制药工艺学.pdf
第二章药物合成工艺路线的设计和选择第二章药物合成工艺路线的设计和选择第一节 概 述第一节 概 述药物研究的步骤：药物研究的步骤：确定药物作用靶点确定药物作用靶点先导化合物先导化合物有效化合物有效化合物研究中新药（研究中新药（IND）申请生产申请生产根据社会的潜在需求量确定生产规模，根据社会的潜在需求量确定生产规模，需要注意药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本。需要注意药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本。关注研究速度、产品质量、稳定性、药效，较少关心成本。关注研究速度、产品质量、稳定性、药效，较少关心成本。工艺路线：工艺路线：（以结构简单的化工产品为起始原料）（以结构简单的化工产品为起始原料）具有具有工业生产价值工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。（全合成（全合成or半合成）半合成）药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。药物工艺路线的药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。药物工艺路线的设计设计无现成的工艺路线，则需设计。药物工艺路线的无现成的工艺路线，则需设计。药物工艺路线的选择选择有多条工艺路线，则需择优。有多条工艺路线，则需择优。理想的药物工艺路线理想的药物工艺路线:P.341）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；）设备要求不苛刻；6）“三废三废”少，易于治理；少，易于治理；7）操作简便，经分离易于达到）操作简便，经分离易于达到药用标准药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。）收率最佳，成本最低，经济效益最好。步骤和要求：步骤和要求：1.文献调研文献调研，写出综述报告和研究方案；，写出综述报告和研究方案；2.按照新药审批办法，提供合成路线、反应条件、精制方法；确证结构；生产中可能产生的杂质、质量标准；稳定性试验数据；按照新药审批办法，提供合成路线、反应条件、精制方法；确证结构；生产中可能产生的杂质、质量标准；稳定性试验数据；“三废三废”处理等；处理等；3.注重应用生物技术。注重应用生物技术。1.文献调研文献调研，写出综述报告和研究方案；，写出综述报告和研究方案；1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）。新药（化学药品）申报资料新药（化学药品）申报资料项目项目第一部分 综述资料第一部分 综述资料1新药名称（包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音。凡专制定的名称，应说明依据），选题的目的与依据，国内外有关该品研究现状或生产、使用情况的综述。新药名称（包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音。凡专制定的名称，应说明依据），选题的目的与依据，国内外有关该品研究现状或生产、使用情况的综述。2研制单位研究工作的综述。研制单位研究工作的综述。3产品包装、标签设计样稿。产品包装、标签设计样稿。4使用说明书样稿。使用说明书样稿。第二部分 药学资料第二部分 药学资料5原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。6确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。7质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定筹。质量研究工作的试验资料及文献资料。包括理化性质、纯度检查、溶出度、含量测定筹。8质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品。9临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品临床研究用的样品及其检验报告书（申请临床时报送）或生产的样品35批及其检验报告书（申请生产时报送）。批及其检验报告书（申请生产时报送）。10稳定性研充的试验资料及文献资料。稳定性研充的试验资料及文献资料。11产品包装材料及其选择依据。产品包装材料及其选择依据。新药（化学药品）申报资料项目新药（化学药品）申报资料项目第三部分 药理毒理资料第三部分 药理毒理资料12主要药效学试验资料及文献资料。主要药效学试验资料及文献资料。13一般药理研究的试验资料及文献资料。一般药理研究的试验资料及文献资料。14急性毒性试验资料及文献资料。急性毒性试验资料及文献资料。15长期毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。16局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的过敏、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料局部用药毒性研究的试验资料及文献资料，全身用药的过敏、溶血性、血管刺激性等试验资料及文献资料17复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文献资料。复方制剂中多种组分药效、毒性、药代动力学相互影响的试资料及文献资料。18致突变试验资料及文献资料。致突变试验资料及文献资料。19生殖毒性试验资料及文献资料。生殖毒性试验资料及文献资料。20.致癌试验资料及文献资料。致癌试验资料及文献资料。21依赖性试资料及文献资料。依赖性试资料及文献资料。22药代动力学试验资料及文献资料。药代动力学试验资料及文献资料。新药（化学药品）申报资料项目新药（化学药品）申报资料项目第四部分 临床资料第四部分 临床资料23.供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述。供临床医生参阅的药理、毒理研究及文献的综述。24.临床研究计划及研究方案。临床研究计划及研究方案。25.临床研究总结资料（包括知情同意书、伦理委员会批准件）。临床研究总结资料（包括知情同意书、伦理委员会批准件）。新药（化学药品）申报资料项目新药（化学药品）申报资料项目步骤和要求：步骤和要求：1.文献调研，写出综述报告和研究方案；文献调研，写出综述报告和研究方案；2.按照新药审批办法，提供合成路线、反应条件、精制方法；确证结构；生产中可能产生的杂质、质量标准；稳定性试验数据；按照新药审批办法，提供合成路线、反应条件、精制方法；确证结构；生产中可能产生的杂质、质量标准；稳定性试验数据；“三废三废”处理等；处理等；3.注重应用生物技术。注重应用生物技术。第二节 药物工艺路线的设计第二节 药物工艺路线的设计研究意义：研究意义：P.141.天然药物的全合成或半合成；天然药物的全合成或半合成；2.具有临床价值的药物尽快进行规模生产；具有临床价值的药物尽快进行规模生产；3.引进或正在生产品种，工艺路线的改进和革新。引进或正在生产品种，工艺路线的改进和革新。第二节 药物工艺路线的设计第二节 药物工艺路线的设计药物结构的剖析：药物结构的剖析：在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：药物剖析的方法：1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；4）功能基的引入、变换、消除与保护；）功能基的引入、变换、消除与保护；5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。苯丙酸类抗炎药苯丙酸类抗炎药（2芳基丙酸）（甲基芳基乙酸）芳基丙酸）（甲基芳基乙酸）H3CH3CCH3COOHCH3COOHOH3COH3CHCOOHs-(+)-萘普生布洛芬酮洛芬吡洛芬CH3COOHNCl药物结构的剖析：药物结构的剖析：化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。化学结构测定资料对设计工艺路线也很重要。在用降解法测定化学结构时，某个降解产物很可能被考虑作为该药物的关键中间体。近代物理方法作为测定天然产物结构的手段已逐步取代化学降解，研究其化学结构特点，对进行合理的药物设计很有帮助。合成子（合成子（synthon）、切断（）、切断（disconnection），合成砌块），合成砌块等概念。药物工艺路线设计的主要方法有：等概念。药物工艺路线设计的主要方法有：类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法、光学异构体拆分法等。等。一、类型反应法一、类型反应法类型反应法类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，官能团的形成与转化的单元反应，人名反应等。指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，官能团的形成与转化的单元反应，人名反应等。对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可采用此种方法进行设计对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可采用此种方法进行设计。例例1：半合成 青霉素 的一般方法：半合成 青霉素 的一般方法例例1：半合成 青霉素 的一般方法：半合成 青霉素 的一般方法：?以以6氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（6APA）为基本母核，再接上各种为基本母核，再接上各种酰胺酰胺侧链。侧链。NOSHHNHCOOH1234567ONOSHHH2NCOOH12345676APA 的获得方法：的获得方法：?从不加前体的青霉素发酵液中分离得到，从不加前体的青霉素发酵液中分离得到，?大量的大量的6APA还是从青霉素还是从青霉素G用酶解或化学裂解的方法获得。用酶解或化学裂解的方法获得。NOSHHNHCOOH1234567ONOSHHH2NCOOH1234567青霉素酰化酶6-APA侧链接入的四种方法：侧链接入的四种方法：?酰氯法：酰氯法：?酸酐法：酸酐法：?DCC法：法：N，N二环己碳二亚胺二环己碳二亚胺为缩合剂，将侧链酸与为缩合剂，将侧链酸与6APA在有机溶剂中进行缩合，收率高，步骤短，但成本高。在有机溶剂中进行缩合，收率高，步骤短，但成本高。?固相酶法固相酶法：将具有催化活性的酶，固定在一定空间内，催化侧链酸与：将具有催化活性的酶，固定在一定空间内，催化侧链酸与6APA直接缩合，工艺简单，收率高，但要保证酶的催化活性较困难。直接缩合，工艺简单，收率高，但要保证酶的催化活性较困难。NCNDCC苯唑西林（酰氯法）苯唑西林（酰氯法）强碱易导致分解强碱易导致分解NOSHHH2NCOOH1234567ONOCl+NH4ClNOSHHNHCOOH1234567ONOCH3COONaCH3OHT.M.6-APANOSHHNHCOOH1234567ONO苯唑青霉素苯唑西林（酰氯法）苯唑西林（酰氯法）合成取代异噁唑酸的通用方法合成取代异噁唑酸的通用方法CHOH2NOH.HClCHNOHCl2CNOHClCH3COCH2COOC2H5OH-CNOHCHCOOC2H5COCH3NOCCOOC2H5OHCH3-H2ONOCCOOC2H5CH31.NaOH2.HClNOCCOOHCH3SOCl2NOCCH3OCl6-APA氨苄西林（酸酐法）氨苄西林（酸酐法）与氨基缩合，保护氨基与氨基缩合，保护氨基除去保护基除去保护基HCCOOHD(-)-氨基苯乙酸NH2CH3COCH2COOC2H5HCCOOHNHCH3CHCOOC2H5D(-)-D(-)-D(-)-(CH3)3CCOClHCNHCH3CHCOOC2H5D(-)-COOCOC(CH3)36-APAHCNHCH3CHCOOC2H5D(-)-CONOSHHHNCOOH1234567H2/Pd-C或 OH-NOSHHNHCOOH1234567ONH2氨苄西林特戊酰氯特戊酰氯一、类型反应法一、类型反应法类型反应法类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，官能团的形成与转化的单元反应，人名反应等。指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，官能团的形成与转化的单元反应，人名反应等。对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可采用此种方法进行设计对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可采用此种方法进行设计。例例2：抗霉菌药物 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）：抗霉菌药物 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）例例2：抗霉菌药物 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成：抗霉菌药物 克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）的合成?CN键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。ClC6H5C6H5NNClC6H5C6H5ClNHN+邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷咪唑2-5ClC6H5C6H5NNClC6H5C6H5ClNHNClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5ClClCH3ClCCl3ClC6H5C6H5ClClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5Cl+2C6H6,Mg,乙 醚SOCl2CCl4+3C6H6（C6H5)3CClCl2,PCl5C6H6,AlCl3SOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl5克 霉 唑邻 氯 苯 基二苯 基氯 甲 烷咪唑5邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯5线 路1线 路 2 线 路 3邻 氯 苯 甲 酸ClCOOC2H5ClC6H5C6H5OHClC6H5C6H5Cl 2C6H6Br,Mg,乙 醚SOCl2邻 氯 苯 甲 酸 乙 酯2-5线 路1Grignard 反 应?此法合成的克霉唑的质量较好；此法合成的克霉唑的质量较好；?但是这条工艺路线中应用了但是这条工艺路线中应用了Grignard试剂试剂，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。，需要严格的无水操作，原辅材料和溶剂质量要求严格，且溶剂乙醚易燃、易爆，工艺设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。FriedelCrafts反应CCl4+3C6H6（C6H5)3CClClCH3Cl2,PCl5ClCCl3C6H6,AlCl3ClC6H5C6H5Cl2-5线路线路2?此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。此法合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高。?但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。但是这条工艺路线有一些缺点：要用邻氯甲苯进行氯化制得。这一步反应要引进三个氯原子，反应温度较高，且反应时间长，并有未反应的氯气逸出，不易吸收完全。以致带来环境污染和设备腐蚀等问题。线路线路3?本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步本路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经过两步氯化，两步FriedelCrafts反应来合成关键中间体反应来合成关键中间体2-5。?尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。尽管此路线长，但是实践证明：不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步产率较高，成本也较低，而且没有上述氯化反应的缺点，更适合于工业化生产。ClCOOHClCOClClCOC6H5ClClC6H5ClClC6H5C6H5ClSOCl2C6H6,AlCl3C6H6,AlCl3PCl5邻 氯 苯 甲 酸2-5氯化1氯化2FriedelCraftsFriedelCrafts合成路线的合成路线的选择选择：?线路线路1：邻氯苯甲酸乙酯与溴苯进行格氏反应，生成叔醇，再氯化得到邻氯苯基二苯基氯甲烷；：邻氯苯甲酸乙酯与溴苯进行格氏反应，生成叔醇，再氯化得到邻氯苯基二苯基氯甲烷；产品质量较好；反应条件严格；设备要求高。产品质量较好；反应条件严格；设备要求高。?线路线路2：邻氯苯基三氯甲烷与苯进行傅克反应；：邻氯苯基三氯甲烷与苯进行傅克反应；路线短；原辅材料来源广泛；收率较高；中间体邻氯苯基三氯甲烷制备温度高；反应时间长；氯化反应环境污染和设备腐蚀。路线短；原辅材料来源广泛；收率较高；中间体邻氯苯基三氯甲烷制备温度高；反应时间长；氯化反应环境污染和设备腐蚀。?路线路线3：邻氯苯甲酸氯化后，经过两步傅克反应；：邻氯苯甲酸氯化后，经过两步傅克反应；原辅材料易得；反应条件温和；路线较长但各步反应产率较高。原辅材料易得；反应条件温和；路线较长但各步反应产率较高。更适于工业生产。更适于工业生产。?应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若官能团的形成与转化的单元反应应用类型反应法进行药物或中间体设计时，若官能团的形成与转化的单元反应排列方法出现两种或两种以上不同安排时排列方法出现两种或两种以上不同安排时，?不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于不仅需从理论上考虑更为合理的排列顺序，而且更要从实践上着眼于原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。原辅材料，设备条件等进行实验研究，经过试验设计及优选方法遴选，反复比较来选定。一、类型反应法一、类型反应法例例3：塞利洛尔 的合成：塞利洛尔 的合成P.18例例3：塞利洛尔 的合成：塞利洛尔 的合成：?对氨基苯乙醚与对氨基苯乙醚与N,N-二乙胺基甲酰氯生成二乙胺基甲酰氯生成N-酰化产物，降低芳香胺基的邻对位定位效应，并增加氨基邻位的位阻，使得下一步的傅克酰基化反应主要发生在酚羟基的邻位。酰化产物，降低芳香胺基的邻对位定位效应，并增加氨基邻位的位阻，使得下一步的傅克酰基化反应主要发生在酚羟基的邻位。?如果傅克酰基化反应在前，则可能引起氨基的邻对位取代反应的竞争。如果傅克酰基化反应在前，则可能引起氨基的邻对位取代反应的竞争。NH2OC2H5+ClONC2H5C2H5KHCO3NHOC2H5ONC2H5C2H5CH3COCl/AlCl3NHOHONC2H5C2H5OH3C二、分子对称法二、分子对称法P.18?分子对称法分子对称法许多具有分子对称性的药物可利用分子中相同的两个部分进行合成。许多具有分子对称性的药物可利用分子中相同的两个部分进行合成。例例1.非甾体雌激素类药物 已烯雌酚、已烷雌酚非甾体雌激素类药物 已烯雌酚、已烷雌酚OHC2H5C2H5OHOHCHCHC2H5OHC2H5 已 烯 雌 酚已 烷 雌 酚二苯乙烯类衍生物二苯乙烯类衍生物例例1.非甾体雌激素类药物 已烯雌酚、已烷雌酚非甾体雌激素类药物 已烯雌酚、已烷雌酚CH2C2H5O2NCHCHC2H5NH2NH2C2H5CHCHC2H5OHOHC2H52NH2NH2 H2OKOH重 氮化，水 解对 硝 基苯 丙烷已 烷 雌 酚水合肼还原、缩合水合肼还原、缩合例例2：肌肉松弛药 肌安松：肌肉松弛药 肌安松CHBrC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5CHC2H5O2NNO2CHC2H5CHC2H5NH2NH2CHC2H5CHC2H5I(CH3)3NN(CH3)3I2FeH2O,FeCH3I,CH3OH肌安 松3，4双（对二甲胺基苯基）已烷双碘甲烷盐双（对二甲胺基苯基）已烷双碘甲烷盐HNO3例例3.川芎嗪（四甲基吡嗪）川芎嗪（四甲基吡嗪）?3氨基丁酮氨基丁酮2，互变异构烯醇式自身缩合，再氧化制得，互变异构烯醇式自身缩合，再氧化制得川芎嗪川芎嗪。CH3NH2CH3OCH3NH2CH3OH-H2ONHHNH3CH3CCH3CH3 O NNH3CH3CCH3CH3例例4：抗麻风病药 氯法齐明：抗麻风病药 氯法齐明NNClNHNClCH(CH3)2克 风 敏NNClNHNHCl潜在的分子对称性潜在的分子对称性N对氯苯基邻苯二胺对氯苯基邻苯二胺例例4：抗麻风病药 氯法齐明：抗麻风病药 氯法齐明NHNH2ClNHClNH2NNClNHNHClNNClNHNCH(CH3)2Cl+FeCl3,EtOHNH2CH(CH3)2120140N-对 氯 苯 基苯 二胺 三、追溯求源法三、追溯求源法追溯求源法追溯求源法从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前体物质是什么和用什么反应得到，如此继续，追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前体物质是什么和用什么反应得到，如此继续，追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。1.药物分子中具有药物分子中具有CN，CS，CO等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也其合成时的连接部位。例例.抗霉菌药 益康唑抗霉菌药 益康唑ClCH2OCHCH2NClClNClCH2OCHCH2NClClNCHCH2NClClNOHClCH2ClCHCH2ClClClOHNHNClCH2OCHCH2ClClClNHNClCH2ClCHCH2ClClClOHabb+a+2-35装配，先装配，先C-N键，后键，后CO键，合理键，合理1（2，4二氯苯基）二氯苯基）2（1咪唑基）乙醇的剖析咪唑基）乙醇的剖析CHCH2ClClClOH2-35CH2ClClClOClClClCCH2ClO+NO2NO2Fe,HClNH2NH2ClCl重 氮化傅克反应傅克反应CHCH2ClClClOHCH2ClClClONHNCHCH2NClClNOHClCH2ClClCH2OCHCH2NClClNNaBH4，CH3OH，CH3ONa益 康唑合 成 路 线1.拆键部位？拆键部位？2.官能团转化？官能团转化？3.拆键（组装）顺序？拆键（组装）顺序？4.追溯求源追溯求源!三、追溯求源法三、追溯求源法2.追溯求源法亦适合于分子具有追溯求源法亦适合于分子具有C C、C=C、C-C键化合物的合成设计。键化合物的合成设计。如如环已烯环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇环已醇；若从双烯的逆合成考虑，可以想到其前体化合物为；若从双烯的逆合成考虑，可以想到其前体化合物为丁二烯丁二烯与与乙烯乙烯通过通过Diels-Alder反应得到。反应得到。OH+例例1.止血药 氨甲环酸（凝血酸）止血药 氨甲环酸（凝血酸）HH2NH2CHCOOHClCOOCH3CH2CH2ClCH2CHCOOCH3+DielsAlder 反应反应1.氰化；氰化；2.还原氯代丁二烯丙烯酸酯还原氯代丁二烯丙烯酸酯例例2.食品色素 姜黄素（食品色素 姜黄素（Curcumin)（运用官能团形成骨架，同时运用分子对称法）（运用官能团形成骨架，同时运用分子对称法）OOOOOOBOO CH3OOHCHOOHOHOMeMeO+B2O3+BO2-(BuO)2B73%乙酰丙酮乙酰丙酮Claisen-Schmidt反应反应香兰醛香兰醛OO例例3.ACE抑制剂的剖析抑制剂的剖析1.构建构建N羧烷基中的（羧烷基中的（S）构型）构型手性中心；手性中心；（对映选择性（对映选择性Michael加成反应）加成反应）2.与不同的氨基酸缩合得到各种产物。与不同的氨基酸缩合得到各种产物。R1OOCNHNR5R3COOHOR2R4SS*1.构建构建N羧烷基中的（羧烷基中的（S）构型手性中心；）构型手性中心；R1OOCNHNR5R3COOHOR2R4SS*天然氨基酸引入（天然氨基酸引入（S）构型）构型对映选择性对映选择性Michael加成反应引入（加成反应引入（S）构型）构型1.构建构建N羧烷基中的（羧烷基中的（S）构型手性中心；）构型手性中心；OCOOEtH2NOPhCH3OS*4苯基4氧代丁烯酸乙酯L丙氨酸苄酯Et3N/EtOH对映选择性Michael加成HNOPhCH3OS*+EtOOCO(S,S)占优势SPd-C/H2NHOHCH3OS*EtOOCOS例例3.ACE抑制剂的剖析抑制剂的剖析1.构建构建N羧烷基中的（羧烷基中的（S）构型手性中心；（对映选择性）构型手性中心；（对映选择性Michael加成反应）加成反应）2.与不同的氨基酸缩合得到各种产物。与不同的氨基酸缩合得到各种产物。R1OOCNHNR5R3COOHOR2R4SS*2.与不同的氨基酸缩合得到各种产物。与不同的氨基酸缩合得到各种产物。NHOHCH3OS*EtOOCOSCOCl2HNCOOHL脯氨酸NHNCH3OS*EtOOCOSCOOH依那普利或二环己基碳化亚胺（或二环己基碳化亚胺（DCC）缩合）缩合2.与不同的氨基酸缩合得到各种产物。与不同的氨基酸缩合得到各种产物。NHNCH3OS*EtOOCOS喹那普利COOHNHNCH3OS*EtOOCOSCOOH雷米普利HH（S，S，S）-2-氮杂双环氮杂双环3.3.0辛烷辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐参见羧酸苄酯盐酸盐参见P.27四、模拟类推法四、模拟类推法?对化学结构复杂的药物，即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。对化学结构复杂的药物，即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。?通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计，模拟类似化合物模拟类似化合物的合成方法。的合成方法。?故也称故也称文献归纳法文献归纳法。例例1.祛痰药 杜鹃素（祛痰药 杜鹃素（Farreol）和 紫花杜鹃素（）和 紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于）都属于二氢黄酮类化合物二氢黄酮类化合物。OOCH3OHCH3OHOR杜 鹃 素 R H紫花杜 鹃 素 R CH3可以模拟 二氢黄酮 的合成途径进行合成设计。可以模拟 二氢黄酮 的合成途径进行合成设计。CH3OHOHCH3OHROCHCHCOClROCHCHCOOHOOROCH3OHCH3OHCH3OHOHCH3OHCOCH3ROCHOCHCHOHOROCH3OHCH3OH,AlCl3,PPA或150，H3BO3CH3CN,ZnCl2Hoesch-Houben反 应R H(2-45)R=CH3(2-46)查尔酮查尔酮例例2.黄连素（黄连素（Berberine)的合成路线设计是一个的合成路线设计是一个很好的很好的模拟类推法的例子。模拟类推法的例子。?模拟巴马汀模拟巴马汀(Palmatine)和镇痛药延胡索酸乙素（四氢巴马汀硫酸盐，和镇痛药延胡索酸乙素（四氢巴马汀硫酸盐，Tetrahydropalamatine sulfate）的合成方法。）的合成方法。它们都具有母核二苯并它们都具有母核二苯并a,g喹啉，含有异喹啉环的特点。喹啉，含有异喹啉环的特点。OONOMeOMeNOMeOMeMeOMeONOMeOMeMeOMeONN+Cl-黄 连 素+OH-+1/2SO42-巴 马 汀延 胡 索 素 乙 素4H-喹啉ag二苯 并 a,g喹啉1.黄连素的经典合成方法：黄连素的经典合成方法：P.29CH2OMeOMeCOOHCH2OMeOMeCOClOOCH2CH2NH2OONHOMeOMeOOONOMeOMeOONHOMeOMeOONHOMeOMeBrOONOMeOMeBrOONOMeOMeOONOMeOMeSOCl2POCl3Bischler-Napieralski反 应NaBH4Br2，AcOHHCHOPictet-Spengler反 应Zn,NaOH电解 氧 化或HgI+Cl-黄 连 素环合环合1环合环合2?从合成化学观点来看，这条线路是合理的。从合成化学观点来看，这条线路是合理的。（3,4-二甲氧基苯乙酸，异喹啉环合成法）二甲氧基苯乙酸，异喹啉环合成法）?但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。但是由于线路较长，收率不高，且使用昂贵试剂，因而不适宜工业化生产。（两次环合，电解氧化或（两次环合，电解氧化或HgI氧化）氧化）1.黄连素的经典合成方法：黄连素的经典合成方法：P.292.巴马汀的合成法：（巴马汀的合成法：（1969年，年，Muller）NH2MeOMeOOMeOMeCHONCHMeOMeOOMeOMeNMeOMeOOMeOMeMeOMeOOMeOMeNMeOMeONHOMeOMeCHOCHO+还 原，HCOOH+ClO4-HClO4二氢巴马汀巴马汀二氢巴马汀巴马汀3,4-二甲氧基苯乙胺二甲氧基苯乙胺2,3-二甲氧基苯甲醛二甲氧基苯甲醛Schiff碱二苯并碱二苯并a,g喹嗪环喹嗪环3.胡椒乙胺、胡椒乙胺、2,3-二甲氧基苯甲醛法合成黄连素：二甲氧基苯甲醛法合成黄连素：NH2OOOMeOMeCHONOOOMeOMeNHOOOMeOMeNOOOMeOMeCHOCHO+活 性 镍HCl，HCOOH+Cl-盐酸 黄 连 素?不含二氢化衍生物，理化性质、抑菌能力与天然提取物一致不含二氢化衍生物，理化性质、抑菌能力与天然提取物一致。例例3.诺氟沙星（氟哌酸，诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin）和 环丙沙星（）和 环丙沙星（Ciprofloxacin）的合成工艺路线比较。）的合成工艺路线比较。?在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。在应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。?模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。NNHNOC2H5FCOOHNNHNOFCOOH诺 氟 沙星环 丙沙星喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药构建吡酮酸环构建吡酮酸环诺氟沙星（诺氟沙星（Norfloxacin）1.结构及命名：结构及命名：?苯环代替嘧啶环，苯环代替嘧啶环，6位引入氟原子，位引入氟原子，7位引入哌嗪基；喹啉衍生物；位引入哌嗪基；喹啉衍生物；?1-乙基乙基-6-氟氟-4-氧代氧代-1，4-二氢二氢-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹啉羧酸；喹啉羧酸；氟哌酸；氟哌酸；NCOOHONHNCH2CH3F12345678合成路线：仉文升合成路线：仉文升P.550ClFNH2C2H5OCHC(COOC2H5)2ClFNHCHC(COOC2H5)2液体石蜡或二苯醚120130150HNOClFCOOC2H5(C2H5)2SO4,DMFNOClFCOOC2H5C2H5NOClFCOOHC2H5NaOHHNNHNONFCOOHC2H5HN3-氯氯-4-氟苯胺氟苯胺乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（EMME）?取代芳胺与取代丙二酸酯反应成环取代芳胺与取代丙二酸酯反应成环P.31 氟罗沙星氟罗沙星环丙沙星（环丙沙星（Ciprofloxacin）1.结构及命名：结构及命名：?1986年拜耳公司上市；年拜耳公司上市；?1989年销售额年销售额2.6亿美元；亿美元；?1991年年8亿美元；亿美元；?1-环丙基环丙基-6-氟氟-4-氧代氧代-1，4-二氢二氢-7-（1-哌嗪基）哌嗪基）-3-喹啉羧酸；喹啉羧酸；?环丙氟哌酸；环丙氟哌酸；NCOOHONHNFCH3ClClClCH3NO2ClClCH3NH2ClClCH3FClClCCl3FClClFCOOHClClFCOClClCHCOOCH3CHNHClClNHOCOOCH3FNFClOCOOCH3NFClOCOOHNHNHNNHNFOCOOH硝化SnCl2NaNO2,HCl2HF,HN(CH3)2Cl2,PCl5H2SO4SOCl2NaHCF3COOH/HCl或NaOH，DMF,C5H5N环 丙沙星2,4-二氯二氯-5-氟苯甲酸氟苯甲酸-环丙胺丙烯酸甲酯环丙胺丙烯酸甲酯?芳环胺解反应成环芳环胺解反应成环合成路线：仉文升合成路线：仉文升P.551FClCl1.CH3COCl,AlCl32.NaOClFClClCOOHSOCl2FClClCOClH2C(COOC2H5)2Mg(OC2H5)2ClClFCOCHCOOC2H5COOC2H5H3CSO3H水解、脱羧水解、脱羧2,4-二氯二氯-5-氟苯甲酸氟苯甲酸ClClFCOCH2COOC2H5HC(OC2H5)3(CH3CO)2OClClFCOCCOOC2H5CHOC2H5NH22（2，4二氯二氯5氟苯甲酰）氟苯甲酰）3乙氧基丙烯酸乙酯乙氧基丙烯酸乙酯ClClFCOCCOOC2H5CHNHClClFCOCCHCOOC2H5NHNaHNFClCOOHNaOHO?芳环胺解反应成环芳环胺解反应成环HNNHDMSONFClCOOHONFNCOOHOHNFClCl1.CH3COCl,AlCl32.NaOClFClClCOOHSOCl2FClClCOClH2C(COOC2H5)2Mg(OC2H5)2ClClFCOCHCOOC2H5COOC2H5H3CSO3HClClFCOCH2COOC2H5HC(OC2H5)3(CH3CO)2OClClFCOCCOOC2H5CHOC2H5NH2ClClFCOCCOOC2H5CHNHClClFCOCCHCOOC2H5NHNaHNFClCOOHNaOHOHNNHDMSONFNCOOHOHN合成路线：仉文升合成路线：仉文升P.551近年来工艺路线有较大改进，由近年来工艺路线有较大改进，由2,4二氯二氯5氟苯乙酮氟苯乙酮为起始原料。为起始原料。P.332（2，4二氯二氯5氟苯甲酰）氟苯甲酰）3乙氧基丙烯酸乙酯乙氧基丙烯酸乙酯NH2FClClCH3O(CH3O)2CO/CH3ONaFClClOCOOCH3HC(OC2H5)3(CH3CO)2OClClFCOCCOOCH3CHOC2H5碳酸二甲酯碳酸二甲酯NaHNFClCOOHNaOHOClClFCOCCOOCH3CHNHClClFCOCCHCOOCH3NH?芳环胺解反应成环芳环胺解反应成环HNNHDMSONFClCOOHONFNCOOHOHN由由2氯氯4氨基氨基5氟苯甲酸乙酯氟苯甲酸乙酯为起始原料。为起始原料。FNH2ClOC2H5ONNHFClOC2H5ONNHFClOCOOC2H5NNHFClOCOOC2H5C2H5ONNHFClOCOOC2H5NHRNNHFNOCOOC2H5RNNHFNORCOOHHN(CH2CH2OH)286.2%CH2(COOC2H5)281.5HC(OC2H5)3RNH2环 合水 解R C2H5R诺 氟 沙星环 丙沙星?芳环胺解反应成环芳环胺解反应成环?类型反应法、类型反应法、?分子对称法、分子对称法、?追溯求源法、追溯求源法、?模拟类推法、模拟类推法、?光学异构体拆分法光学异构体拆分法等。等。药物工艺路线设计的主要方法有：药物工艺路线设计的主要方法有：第三节 药物工艺路线的评价
