类风湿关节炎的临床综合诊治-类风湿关节炎早期治疗.docx

类风湿关节炎的临床综合诊治|类风湿关节炎早期治疗 概述 类风湿关节炎(rheumotoid arthritis，RA)是最常见的炎症性关节炎，以全身对称性关节炎为主要临床表现，但是类风湿关节炎是一种全身自身免疫性疾病，除关节受累以外，还有多种关节外表现。其全球患病率0.5%1.0%，在不同地域、人群其发病率不尽相同，我国发病率相对较低，依据北京、宁夏、黑龙江等地调查结果，患病率均在0.36%左右。 类风湿关节炎好发于女性，其发病率为男性的24倍。类风湿关节炎可在各个年龄段发病，但中年起先发病率显著上升。 类风湿关节炎的发病机制尚不清晰，多数探讨认为是遗传因素、环境因素共同作用的结果，两者都是必要条件。已有探讨发觉，同卵双生子的患病率明显高于一般人群，若同卵双生子其一患病后，另一个体患病率可达30%50%。类风湿关节炎有遗传易感性，多种炎症因子在类风湿关节炎发病中起到重要作用，包括肿瘤坏死因子、白介素-1等。 多种环境因素可能在RA的发病中起到作用，基于现在的资料推想，这些环境刺激物可能是一些病毒或是逆转录病毒。这些感染源感染到某个具有特定遗传背景的个体后，通过某种机制，炎症就可以局限在关节内发生。目前探讨发觉，EB病毒、细小病毒、分支杆菌等均可能导致RA。发病机制方面，分子模拟机制可能在其中起到重要作用，然而这些资料大多是通过推想、动物试验等得到的，尚缺乏进一步证据。类风湿关节炎患者的关节滑膜中有大量巨噬细胞、B细胞、T细胞，它们均存在异样激活、释放大量细胞因子，这些异样免疫激活反应导致了炎症的发生。 临床表现 类风湿关节炎的临床表现多种多样，主要包括关节症状和关节外症状。 关节症状 类风湿关节炎最初往往为隐匿缓慢起病，表现为乏力、不适、充满性关节肌肉难受等非特异性症状，可以关节症状首发，也可首先表现为关节外症状，甚至是乏力等非特异性表现。 关节症状累及全身各个关节，其中以腕关节、掌指关节、近端指间关节等最为常见，其他大关节病变通常出现在小关节病变之后。早期关节病变表现为受累关节典型炎症性变更，出现局部红、肿、热、痛等，随着疾病进展，起先出现关节、肌腱的结构变更，表现为关节正常解剖结构变更和生理功能丢失，其中典型病变为手指关节的纽扣花畸形、天鹅颈畸形、腕关节半脱位和尺侧偏斜等。除骨关节受累外，患者关节四周的肌腱、腱鞘、滑囊等均可受累。 RA的关节炎具有以下特点：一是多是对称性关节炎，表现为左右两侧相同关节区同时受累；二是小关节炎，除了手关节的3个关节区外，胸锁关节、颞颌关节、环杓关节等小关节同样也可受累。 类风湿关节炎患者多数出现晨僵，表现为晨起关节内和关节四周僵硬感，但晨僵并非类风湿关节炎特有，多种脊柱关节病、充满性结缔组织病也可出现晨僵感。 关节外症状 须要指出的是，RA作为一种全身自身免疫性疾病，具有多种关节外表现，主要包括以下几个方面的病变。 血液系统 贫血很常见，可能与慢性炎症性疾病导致铁利用障碍有关，程度与病程长短、疾病严峻程度相关。病情活动的患者其血小板水平往往偏高。 类风湿结节出现于20%30%患者，常见于关节四周、骨骼突出部位，多见于肘背侧、指关节等，往往反映疾病活动性。内脏类风湿结节并不少见。 肺 尸检证明约50%患者出现肺脏受累，常见表现为胸水、肺间质变更等。 心脏 心包炎最为常见，也有心瓣膜病变、心肌病变，甚至冠状动脉炎的报道。 血管炎 多数影响中小血管，可见于全身各处，多见于皮肤、指端坏死、末梢神经炎等。持续出现的血管炎为预后不良预料指标。 淀粉样变、肾脏病变等也可出现。 类风湿关节炎的诊断和分期 诊断标准 目前多数应用1987年美国风湿病协会(ACR)指定的标准。 表1中7条标准满意4条即可诊断类风湿关节炎，且要求第14条持续时间6周。虽然以上诊断标准有助于类风湿关节炎诊断，但是同样存在严峻的缺陷，这就是对早期类风湿关节炎诊断的敏感性不足。探讨发觉，50%90%类风湿关节炎患者的关节破坏是在发病2年出现的，对早期类风湿关节炎进行充分治疗，可以明显改善关节破坏，降低致残率。同时，近几年一些新兴抗体的出现，对于诊断类风湿关节炎有较高的敏感性和特异性，特殊是抗角蛋白抗体(AKA)、抗核周因子(APF)、抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP)等，特异性可以90%。高频超声、MRI对于早期滑膜炎的诊断也有了长足进步。正因为如此，在2009年，欧洲风湿病协会(ELUAR)与美国风湿病协会共同提出了新的类风湿关节炎诊断标准(表2)，更加强调了对早期类风湿关节炎的诊断和干预。新的诊断标准将目光集中在4个方面，即关节症状、症状持续时间、自身抗体、血清炎症指标。该分类标准更加强调了对早期RA诊断的敏感性。 对诊断标准中名词的注释 受累关节数：指评价时压痛和肿胀的关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌关节、第一跖趾关节。关节大小的定义：中大关节指间关节、肘关节、髋关节、膝关节、踝关节，小关节指掌指关节、近端指间关节、第一指间关节、跖趾关节、腕关节。滴度的定义：高滴度阳性指RF或CCP抗体中1项高于正常下限3倍；低滴度阳性指RF或CCP抗体中l项高于正常上限，但不超过正常上限3倍。 分期 目前对于早期类风湿关节炎的界定还存在肯定争议，不同文献给出的建议不尽相同，但多数学者认为发病12年的类风湿关节炎可归于早期类风湿关节炎范畴。但是近年来对早期类风湿关节炎诊断时间有了极大提前，2008年美国风湿病协会(ACR)提出了RA治疗的建议，重新界定了RA的分期：非生物缓解病情抗风湿药(DMARDs)临床试验中，早期6个月，中期624个月，晚期24个月。 对于如何评估类风湿关节炎的活动性、治疗反应，文献总结了多种活动性评估方式，包括疾病活动性评分(Disease activity Score，DAS)系统、生活质量评分(HAQ)等等。其中DAS系统应用较为广泛。依据统计关节数目不同，DAS评分又分为DAS 28、DAS 44等，DAS 28因运用便利而广为应用。DAS 28通过统计患者双侧肩关节、肘、腕、掌指关节、近端指间关节、膝关节等28个关节中压痛关节和肿胀关节数目，统计患者红细胞沉降率(ESR)或C反应蛋白(CRP)、统计患者利用视觉模拟尺(VAS)作出的总体感觉评估等4个参数，通过既定公式得出DAS 28评分。我们可以依据DAS 28评分推断病情是否活动，分别是轻度活动(2.4评分3.2)、中度活动(3.2评分5.1)、高度活动(评分5.1)，病情缓解(评分2.4)。 专家提示 我们应当看到，新的标准对RA的诊断相对宽松，这就增加了误诊的风险。除了RA外，多种风湿性疾病若以关节症状首发或为突出表现时，可能被误诊为RA，因此，须要在充分了解患者病史的前提下，结合全面的血清学抗体检查帮助我们作出精确诊断。 类风湿关节炎的病理变更和影像学变更 病理变更 患者疾病初期表现为滑膜炎。正常人的滑膜只有13层滑膜细胞，RA患者滑膜明显增厚，滑膜细胞大量增生。同时出现炎症细胞浸润，包括CD4+、CD8+的 T细胞、巨噬细胞、浆细胞等。关节滑膜局部的炎症因子、炎症因子受体表达水平也显著上升。 类风湿关节炎的另一重要表现是血管翳形成，多数人认为血管翳是滑膜与软骨及骨交界处的一种特别血管结缔组织。血管翳与其下软骨相连接，通过金属蛋白酶等侵袭、裂解软骨的左右，使软骨基质、水分丢失，导致软骨细胞削减。同样，血管翳对骨组织也有相像破坏作用。 类风湿关节炎的关节外表现其病理机制多数为血管炎所致，如类风湿结节可能是小血管炎后的一种肉芽肿病变。类风湿关节炎累及中小动脉，可影响肢体、四周神经、内脏等，病理切片可见血管内层增生闭塞性病变、免疫复合物沉积、纤维蛋白原沉积等多种镜下表现。 影像学变更 另外，通过一些典型影像学检查结果，不但可以诊断类风湿关节炎，更可以对疾病分期、严峻程度等进行分析。 X线是应用最为广泛、最为成熟的影像学检查手段，通过X线检查，我们可以发觉类风湿关节炎的几种特征性变更。主要包括：骨质疏松：是RA的特征性变更之一。病变初期，骨质疏松多集中在外周小关节的关节四周部位，随病情进展，中轴骨和附肢骨也出现明显骨质疏松。骨侵蚀：表现为白色骨皮质线的不连续。关节间隙变窄，随病程进展最终出现关节间隙消逝，关节纤维强直、骨强直等。骨囊性变：几乎见于全部类风湿关节炎患者，表现为软骨下囊性变更、小透光区。依据关节X线表现，我们将类风湿关节炎的关节损害分为4期，见表3。 MRI在RA诊断中的地位也日益受到重视。有探讨发觉，早期RA患者进行腕关节MRI检查，其血管翳强化、骨髓水肿、滑膜增厚在RA诊断中的敏感性97%，表现为长T1、长T2信号。2000年一项探讨表明，对于一组以关节痛就诊的病人，进行腕关节的MRI检查，并进行2年随诊，发觉入组时MRI诊断RA的敏感性、特异性均高于目前的ACR标准。 高频超声作为一种无创、经济便捷的检查方法，在RA诊断、随诊中也渐渐起先应用，可以对滑膜、肌腱、骨侵蚀等进行评价。 类风湿性关节炎的综合治疗策略 经过多年的临床实践，风湿病学家就RA的治疗策略已经达成共识。概括起来，有两点特别关键：其一是早期治疗，RA诊断一旦成立，就应当尽早运用以甲氨蝶呤为核心药物的改善病情的抗风湿药(DMARD)治疗，对于疗效不好或预后不良的患者运用2种药物的联合治疗；其二是在早期治疗的基础上严密监控治疗，依据患者的详细状况和病情改变，刚好调整治疗方案，以达到RA缓解的治疗目标。 目标治疗 为了制定出更为明确的治疗安排，2010年3月由全球风湿病学专家和患者组成的指导委员会，在循证医学证据以及专家看法的基础上，明确了目标治疗是RA临床治疗的核心策略，同时推出了RA目标治疗的10条建议。 目标治疗能够明确提高疗效和降低器官损害的风险，这一点已经成为多个医学领域的共识，并在高血压、糖尿病等诸多疾病中得到应用。近年来，RA治疗方面取得了巨大进步，如改善病情抗风湿病药物(DMARDs)早期应用，很大程度上降低了关节损害和功能障碍的发生率；生物靶向治疗的发展，使得更多患者可以达到病情缓解。同时CRP、ESR等血清炎症指标的广泛普及、类风湿关节炎病情活动程度评重量表的推广，可以很好地反映RA活动状况，刚好调整药物治疗方案。有了这些便利条件，目标指标就变得可行、可控。 RA治疗的最高目标就是达到缓解，对于那些病程较长的RA患者，达到低疾病活动度可以作为替代目标。为了保证目标治疗的实现，定期随访，评估病情，调整药物剂量也是治疗必不行少的一部分。疾病活动期，应当每13个月随访1次，刚好调整药物剂量，以期望在36个月内达到预期治疗目标；病情稳定后每36个月随访1次，保证维持临床缓解。 药物治疗 以甲氨蝶呤为代表的改善病情的抗风湿病药物可以明显减轻患者炎症状态，延缓骨质破坏，维持患者关节的生理功能，应当早期运用，依据疾病活动程度、患者耐受程度调整剂量。多种DMARDs药物合理的联合应用，对于炎症限制、症状缓解具有更为显著的疗效。 糖皮质激素具有极强的抗炎作用，对于一些关节炎难以限制、存在关节外表现的重症患者，糖皮质激素对于限制炎症，早期达到目标治疗是有益的，应当酌情、小剂量运用，使患者尽快达到临床缓解。糖皮质激素主要起到“桥梁”、“过渡”作用，待DMARDs药物发挥作用，应减量至停用。 非甾体抗炎药(NSAID)并不能阻挡关节破坏的进展，但是对削减难受、限制炎症有效。 以TNF-拮抗剂为代表的生物制剂，是近10余年出现的新型抗风湿药物，已经有大量临床证据显示，此类药物可以快速减轻炎症，延缓骨质破坏，是目前RA治疗中前途很广袤的一类药物。当然，此类药物本身还存在过敏反应、感染风险增加等不良反应，同时较为昂贵的价格也限制了其在临床上的广泛应用。 类风湿性关节炎的鉴别诊断 类风湿关节炎并无特异性临床表现及试验室检查结果，临床工作中须要广阔医师综合考虑病史、查体、协助检查等多方面内容作出诊断。虽然类风湿因子早已得到广泛应用，新近出现的抗CCP抗体等极大提高了诊断的敏感性和特异性，在临床上还是有很多疾病须要与RA相鉴别。 充满性结缔组织病 多种充满性结缔组织病在发病初期可表现为对称性多关节炎、晨僵、乏力等，也可以出现RF阳性，早期与RA难以鉴别，如系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病等。但是这些自身免疫性疾病多数具有典型自身抗体，如系统性红斑狼疮好发于中青年女性，伴有抗核抗体(ANA)、抗可溶性核抗原(抗ENA)、抗ds-DNA抗体等抗体阳性，虽然同样出现对称性关节炎，但很少引起关节破坏，属于非侵袭性关节炎。 血清阴性脊柱关节病 也是一组以关节症状为主要表现的自身免疫性疾病谱，其中以强直性脊柱炎最为常见。但是此类关节疾病更多累及中轴关节、大关节，如膝关节、踝关节、髋关节等，好发于中青年男性，RF阴性，大部分患者血清HLA-B 27阳性。 骨关节炎 好发于中年人，发病率随年龄增加而增加，受累关节以负重的大关节为主，如双侧膝关节、踝关节。X线检查可见到关节边缘唇样增生、内生骨赘等骨质增生表现。 痛风性关节炎 单关节或寡关节起病的RA需与痛风性关节炎相鉴别。痛风好发于中老年男性，表现为突然发作的单关节炎，好发于第一跖趾关节，通常可自行缓解，但症状反复发作。血尿酸明显上升，部分患者具有阳性家族史。 类风湿性关节炎的预防保健 类风湿关节炎是一种慢性疾病，其病程往往迁延不愈、症状可反复，对患者的生活、工作产生严峻影响。其治疗过程必需建立在医生和患者相互协作的基础上。临床医生所要做的不仅是指定药物治疗方案，更重要的是要建立一种互动式的诊疗模式。 要重视对患者的健康宣教，教会患者如何自我管理，要激励患者树立信念，充分理解疾病对患者精神心情上的影响，予以激励和劝慰。 类风湿关节炎的发病机制尚不明确，环境因素在其中起到重要作用，某些细菌、病毒感染可以诱发或加重类风湿关节炎。因此，RA患者须要在日常生活中避开过度劳累，保持合理的作息时间，避开感冒等。 功能熬炼对于类风湿关节炎患者极其重要。在疾病活动期，全身症状严峻，关节肿痛明显，此时应以卧床休息为主，并保持病变关节处于功能位置。但是长期卧床对于全身骨骼、肌肉、神经、关节的影响均是不利的，待病情缓解后，应尽早起先关节的功能熬炼，运动应当按部就班、量力而行，以避开长期卧床导致的肌肉萎缩、关节强直和关节废用。适当运动可以增加有氧代谢实力、关节活动范围、耐力、肌力，改善关节稳定性和躯体功能。除去漫步、太极拳等全身性运动之外，还可以在专业物理康复人员指导下进行针对病变关节的功能熬炼。 饮食方面并无严格要求，尚无某种食物诱发类风湿关节炎的报道。但是类风湿关节炎患者处于慢性炎症状态，其养分物质的消耗较正常人多，文献报道，在同样饮食条件下，类风湿关节炎患者的养分状况要低于正常人。因此，RA患者在足够养分、均衡养分的前提下，应适当增加能量摄入，增加一些优质蛋白和高纤维素食物。 类风湿性关节炎诊疗上存在的误区 长期以来RA的治疗存在很多误区，主要缘由是对RA的早期诊断和治疗达标的相识不够，导致了很多进展快、病情重的患者失去了早期治疗的机会，最终引起骨关节的破坏和功能障碍。 类风湿因子阳性不等同于类风湿关节炎 类风湿因子是抗人体免疫球蛋白的球蛋白，在人体自身免疫异样激活时均可出现RF阳性。例如干燥综合征、系统性红斑狼疮等均有很高的RF阳性率，甚至要高于类风湿关节炎。同时我们须要留意到，RF阳性可见于5%的正常人群。因此，我们认为RF阳性不肯定是类风湿关节炎，类风湿关节炎患者RF未必阳性。 RA须要以DMARD为基础的早期治疗 类风湿关节炎发病初期，是患者骨质破坏、关节损伤最为重要的时期，70%左右的关节破坏发生在RA发病后2年内。因此，对于早期类风湿关节炎的诊断要引起高度重视。 甲氨蝶呤是目前国际上公认的最为有效、平安的治疗类风湿关节炎药物，但是在国内甲氨蝶呤运用率远远不足。临床工作中还存在长期运用糖皮质激素和非甾类抗炎药为主，或是长期中药治疗为主，甚至用所谓的“偏方”治疗状况。 多种药物联合治疗，尽早限制炎症 类风湿关节炎虽然是一种慢性疾病，其对关节破坏、产生临床症状是持续存在的，应当尽早限制炎症，减轻患者苦痛，爱护关节功能。以往的缓慢调药、边走边看的治疗策略是不行取的。多种药物联合运用治疗类风湿关节炎早已达成共识，这里不仅仅指DMARD之间药物联合，还包括糖皮质激素、NSAID以及近期出现的生物制剂的联合应用。总之，通过多种药物的合理联合应用，尽可能达到目标治疗的目的。对于长期运用单一的DMARDs药物无效，也没有按达标限制来调整治疗方案，也是不行取的。 严密监测治疗反应和药物不良反应 现实工作中除了治疗不足，还存在着过度治疗的问题，突出表现在没有定期监测肝肾功能和血尿常规等，造成患者的严峻不良反应；病情限制后也不调整方案，削减药物的剂量、种类等。作为临床医生，应当依据患者的治疗反应，刚好调整治疗方案。