各种信息、专利，从而为技术创制造条件。在国内各大中城市建立了完整的药品销售网络，在美国和欧洲建有销售公司。同时，与国际相关大公司建立了长期严密的合作关系。为虾青素产品日后的销售打下了根底。4、产学研结合状况从事虾青素争论开发的科研小组，通过该争论工程的实施，可以培育担当与合作单位的争论生；46 名本科大学生；撰写学术论文 23篇；以及申请 36 件中国或国际制造专利。工程担当单位研制的虾青素工业化生产工艺具有创性。虾青素工程已经进展了多年的探究性工作。配备了较先进的各种器，积存了大量的试验数据。因此，具有良好的硬件和软件条件，具备开发虾青素的实力。八、经费预算的合理性及可能性虾青素工程预算资金总额为700 万元。其中设备添置费351 万元， 材料费 245 万元；测试化验加工费24 万元；燃料动力费10 万元，差旅费 10 万元；会议费 10 万元; 合作、协作争论与沟通费 20 万元； 出版/文献/信息传播/学问产权事务费 5 万元；鉴定验收费3 万元；人员劳务费 10 万元；专家询问费8 万元；治理费 5 万元；鼓励费2 万元。经费开支科目预算经费总额(万元)其中财政补助经费万元已实现投资额*万元主要投资备注内容说明*中试及试验设备、检测器原辅料，试剂等检测及产品鉴定等燃料动力费企业合作出差费用会议开支1、经费开支预算见下表所示：一、直接费用1.设备费35132.材料费24523.测试化验加工费2424.燃料动力费1005.差旅费1046.会议费1027. 合作、协作争论与沟通费8. 出版/文献/信息传播/学问产权事务费9. 人员劳务费10. 专家询问费二、间接费用11.治理费12鼓励费三、其他2051080110合作争论 与沟通费 专利申请、版面费等 争论人员 劳务费专家询问52070000015治理费嘉奖科技人员合计2、所需设备清单单 价金额资金名称及规格型号数 量(万元)(万元)来源用途说明中试设备1200200自筹中试放大高效液相24590自筹分析紫外11515自筹分析气相14040自筹分析熔点仪122自筹分析循环冷冻224自筹试验室低温系统合计351结论：综上所述，本工程技术上有重大的创，且具有宽阔的市场前景。工程争论的技术预备及争论单位的根底条件完备。争论风险较小，该工程是可行的。工程合作单位是我国脂溶性维生素生产主要基地，生产及市场开拓上已具备肯定的优势，具有很强的国际竞争力。因此本工程的实施将产生巨大的经济效益和社会效益。