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急性有机磷中毒的规范化诊断与治疗 TYYGROUP system office room【TYYUA16H-TYY-TYYYUA8Q8-急性有机磷中毒的规范化诊断与治疗（有教授视频讲座）急性有机磷中毒的规范化诊断与治疗 概述 急性有机磷农药中毒（AOPP）是一种非常凶险的急危重症，其毒性主要是抑制胆碱酯酶的活性，使乙酰胆碱在体内过多蓄积，胆碱能神经受到持续冲动，导致先兴奋后衰竭的一系列毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状，严重者则出现昏迷和呼吸衰竭，甚至死亡。据统计，有机磷农药中毒占急诊中毒的，居各种中毒之首；在中毒死亡中，因服有机磷农药中毒致死者占。基于其发病率和病死率都位居各种中毒之首，怎样提高它的抢救成功率，使病死率降至最低是急诊医学面临的一大艰巨的任务。临床表现 有机磷农药中毒的临床表现包括急性胆碱能危象，中间型综合征和迟发性多发性神经病、局部损害四个部分。一、急性胆碱能危象 1.毒蕈碱样表现：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、多汗、流涎、视力模糊、瞳孔缩小、呼吸困难、支气管分泌物增多严重者出现肺水肿。2.烟碱样表现：骨骼肌兴奋出现肌纤维震颤。常由小肌群开始，如眼脸、颜面、舌肌等，逐渐发展肌肉跳动，牙关紧闭，颈项强直，全身抽搐等。3.中枢神经系统表现：头痛、头昏、乏力、嗜睡、意识障碍、抽搐等。严重者出现脑水肿，或因呼吸衰竭而死亡。二、中间型综合征 少数病例在急性中毒症状缓解之后和迟发性神经病变发生之前，在急性中毒后24-96 小时突然发生死亡，称为“中间型综合征”。三、迟发性多发性神经病 少数病例在急性中毒症状消失后 2-3 周可发生迟发性神经损害，出现感觉、运动型多发性神经病变表现，主要累及肢体末端，且可发生下肢瘫痪、四肢肌肉萎缩等。四、局部损害 敌敌畏、敌百虫、对硫磷、内吸磷接触皮肤后可引起过敏性皮炎，并可出现水疱和剥脱性皮炎有机磷杀虫药滴入眼中可引起结膜充血和瞳孔缩小。急性有机磷中毒的诊断要点 1 有有机磷接触史 2 有典型的中毒症状与体征 3 胆碱酯酶活力降低70%临床分级 按照有机磷农药中毒的临床表现和胆碱酯酶活力指标，可将中毒分为轻、中、重三度。轻度中毒：表现为头昏、头痛、恶心、呕吐、多汗、视物模糊、瞳孔缩小、胆碱酯酶活力50%-70%；中度中毒：除上述症状外，还有肌纤维颤动、瞳孔缩小明显、呼吸困难、流涎、腹痛，胆碱酯酶活力为；重度中毒：除上述症状外，还出现昏迷、肺水肿、呼吸麻痹、脑水肿，胆碱酯酶活力。有机磷农药与杀虫脒中毒的鉴别 急性有机磷中毒的规范化治疗 急性中毒抢救原则包括：减少毒物的吸收；促进体内毒物的排泄；特效解毒药的应用。现在此基础上对AOPP 的规范化治疗提出建议。1 一般处理 立即脱离现场，至空气新鲜处。皮肤污染者，脱去衣物，立即用肥皂水、或清水洗清 (包括头发、指甲)，最少2-3 遍；如有眼污染，可用生理盐水或清水彻底冲洗。催吐 患者神志清楚且能合作时，让患者饮温水 300 500，然后自己用手指、压舌板或筷子刺激咽后壁或舌根诱发呕吐。如此反复进行，直到胃内容物完全吐出为止。患者处于昏迷、惊厥状态时不应催吐。催吐过程尽量使胃内容物排空，且严防吸入气管导致窒息，故需头侧位。洗胃 口服中毒要尽早、彻底洗胃，一般在中毒后 6内。最好用洗胃机彻底清洗，在没有洗胃机的情况下，可从胃管注入 300-500ml 清水，反复抽吸胃液，并尽快送有洗胃机的医院。应特别注意的是洗胃要与阿托品、胆碱酯酶复能剂同时实施，紧急时可先用药后洗胃。导泻 目前主张洗胃后可从胃管注入硫酸钠 20 40g，溶于 20ml 水，或注入 20%甘露醇 250ml，进行导泻治疗，可抑制毒物吸收，促进毒物排泄。2 特效解毒药的应用 胆碱酯酶复能剂的应用 使用原则应是“早期、足量、足疗程”。常用的药物有碘解磷定(PAM)和氯磷定(PAM-CL)。国内推荐使用的肟类复能剂为氯解磷定，因其使用简单(肌注)、安全、高效，作为复能剂的首选。碘解磷定的使用。具体做法是先静注碘解磷定负荷量1g(稀释后静注)，注射速度 58 分钟，必要时 1 小时重复上述用药 1 次，然后加入液体静滴，以h 速度给药，维持有效血药浓度，总量不超过 10g/d。大多数病人持续用药 46 天，每天查血 ChE（试纸法），ChE 活力稳定恢复至 50%以上或临床症状消失，病情稳定好转时渐减量或停药。一般减量时间为 57 天，每日减去半量，即 5g、1g 直至停药。抗胆碱药的应用抗胆碱能药 (1)阿托品 阿托品的使用原则为：早期、适量、迅速达到“阿托品化”。有机磷农药毒性大，中毒症状发展快，生理拮抗剂(即抗胆碱能药)用药不及时可因支气管痉挛及分泌物堵塞支气管而致外周性呼吸衰竭，中毒剂量大时由于呼吸中枢抑制而致中枢性呼吸衰竭，两者均可迅速导致死亡。因此，对于患者应迅速给予足量的外周抗胆碱能药物(如阿托品)，以解除支气管痉挛和减少支气管分泌，但足量用药不等于过量用药，抗胆碱能药足量的指标是样症状消失(支气管痉挛解除和控制支气管分泌物过多)并出现“阿托品化”的指征。过量的阿托品也可使神志改变，轻则躁动、谵妄，重者昏迷，因此不能以瞳孔大小、颜面潮红和神志变化作为达到“阿托品化”的必需指标，否则常导致阿托品严重过量，发生阿托品中毒或死亡。阿托品规范化治疗表 中毒程度 开始剂量 阿托品化后维持剂量 轻度 2-4mg/1-2，皮下注射 mg/4-6h，皮下注射 中度 5-10mg，iv；1-2mg/，iv mg/4-6h 皮下注射 重度 10-20mg iv；2-5mg/10-20 min，iv mg/2-6h 皮下注射 (2)长托宁 3 含抗胆碱剂和复能剂的复方注射液 解磷注射液(每支含有阿托品 3、苯那辛 3、氯磷定 400)：起效快，作用时间较长。首次给药剂量：轻度中毒，1 支，加用氯磷定 0 0?5；中度中毒 1 2 支，加用氯磷定；重度中毒 2 3 支，加用氯磷定 。用药后 3060 min 可重复半量。以后视病情，可单独使用氯磷定和阿托品。5 对症治疗 患者主要的死因是肺水肿、呼吸肌麻痹、呼吸中枢衰竭。休克、急性脑水肿、中毒性心肌炎、心搏骤停等均是重要死因。因此，对症治疗应以维持正常心肺功能为重点，保持呼吸道通畅。出现呼吸衰竭时，立即吸氧、吸痰，必要时行气管插管、人工呼吸；有肺水肿者，用阿托品的同时可给予糖皮质激素、速尿；休克用升压药；脑水肿用脱水剂和糖皮质激素；按心律失常类型及时应用抗心律失常药物；同时维持水电解质、酸碱平衡；给予保肝、抗生素等内科综合治疗。危重患者可输新鲜血治疗，以促进血中毒素排出及胆碱脂酶活力恢复。6 中间型综合征()的治疗 多发生在重度中毒及早期胆碱酯酶复能剂用量不足的患者，及时行人工机械通气成为抢救成功的关键。7 迟发性神经病变的治疗 对症治疗尚无特殊方法，其病程是一种良性经过。治疗可采用以下措施：(1)早期可使用糖皮质激素，抑制免疫反应，缩短病程，泼尼松(强的松)30 6 0，1后逐渐减量。(2)其他药物：营养神经药物、大剂量维生素族、三磷酸腺苷、谷氨酸、地巴唑、加兰他敏、胞二磷胆碱等。(3)配合理疗、体疗、针灸和按摩治疗，同时加强功能锻炼。(4)需用阿托品及胆碱酯酶复能剂。思考题 1 中毒的一般处理包括哪些具体内容。2 特效解毒剂的种类及其运用范围。3 中间型综合征()的治疗方法。有机磷农药中毒的几个概念 1，有机磷农药在体内的代谢情况：有机磷农药通过皮肤、胃肠道、呼吸道等生物膜吸收入血后，可以有三个方向：很快与组织器官中生物大分子结合，然后通过氧化、还原、水解、脱胺基、脱 烷基及侧链改变等反应，形成各种代谢产物。一般而言，氧化产物，其毒性较氧化前增高，例如对硫可被氧化为更毒的对氧磷，乐果在肝脏微粒体氧化酶作用下，氧化为氧化乐果；相反，农药被水解后，毒性大减，例如，体内大量的磷酸酶可以水解对硫磷和对氧磷为二乙氧基磷酸酯或硫代硫磷酸酯等到，其毒性大为降低。有机磷农药从血循环到各个靶组织，例如，中枢神经系统、腺体、平滑肌和横纹肌等处，去抑制乙酰胆碱酯酶等，使那里的乙酰胆碱积聚并过度激动胆碱能受体而产生中毒症状。有机磷农药与酶结合后产生磷酰化胆碱酯酶，即中毒酶。有机磷农药原形贮藏在胃粘膜、皮下脂肪等贮藏库中，以后慢慢地再释放到血液中重新再分布。从以上下难看出三点：农药入血后，只有很少部分首先起毒性作用；大部分农药要被水解而失活；一些被氧化的高毒农药和在“贮存库”中贮存的农药，右再次入血到靶器官引起症状反复。2、胆碱酯酶的分类、功能和分布 凡能催化胆碱酯类水解且能被毒扁豆碱抑制的酶统称为胆碱酯酶（CHE）。CHE 可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱酯酶，假性胆碱酯酶包括丁酰胆碱酯酶、丙酰胆碱酯酶、苯酰胆碱酯酶。真性胆碱酯酶又称为乙酰胆碱酯酶（ACHE）。在神经末稍或在神经肌肉接头突触前、后膜上的 ACHE 称为膜外酶，起催化水解ACHE 的作用，所以又称为“功能酶”。而在神经或肌细胞内的 ACHE，暂不起生理作用，称为“储存酶”。据研究，在膈肌只要有 1%2%的功能酶存在（一般方法不能测出）就可维持膈肌生理功能。因此，只要是有机磷农药中毒，就要尽可能早、足量给予复能剂，旨在争取至少要有少量功能酶恢复，以利抢救。真性胆碱酯酶分布于脑、骨髓、神经节细胞、横纹肌、肾上腺、神经肌肉接头、红细胞、胎盘等。假性胆碱酯酶主要分布在血浆、神经胶质细胞、心肌、肝和肺等，其功能尚不清楚。真性胆碱酯酶的功能主要是水解乙酰胆碱从而保障体内神经突触处神经冲动正常传导。3、中毒酶的去向与复能剂的使用 机磷农药入血后，与乙酰胆碱酯酶结合，形成磷酰化酶，即“中毒酶”。此中毒酶不能水解体内随时可以产生的乙酰胆碱，以致乙酰胆碱积聚造成中毒症状。中毒酰有 3 个去向：1.是自动重新恢复水解乙酰胆碱的能力，称之为自动复能。不过这种情况往往不明显或需要较长时间，对临床急救无意义。2 是中毒酶“老化”，随着时间的推移中毒酰由可被恢复活性逐渐变为无论是其本身，还是采取其他措施，都不能恢复水解乙酌胆碱的能力，此是称之为“中毒酰老化”。目前认为这是一种不可逆的现象。敌敌畏中毒 12 小时已有%的中毒酶”老化”,一般在中毒后 2436 小时内老化,因此主张在中毒后 48 小时内使用复能剂。3 是中毒酶被复剂重新恢复水解乙酰胆碱的能力。这种活化反应是一个分子复能剂对一分子的中毒酶产生的作用，所以必须给予足够的复能剂，并且要早给予，使其在中毒酶老化前就使其恢复活性，减少老化酶 的出现。中毒后 30min 内给予足够复能剂最为有效。4、可否用“换血疗法”将病人血中的“中毒酶”替代，或用“输血疗法”给病人补充活性酶，从而恢复病人胆碱酯酶水解乙酰胆碱的能力 在有机磷农药中毒时，乙酰胆碱酯酶与毒物结合形成磷酰化酶即“中毒酶”，失去其酶活性。此时，无论是用换血疗法还是输血疗法，一个共同目标是要使机体增加一些有活性的酶，去水解体内积聚的乙酰胆碱，来达到减少乙酰胆碱过过剩而引起的症状和体症。但是目前尚无证据表明红细胞膜上的乙酰胆碱酯酶可以脱下来去和全血胆碱酯酶活力近 40%的假性胆碱酯酶一起输向中枢神经或神经肌肉接头等处，而且胆碱酯酶这样大的分子是不可以通过血脑屏障等到达中枢胆碱能神经突触的；再则占全血胆碱酯酶活力约 60%的红细胞真性胆碱酯酶，如何能输送到乙酰胆碱积聚的仅仅2030nm 的中枢突触间隙和 4060nm 的外周突触间隙，是一个问题，因为红细胞直径为 70008000nm，它无法带乙酰胆碱酯酶“挤”入突触间隙去水解积聚的乙酰胆碱。因此，通过这种方法输入血液，以达到替代“中毒酶”去水解体内积聚的乙酰胆碱的说法是不恰当的。5、血液中的胆碱酯活力能否反映神经肌肉接头和中枢神经元突触间隙的乙酰胆碱酯酶的活力为什么测末梢血中胆碱酯酶活力，可以反映病情程度 血液中 AchE 活力不能完全反映神经肌肉接头处和中枢神经元突触间隙 AchE 活力。第一，它们所含胆碱酯酶类型不一样，血中除红细胞具有 AchE 外，血浆中胆碱酯酶基本上是假性胆碱酯酶，其活力约占全血 AchE 活力的 40%。而在枢神经元突触的胆碱酯酶基本上是真性乙酰胆碱酯酶。第二，血液中胆碱酯酶功能还不完全清楚，所以它们的活力不能完全与神经肌肉接头的真性胆碱酯酶相提并论。第三，同一个复能剂对中毒真假胆碱酯酶的复能作用能力是不同的。有时血中假性胆碱酯酶 恢复了，中枢等真性胆碱酯酶并不见得恢复，这就意味着血液中中毒酶复程度不见得完全代表神经肌肉接头和中枢神经突触 AchE 恢复程度 那么为什么测定末梢血胆碱酯酶活力能反映病情程度呢首先有机磷毒物从不同途径吸收入血后，先抑制全血 AchE，然后通过血循再分布到中枢和神经肌肉接头等，并抑制那理的 AchE。毒物越多，血胆碱酯酶被抑制越重，中枢和横纹肌等效应器中AchE 也会被抑制得越重。反之则减轻。其次是无论从动物实验，还是临床观察，在多数情况下，特别是在急性期，末梢血胆碱酯酶活力高低也确实与中毒症状和体征有密切关系。此外，在临床上也可以观察到，当病人早、足、快地给予复能剂后，全血AchE 明显恢复，全身中毒症状也可随之明显减轻或消失。6、新生乙酰胆碱酯酶需要多长时间生成有机磷农药中毒病人各组织胆碱酯酶活力要多长时间恢复正常 中毒酶“老化”后，水解乙酰碱的功能只能依赖于新生乙酰胆碱酶来完成，因此新生酶产生时间，是有机磷农药中毒病人各组织胆碱酯酶活力恢复速度的重要因素。全血胆碱酯酶由血浆中的假性胆碱酯酶和红细胞的真性胆碱酯酶组成，其假性胆碱酯 酶是由肝脏等合成，速度较快。红细胞的乙酰胆碱酶的新生，需要在红细胞生成之后。但红细胞的生成与自然凋亡常处于动态平衡状态。因此红细胞的乙酰胆碱酶在不断地生成。综上所述，在血液中没有更多的游离农药情况下，全血胆碱酯酶活力恢复应是较快的。但是能否很快达到可检测的浓度就难说了。一般而言，轻度中毒者在中毒后 24 小时左右可恢复，中、重度者需要 34 周才能恢复。当然这与是否早期给予足够的复能剂以及有机磷农药品种有关。7、既然血浆中大多为假性胆碱酯酶，那么测定外周血胆碱酯酶有何意义 有机磷农药入血后，很快分布到神经突触和神经肌肉接头突触，很快将全血和突触间隙的胆碱酯酶抑制。如果用复能剂将中毒酶复能，既能将突触间隙中毒酶复能，也可将血浆中毒酶复能，之间存在着一个平行关系。而且临床上也存在着这种关系。这就是测定血浆假性胆碱酯酶的意义。但是大多数假性胆碱酯酶较真性胆碱酯酶易恢复，所以有时血浆胆碱酯酶活力恢复很多，可是红细胞乙酰胆酯酶却恢复得很少。8、有机磷农药中毒急救时，最关键的是什么 最关键的有三个方面：一方面是给予特效解毒药物要尽早、足量使用，如阿托品、氯解磷定等。另一方面是要彻底清洗，切断毒源，防止继续吸收毒物。最后是有效地维持呼吸功能，有机磷中毒后，由于气管、支气管的粘膜腺体大量分泌和细小支气管平滑肌的痉挛，造成漫性小气道堵塞而引起呼吸衰竭。烟碱样作用主要表现肌无力、肌麻痹，一旦呼吸肌麻痹，处理不当，既可引起呼吸衰竭；另外呼吸中枢的抑制也可引起呼吸衰竭。因此应根据不同情况给予不同处理，如清理呼吸道，给予扩张支气管、抑制腺体分泌，吸氧，正压人工呼吸，呼吸兴奋剂兴奋呼吸中枢。9、阿托品与氯磷定如何联合使用 阿托品与氯磷定合用时的首剂量：中毒程度 阿托品（mg）氯磷定（g）（肌注或静推）（肌注）首剂量 首剂量 重复量 间隔时间 轻度 23 q1h1 q6h2d 中度 35 q1h2 q4h2d 重度 510 q1h3 q4h3d 10、阿托品中毒的肺水肿与重度有机磷农药中毒的肺水肿如何鉴别 阿托品口服后约 1 小时作用可达到高峰；肌注需要 1520 分钟达到高峰；静脉推注 14 分钟发生作用，8 分钟内达高峰。阿托品的生物半衰期约为 2 小时，34 小时 后作用消失。阿托品过量中毒引起的肺水肿，重要病理基础是毛细血管通透性增强，血浆渗到肺泡并汇集到细小支气管，被气流吹成泡沫和形成罗音。造成毛细血管透性增强的原因：1 肺毛细血管持久性扩张；2 心衰时肺血内压增高；3 低渗血症。这些原因均可血浆渗透到肺泡造成肺水肿。这种肺水肿机理与有机磷农药中毒使肺腺体分泌增多、产生湿性罗音所称的“肺水肿”不一样。用阿托品不能解决血管通透性增加的问题，再用阿托品反而加重。鉴别要点是：阿托品中毒肺水肿者，有大量使用阿托品史，皮肤干燥、口干、血压、脉搏和体温偏高。停用阿托品后肺水肿好转。重度有机磷中毒肺水肿者，皮肤潮湿，血压、脉搏、体温均偏低，用阿托品后肺水肿好转。11、阿托品过量中毒的危害 1 低渗血症 低渗血症包括溶血性血尿、肺水肿、脑水肿、血浆低钾、低钠等。主要是短时间内输入大量不等渗的溶剂有关。2 阿托品的副作用影响治愈率 阿托品可引起高热、心衰、心源性肺水肿、脑水肿、中枢性高热惊劂；呼吸和循环中枢由兴奋到抑制，最后引起呼衰和循环衰竭而死亡。3 阿托品过量中毒部分体征与急性有机磷农药中毒“反跳”难以鉴别 4 长时间使用阿托品可能是造成呼吸肌麻痹的原因之一 5 形成精神后遗症基础 有相当一部分中毒病人痊愈后，会出现心悸、燥热、心烦、失眠、疲倦及性格改变等，甚至影响生活和工作。可能与长时间应用阿托品所呈现的心动过速、各种各样的幻觉、定向障碍、空间和时间感的障碍等，在大脑皮层留下深刻的兴奋灶，成为以后精神症状的基础，但此领域研究不多。12、急救有机磷农药中毒时，为什么不主张用静脉点滴途径给复能剂 一般认为氯解磷定等在体内的最低有效血药浓度为 4ug/ml；所以需要一定的血药浓度，才能达到复能中毒酶的效果。其机理在于肟类复能剂在复能有机磷农药中毒酶时，需要将中毒酶上的磷酰基“拉”下来，从而使乙酰胆碱酯酶复活，从中以看到复过程需要一个分子的复能剂对一个分子的中毒酶。所以要达到好的复能效果，需要一定的血药浓度；因此静滴复能剂不能很快达到血药浓度；而过快又要输入过多液体，造成容量负荷过重；静脉注射给药时剂量太大时，复能剂本身有抑制酶的作用，再者易造成病人血浓度一过性过大，产生毒副作用。肌注氯磷定能很快达到血药浓度，并稳定吸收保持持久的血药浓度。肌注氯磷定 12 分钟后即可见效，500 毫克氯解磷定肌注后 5 分钟可达有效血药浓度，药效维持约 2 小时左右，其血中药物代谢半衰期约为 62 分钟。故肌注氯磷定安全、有效。13、肟类复能剂的药理特点如何 肟类复能剂有 4 个特点：1 是可使磷酰化胆碱酯酶恢复活性和有部分抗胆碱作用，但抗胆碱作用弱；2 是对有机磷毒物中毒引起的肌震颤、肌无力和肌麻痹有一定的直接对抗作用；3 是过时量可引起正常乙酰胆碱酶活性和呼吸肌的抑制；4 是对有机磷农药可有直接解毒作用。复能复剂对中毒酶的复能作用是该类药的首要作用，也是治本的药物。该类药物早、足、快地给予，可使用阿托品用量明显减少，从而防止了阿托品过量中毒的发生；还可以防止“中间综合征”和有机磷致迟发性神经病的发生。一般而言，氯磷定一次用量不超过克，一日量不超过 1012 克是安全的。其致死量多大尚未见报道。但静注剂量过大、过快，可引起头晕、视物模糊、复视、心率快、恶心、呕吐，严重者抑制呼吸，甚至抽搐、昏迷。其排出通过肾脏。14、彻底洗胃的含义和指标是什么彻底、反复洗胃时限标准如何 彻底洗胃的含义是将胃内毒物清洗于净。一般认为彻底洗胃的指标为：1 用清水洗胃是，洗出液清澈、无味；2 是用高锰酸钾溶液洗胃时，洗出液除清彻，无味外，其颜色与进胃时的颜色一致，即紫红色；3 如有条件，可测定胃液农药浓度。反复洗胃无时限规定，以清洗干净为标准。首次洗胃总量为 23 万毫升，对重症病人保留胃管，以后每 34 小时洗胃一次，每次 40005000 毫升，直到洗出胃液清澈、闻不农药气味为止。常用洗胃液有清水、碳酸氢钠、高锰酸钾溶液。高锰酸钾溶液以 1：100005000的浓度较好，但对对硫磷和马拉硫磷中毒禁用高锰酸钾溶液洗胃，因高锰酸钾能将它们氧化为毒性更大的对氧磷和马拉氧磷。皮肤污染农药致吸收中毒者应脱去污染的衣服，彻底清洗体表皮肤，最好是淋浴方式，可用普通肥皂清洗。有机磷农药中毒经过有效的抗毒治疗后，病人清醒、症状缓解后，观察数小时，病人有食欲即可进食。此时进食不但起到营养和补充钾的作用，更重要的是食物在胃肠道的充分蠕动消化过程中可将胃肠道中末被吸引的农药混在食物中，以后可随食物残渣排出体外。进食先进流质，继而半流质，最后普食。食物以清淡为主，不宜油腻的食物。15、什么是中间综合症如何治疗 有机磷农药中毒可以导致 3 种神经毒性表现，其中包括急性胆碱能危象（ACC），中间型综合征（IMS），有机磷致迟发性神经病（OPIDP）。前者是胆碱酯酶受到抑制，后者是靶器官的神经靶酯酶受到抑制。1987 年 Senanayake 等报道了有机磷农药中毒引起的第三种神经性表现，因其发生于 ACC 和 OPIDP 之间，故得名“中间型综合征”。其临床表现为：急性有机磷农药中毒后 14 日，个别发生在第 7 日，病人胆碱危象已消失，意识清醒，但可出声音嘶哑、吞咽困难或复视、抬头力弱、胸闷气短和呼吸困难等；神经科检查发现第 37 和 9、10 对颅神经运动支支配的肌肉常被累及，表现为睁眼困难、眼球活动受限、吞咽发呛；少数病人还可有咀嚼肌无力，面部表情肌 运动受限，屈颈肌肌力减弱，不能抬头；肢体近端肌肉力减弱，肩外展和屈髋困难，严重者因呼吸肌麻痹可出现不同程度的呼吸困难，并出现进行性缺氧而表现焦虑、烦躁不安、大汗和紫绀等；严重的低氧血症可导致意识障碍，甚至死亡；当有呼吸肌麻痹时，大多数病人膝反射和跟腱反射减弱或消失，末见感觉障碍；神经肌电图检查见正中神经运动和感觉传导以及腓神经运动传导速度均正常。全血或红细胞胆碱酯酶活性在 IMS 发生时仍明显低于正常。该综合征一般持续 223 日，个别可长达 1 个月。当前对 IMS 的治疗主要是对症和支持治疗为主。一旦出现 IMS 治疗的关键是快而有效地保障呼吸功能，如气管插管或气管切开，给予人工机械通气和氧疗，同时使用突击量氯磷定疗法治疗。为了解呼吸功能情况及指导治疗，应在救治呼吸肌麻痹中及时进行血气分析检测，并注意检测血中胆碱酯酶活力。有焦虑不安者，可以肌注或静注安定。及时纠正水电解质、酸碱平衡，防治继发感染及维持有效特循环等问题。16、何为氯解磷定突击量疗法其主要药理依据是什么主要适应症是什么 突击量氯解磷定疗法主要适应症是：急性有机磷农药中毒所致外周呼吸肌麻痹和中间综合征。氯磷定属于肟类化合物，肟类复能剂有 4 个特点：1 是可使磷酰化胆碱酯酶恢复活性和有部分抗胆碱作用，但抗胆碱作用弱；2 是对有机磷毒物中毒引起的肌震颤、肌无力和肌麻痹有一定的直接对抗作用；3 是过时量可引起正常乙酰胆碱酶活性和呼吸肌的抑制；4 是对有机磷农药可有直接解毒作用。其中第 2 种作用为对外周呼吸肌麻痹的生理对抗作用，提供了依据。治疗方案：1.有效携氧人工通气 凡是病人出现严重紫绀，呼吸达 3035 次/分钟以上，有辅助肌参与呼吸运动，呼吸运动不协调，甚至出现浅昏迷等项中的 12 项，就应立即给予气管插管，进行人工通气，直至呼吸稳定。为保护气道通畅，可采取如下措施：a.气管湿化剂的使用 湿化剂的组成：%NS20ml、糜蛋白酶 8000IU、庆大霉素 8 万单位。间隔 24 小时，由气管内滴入 24 滴，或采用超声雾化，每天 24 次。b.及时吸痰 c.气管切开一旦发现导管阻塞难以排除，或气管插通气时间过长，均应采取气管切开。1，给予突击量氯磷定 从人工通气后开始，给予突击量氯磷定；第一个 24 小时内用量为 10 克左右.按如下方法给予：氯磷定 1 克/次，间隔 1 小时 1 次，连用 3 次；接着每 2 小时 1 次，连用 3 次；以后每 4 小时 1 次，直到 24 小时；24 小时后，每 4 小时 1 次，用 23 天为一疗程；以后按每 46 小时 1 次，时间视病情而定。2，肝太乐的应用 肝太乐克/次静滴，2 次/天，用以对抗农药中一些有机溶剂苯、甲苯、二甲苯等所致 毒性。3，阿托品的用法 此时阿托品一定以用来对症治疗为目的，有出汗、气管分泌物阻塞；在无心衰的前提下心率、血压分别低于 80 次/分和 120/80 毫米汞柱，可以给予阿托品。4，辅助治疗 VitC,速尿，氟美松，能量合剂，抗生素等。注意事项：1 需要在挤压气囊或机械通气下，再给予突击量氯磷定疗法。其给予可根据病人情况灵活应用，但是开始时，一定要达到相对突击量形势。2 氯磷定等复能剂给予后，不能立即阻止呼吸肌麻痹的形成和发展，它们的对抗呼吸肌麻痹作用是逐渐产生的。3 复能剂当前首选氯磷定，无氯磷定可用碘解磷定代替代。17、突击量氯解磷定方案的使用时机 从有机磷农药对横肌损伤角度来讲，中毒程度越重，包括呼吸肌在内的肌无力、肌麻痹出现的越早。较早出现的呼吸衰竭和 IMS 中的呼吸肌麻痹产生机理可能有所不同，但是急救方案可以相同。因此突击量氯磷定方案使用时机有如下二种情况：1 胆碱能危象（ACC）期 指中毒后 24 小时内，尚处在 ACC 消失尚不稳定，或因病情没有得到控制，病人可以突然昏迷，并呼吸停止。此时的呼衰产生有呼吸中枢的抑制，也可有外周呼吸肌麻痹存在。因为，往往在给予足量阿托品后，呼吸中枢抑制得到解决，病人也清醒了，可还是没有较强自主呼吸。这时的呼衰，按前面的分析，则应属于外周性呼吸肌麻痹。所以 ACC 期出现呼吸停止，一方面足量阿托品，另一方面要上突击量氯磷定方案。此时氯磷定可起 4 方面的作用：1 复能中毒酶 2 作用在 N-AchR 与积聚 Ach 竞争 3 治疗损伤的膈肌细胞 4 对积聚 Ach 水解。2ACC 后期 所有危象已消失较长时间，如中毒 24 天后，在病人清醒和阿托品化的情况下，突然出现呼吸困难，甚至呼吸停止，可用突击量氯磷定疗法。此类病人多与 AOPP 中的中间综合征（IMS）有密切关系。呼吸功能恢复较慢。且血胆碱酯酶活力不易恢复，此时氯磷定除因中毒酶老化，不再起复能作用外，其他的正面作用同在 ACC 期。氯磷定过量或中毒的表现和救治：氯磷定中毒的发生可能由于过大剂量的氯磷定引起的胆碱酶活性抑制和外周神经肌肉传导阻滞引的肌麻痹。此外氯磷定有抗凝血作用，中毒时有可能导致内脏出血。其中毒时的临床表现主要有恶心、呕吐、癫痫样发作，昏迷、呼吸停止甚至死亡。一旦发生氯磷定过量或中毒：立即停止给药并补液促进药物与毒物排出；发生呼吸抑制时应给予吸氧及应用呼吸兴奋剂，必要时行人工通气呼吸；对症处理。18、何为“反跳”常在第几天出现“反跳”其机理如何 有机磷农药中毒病人，经过积极抢救治疗，在症状明显缓解后的恢复期，病人突然急剧恶化，重新出现有机磷农药中毒的症状而且加重，临床上称这种现象为“反跳”。“反跳”的预后通常较差，死亡率高。“反跳”出现时间一般在急性有机磷中毒后 23 天，乐果出现时间较晚，多在中毒后的 59 天。出现“反跳”的机理如下：1 急诊救治不当。特别是忽视复能剂的使用，没有做到尽早、足量、快捷地给予首量复能剂和一定的维持量，使胆碱酯酶活力一直处于低水平，体内乙酰胆碱积聚的情况不能改善，当阿托品用量稍有跟不上就会出现胆碱能症状，即所谓“反跳”。2 毒物清除汪彻底。皮肤或胃肠等处的残佘毒物末能彻底清除，导致继续吸收；尤其是 口服中毒的重症病人，毒物极易残余于胃粘膜皱襞，洗胃过程中部分毒物可被洗胃液驱入肠道，形成毒物再吸引；此外被吸收的有机磷农药，可再由胃粘膜细胞分泌进入胃腔，继续吸收后积聚致再中毒。在体内，由于有机磷农药导致的胆碱酯酶大量处于磷酰化状态下，即使较小量有机磷农药的再吸收，也可导致乙酰胆碱的急剧堆积，出现明显的中毒症状。3 有机磷的肝内氧化，增强了毒草性。某些有机磷农药经肝脏氧化后，其毒性可增加 300600 倍，其代谢产物随胆汁贮存于胆囊，当进食或受神经反射剌激时，胆囊收缩，毒物随胆汁进入肠道而致再吸收中毒。4 机体中毒后，虽然病情好转，但抵抗力、应激功能下降或由于并发症的存在等，为“反跳”的发生提供了条件。5 治疗时的其他问题。过多过快输液和应用不合适的药物，如胞二磷胆碱，新斯的明，吗啡，氯丙嗪（冬眠灵），毒扁豆碱等药物的使用。6 对“反跳”缺乏认识。在急性有机磷中毒的恢复期，忽视了“反跳”前的先兆症状，如：精神萎靡，胸闷纳差，出汗流涎，面色转白，恶心呕吐，瞳孔变小，肌肉震颤等，末能及时处理，导致“反跳”的发生。19、哪类有机磷农药中毒易引起“反跳”，如何预防和急救 易发生“反跳”的农药主要有甲胺磷，敌百虫、敌敌畏、氧化乐果、乐果、甲拌磷、对硫磷、马拉硫磷等。“反跳“的预防：1 早期彻底清除毒物。2 早期足量使用抗胆碱能药物和胆碱酯酶复能剂。要早期、足量、全程。3 恢复期的密切观察。4 注意综合治疗。“反跳“的治疗：1“反跳“后需要用大剂量复能剂和抗胆碱能药物。病人一旦出现”反跳“，要达到阿托品化所需要阿托品量要比”反跳“前大 3 倍以上，且减量要缓慢。对胆碱酯酶活性回升缓慢、达托品化较困难者及危重病人，应采取各种支持治疗。2早期加用大剂量皮质激素。皮质激素可抑制人体应激反应，促进心肌代谢，提高心肌对缺氧的耐受性，因而对“反跳“病人是有益的。3对症支持治疗。应用脱水药和利尿药，防治脑水肿和肺水肿。呼吸衰竭者，可用气管插管或气管切开，辅助呼吸给氧。另外积极处理肺部感染、心脏损害及水电解质失衡等并发症。“反跳“后会发生呼吸肌麻痹，主要表现为紫绀，呼吸浅快，节律不齐，甚至呼吸暂停。20有机磷农药中毒致“反跳“、IMS、猝死的区别 项目 反跳 IMS 猝死 病因 清洗不彻底；农药品种有关 复能剂有用量不足；农药品种有关 心肌受损 发病时间 中毒后 12 天 中毒后 24 天 中毒后 47 天 发病速度 较快 快 极快 发病诱因 抗毒药撤得太快 不明显 兴奋、饮酒、便秘 发病先兆 恶心、出汗等 睁眼、抬头、吞咽等困难 不明显 症特点心 M、N 样症状 呼吸困难为主在前 心功能障碍为主 CHE 活力 低下 低下 正常或偏低 预后 较差 差 极差 21、有机磷农药中毒引起的“猝死”是什么 有机磷农药中毒“猝死”的概念是：在临床症状完全消失数日，甚至 1 周后，病人无 有机磷农药中毒症状、体征复现，而突然心跳、呼吸停止，其原因与有机磷农药对心肌的直接损伤有密切关系。可表现为心电图 ST 改变、T 波高尖、AV 阻滞、QT 延长、室性心律失常、室颤、尖端扭转室速等。“猝死”的病人多数发生在年龄较大和中毒程度严重的病人。对中毒严重的老年病人，特别是既往有心脏病的病人，应特别注意心电监护，保护心脏。22有机磷农药中毒后的精神神经症状表现及机理 有机磷农药中毒时可发生精神障碍，临床表现多种多样，其原因与有机磷农药中毒及解毒治疗用药物均有关。有机磷农药中毒性精神障碍是由于有机磷农药选择性抑制胆碱酯酶，使 Ach 蓄积，脑内的 Ach 含量增高，影响中枢神经系统细胞突触间冲动的传导。精神障碍主要表现以下 3 组症候群：精神植物神经症状，精神前延症状以及运动过度。上述3 种症候群的躯体性症状主要表现为多汗、心动过缓、旋转性眩晕、头痛、眼痛等；而精神症状则以情绪不稳定、焦虑不安、恐惧、胆怯、思维不连贯、语音变调注意力涣散以及运动增多为主，有机磷农药中毒严重病人，可出视物变形和躯体沉重感、上浮感，甚至昏迷。23AOPP 的现代救治措施 一、院前急救 院前急救系指病人到达医院之前，医护人员要对患者所应力做的急救措施。1停止农药继续进入体内。2诊断一经确立，马上给予抗毒药；随后立即送医院。3.维持呼吸、循环等生命指标。4院前情况要简单记录。二、院内治疗 （一）鉴定或重新鉴定是否是 AOPP 及程度 1对末经院前急救患者，进行首次诊断和鉴别诊断。2对已经院前急救者，要了解中毒病史，初史症状体征、中毒程度、抗毒药及镇静药用药史、病情有何变化、中毒程度有何改变等。3 综合后确定诊断并分度，立即进行首次或重复用药。（二）清除皮肤或胃中残留毒物 1脱去污染的全部衣服（包括内衣），用肥皂水进行全身清洗、换衣服。2洗胃 凡是经消化道中毒者，一律给予彻底洗胃。洗胃注意事项：A 对清醒者，首先要探吐。B 对昏迷较深者，呼吸情况不好的，暂不洗胃，呼吸情况一旦好转，立即洗胃。C一般情况用清水即可。D注意出入量平衡。对服毒量大者可保留胃管 24 小时。E洗胃中可按摩胃部和变换体位，以利多方位洗胃。（三）抗毒治疗 1 抗毒药应用原则：A 确诊后，尽早、足量给予首量；B 救治时以复剂和阿托品为主，其余对症治疗。根据病情重复用药。C 患者全血 ChE 活力稳定在 50%60%以上，可以减量或试停药观察。2 抗毒药物剂量 阿托品与氯磷定合用时的首剂量：中毒程度 阿托品（mg）氯磷定（g）（肌注或静推）（肌注）首剂量 首剂量 重复量 间隔时间 轻度 23 q1h1 q6h2d 中度 35 q1h2 q4h2d 重度 510 q1h3 q4h3d （四）维持呼吸和循环功能 刚一接触病人，就要注意及时清理呼吸道分泌物和口腔呕吐物；当病人出现紫绀，立即给氧；呼吸极度困难或呼吸停止，马上采取徒手人工呼吸，继之气管插管，接各种机械人工呼吸设备。心脏骤停时，应果断地采取各种复苏措施。（五）辅助治疗和措施吸痰、保肝药物、糖皮质激素，脱水剂、抗菌素等，必要时可以进行血液灌流治疗。三、注意事项 1为了对付有机磷农药中的苯、甲苯和二甲苯等溶剂对身体的毒害，建议将肝泰乐等保肝解毒药作为 AOPP 救治的常规用药。2对服毒量大的重度病人，救世主治初始阶段，可以输血 200400 毫升，目的在于让血中 ChE 与体内游离农药特异性结合，使农药不能到达靶器官去起毒害作用。从某种意义上说，可起到“洗血”的作用。3及时给予利尿剂和糖皮质激素，注意水、电解质平衡等。注意纠酸，以利阿托品等抗毒药物的效果。4可肌注 VitB1,VitB12 预防 OPIDP 的发生。有机磷农药中毒抗毒剂的合理使用 有机磷农药中毒的抗毒药有两大类,生理拮抗剂(抗胆碱能药)与中毒酶重活化剂(又称复能剂)。生理拮抗剂主要有两类:(1)外周性抗胆碱能药,如阿托品、山莨菪碱等,主要作用于外周受体,对中枢作用小。(2)中枢性抗胆碱能药,如东莨菪碱、苯那辛、苄托品、丙环定等,对中枢、受体作用大,对外周受体作用小。此外,尚有神经节阻断剂(作用于外周1 受体,如六烃溴铵)和神经肌肉阻断剂(肌松剂作用于外周2 受体,如箭毒碱),但因毒副作用较大,临床上很少应用。最近新研制一种抗胆碱能药盐酸戊乙奎醚(又称长效托宁),对中枢、和外周均有作用,作用比阿托品强,选择性作用于1、3 受体亚型,对2 受体亚型作用极弱,因而心率增快的副作用小,作用时间较长,生物半衰期约 68。中毒酶重活化剂主要为肟类重活化剂,此类药物可使被有机磷农药抑制的恢复活性,亦作用于外周2 受体,拮抗外周症状。有下列几种:(1)氯解磷定(氯磷定,1),重活化作用强,毒性小,水溶性大,可供静脉注射,亦可供肌肉注射,市场有售,是我国目前最好的重活化剂。(2)碘解磷定(解磷定,),重活化作用较差,毒性小,水溶性小,只可供静脉注射,市场有售,是我国次选的重活化剂。(3)甲磺磷定,为解磷定的甲磺酸盐,水溶性小,只可供静脉注射,我国市场无药,主要在英国使用。(4)双复磷(4),重活化作用强,毒性较大,水溶性大,可供静脉注射,亦可供肌肉注射。但目前我国市场无供应,多见于欧洲各国。(5)双解磷(4),重活化作用最强,毒性大,水溶性大,可供肌肉注射。因对肝脏毒性大,我国已取缔其使用,仍用于美国及北约组织国家。(6)6,重活化作用强,对多种有机磷(包括难治性神经性毒剂梭曼)抑制的胆碱酯酶有重活化作用,毒性小,水溶性大,但水溶液不稳定。尚未广泛应用于临床,我国市场无供应。为了在战时给有机磷类化学毒剂(神经性毒剂)中毒伤员进行战地急救,将生理拮抗剂与中毒酶重活化剂联合组成复方,称为神经毒急救针。急救针系根据有机磷毒物中毒救治的治疗原则(见后),选用了较好的(药效学与药物动力学)药物组成,不但对神经性毒剂中毒有较好的疗效,且对有机磷农药中毒的疗效也非常显着。国外如前华约组织国家的复方(含阿托品、苯那辛及双复磷)和北约组织国家的复方(含双解磷、阿托品及苯那辛)。我国的解磷注射液(含阿托品、苯那辛及氯磷定)和苯克磷注射液(含苄托品、丙环定及双复磷)。一、合理地使用抗毒药 1
