中药抗肝纤维化作用机理-最好的抗肝纤维化中药.docx

中药抗肝纤维化作用机理:最好的抗肝纤维化中药 肝纤维化(hepaticfibrosis)是一切慢性肝病的病理学基础，是形成肝硬化的必经病理阶段 。近年来探讨证明，中药防治肝纤维化具有独特优势，针对肝纤维化发生的各个环节进行抗 肝纤维化治疗取得许多进展，中药抗肝纤维化作用机理探讨也呈现出多方向、多层次绽开的 局面。现就近年来有关中药抗肝纤维化的作用机理综述如下。 1 消退炎症，削减细胞因子的释放 肝细胞损伤后，Kupffer细胞和淋巴细胞等炎性细胞被激活，释放多种细胞因子，促进间质 细胞的有丝分裂，使贮脂细胞及其他细胞合成胶原纤维增多。因此，消退炎症、削减细胞因 子的释放，是抑制胶原合成、抗肝纤维化的重要途径。近年来探讨表明1-2，IL6 及IL8主要由单核细胞和巨噬细胞产生，与肝脏局部炎症反应有关，参加炎性损伤过程。在 中国人肝纤维化产生过程中，IL6、IL8水平上升。而IL10则具有抑制肝纤维化作用。朱金水 等3采纳氧化苦参碱治疗肝纤维化患者3个月后，肝功能好转者IL6，IL8水平较治 疗前有显著降低，IL10水平上升，证明了氧化苦参碱可通过调整削减炎性细胞释放细胞因子 来改善肝纤维化预后。肝炎平4复方也能通过削减IL6、IL8、TNF岬认赴蜃拥产生，改善肝微循环，从而明显抑制肝纤维组织增生及假小叶形成，使组织胶原含量明显减 少，抑制肝纤维化形成。 2 调整机体免疫功能，削减肝细胞的免疫损伤 肝硬化与免疫功能失调有关，但发病机理至今尚未明白。免疫调控可能在其中起到重要的作 用，这主要是由于肝脏供血丰富，是机体进行物质交换和代谢的中心，易与外来异物抗原接 触，从而激活细胞免疫系统而发生免疫反应，并进一步释放细胞因子，激活贮脂细胞而导致 胶原代谢紊乱，引起肝纤维化的发生5。姚真敏等6发觉，鳖甲煎口服 液对体液免疫有调整作用，可削减肝细胞的免疫损伤，改善物质代谢，对肝组织有爱护作用 。桑黄具有明显的抗肝纤维化作用，诱生干扰素，提高机体免疫功能可能是其作用机理之一 7。抗纤软肝冲剂通过调整肝纤维化大鼠机体免疫功能、降低血清免疫复合物而 爱护肝细胞，抑制纤维化形成8。 3 抑制ECM的合成和促进ECM的降解 肝纤维化的形成主要是细胞外基质(ECM)的过度产生和沉积所致，ECM的沉积和降解失衡是肝 纤维化形成的本质，复原二者的平衡是阻断或逆转肝纤维化的重要途径之一。陈颖伟等 8用四氯化碳皮下注射法制备大鼠肝纤维化模型，分别赐予大黄和粉防己碱(Tet)灌胃 。放免法测定ECM，大黄与Tet均可降低ECM含量，降低肝纤维化程度。沈洁云等9总结了丹参的抗肝纤维方10则能抑制纤维化肝脏细胞合成胶原，削减ECM沉积， 发挥抗肝纤维化作用。 4 抑制HSC的活化和增殖，促进HSC的凋亡 肝脏星形细胞(HSC)的活化和增殖是多数ECM的细胞来源，HSC的激活是肝纤维化发生的中心 环节，抑制静止的HSC转变为活化的肌成纤维样细胞、促进HSC的凋亡是抗肝纤维化治疗的一 个重要途径。王要军等11探讨表明，复方汉防己(汉防己、丹参、半枝莲、虎杖 、黄芪)抗肝纤维化的机理可能是抑制贮脂细胞的增殖。郭顺根等12探讨表明活 血化瘀方药(丹参、生黄芪、枳壳、赤芍、川芎、红花)血清可通过抑制离体肝星形细胞增殖 而达到抗肝纤维化的作用。福尔肝6号13药物血清，均能显著抑制大鼠肝星状细 胞系HSCT6增殖，并使细胞周期阻滞于G1期，从而抑制HSC增殖。促进HSC凋亡在肝纤维化治 疗中也具有重要作用。探讨发觉复方861(丹参、黄芪、鸡血藤等)能显著增加体外培育的HSC 的凋亡率。电镜下均可见凋亡变更：内质网扩张，细胞核不规则，染色质浓缩并凝聚成块， 核内异染质沿核膜内侧排列，偶有凋亡小体，其内可见染色质或细胞器；采纳复方861治疗( 6个月)慢性乙型肝炎患者的前后2次肝穿刺结果，复方861治疗后可见肝细胞再生明显，TUNE L和MA，Masson三重染色可见尚存的部分HSC出现凋亡15-16。 5 促进肝细胞再生 在肝纤维化形成过程中，肝细胞的相对体积和肯定数量都显著削减。因此，刺激、促进肝细 胞再生是治疗肝纤维化的重要途径之一。李万同等17发觉肝毒清能减轻模型大鼠 肝脂肪变性、削减纤维组织增生、促进肝细胞再生。软肝冲剂亦能调整CCl4肝硬变过程中细 胞周期各时相DNA含量，促进肝细胞再生，抑制肝纤维化、肝硬变的形成18。喻 长远等19在电镜视察下发觉，肝纤宁颗粒使肝纤维化模型大鼠肝细胞线粒体肿胀 少而轻，滑面内质网增生，扩张不明显，损伤性细胞结构少。提高肝细胞存活率，促使肝细 胞修复再生，是肝纤宁抗纤维化作用机理之一。 6 阻断转化生长因子信号转导途径 利用TGF 1及其受体拮抗剂治疗肝纤维化已取得一些进展。虫草多糖是虫草菌丝抗肝纤维化 的有效成分之一，方步武等20发觉该药能明显抑制TGF 1与TGF1的异样表达 ，削减肝窦HSC的活化，从而抑制胶原的生成和沉积而抗肝纤维化。和络舒肝胶囊对大鼠慢 性肝损伤具有爱护作用，其作用机制可能与影响TGF- 1蛋白表达水平有关，而且可能是通 过抑制信号转导分子Smad3mRNA的转录水平来实现21。丹酚酸B盐(SAB)是丹参的 主要水溶性成分之一，SAB抑制TGF 1的HSC胞内信号转导，从而拮抗TGF 1的促HSC活化， 这些是SAB抗肝纤维化的主要机理22。 7 调控基因表达水平 随着细胞生物学和分子生物学探讨的进展，基因治疗为中药抗肝纤维化机理探讨供应了新的 途径。赵钢等23从细胞分子水平探讨发觉，抗纤软肝冲剂促进MMP1，抑制TIMP1 基因表达，从而促进胶原降解，这可能是该方抗肝纤维化的细胞分子学机理之一。前述中药 复方“861”既能抑制MMP2的基因表达，但又因可能解除MMMP2的抑制因素而提高其活性，以 降解沉积的纤维性胶原而参加肝纤维化的逆转过程24。刘绍能等25用 人血白蛋白免疫致敏法建立大鼠肝纤维化模型，用芪术颗粒治疗3个月，取肝组织用原位杂 交方法检测EGF的表达信号，探讨表明，芪术颗粒通过抑制EGF的基因表达，使胶原蛋白合成 削减，从而减轻肝纤维化的程度。 综上所述，中药抗肝纤维化的探讨已进入细胞分子水平，少数已深化到细胞内信息限制水平 ，其作用机制为多环节、多途径。随着基因治疗、细胞因子生物学等探讨的不断深化，中药 肝纤维化的作用机理探讨也会进入到一个新水平。 8 参考文献 1李蕴铷，吕敏和.肝纤维化患者血清白介素8水平与Child分级的关系J. 胃肠病学和肝病学杂志，1998，7(4)：343 2朱跃科，阴宏，马雪梅，等.试验性肝纤维化模型肝组织MMP2基因表达与酶活 性及中药复方“861”的作用J.中华试验和临床病毒学杂志，2002，16(4)：348 3朱金水，朱励，余小虎，等.氧化苦参碱对肝纤维化患者IL6、IL8、IL10水平 影响J.中国免疫学杂志，2003，9(3)：191 4杜荔箐，唐望先，但自力.中药肝炎平防治肝纤维化的试验探讨J.华人 消化杂志，1998，6(1)：21 5都广礼，武明东.免疫调控对肝纤维化发病机制与防治影响J.中医药学 刊，2001，19(5)：446 6姚真敏，熊耀康，李剑平.鳖甲煎口服液抗肝纤维化的试验探讨J.浙江 中医学院学报，2000，24(1)：58 7张万国，胡晋红，蔡溱.桑黄诱生干扰素与抗肝纤维化J.中医药报，200 2，30(6)：22 8陈颖伟，卫新革，展玉涛，等.大黄与粉防已碱抗试验性肝纤维化的比照探讨 J.中华消化杂志，2003，23(8)：476 9沈洁云，燕忠生.丹参保肝抗肝纤维化药理作用及应用进展J.中西医结 合肝病杂志，1998，8(2)：124 10雄益群，阎红梅，张赤志.抗纤软肝冲剂抗大鼠肝纤维化的试验探讨J. 中国试验方剂学杂志，200，6(2)：28. 11王要军，权启镇，孙自勤，等. 复方汉防已治疗试验性肝纤维化的机制探讨 J.中国中西医结合脾胃杂志，2000，8(3)：151. 12郭顺根，张玮，江涛.活血化瘀方药理血清对离体肝星形细胞影响的探讨J .北京中医药高校学报，2003，26(1)：24. 13陈文慧，王海南，刘成海.福尔肝6号对肝星状细胞增殖的影响J.云南 中医学院学报，2001，24(4)：11. 14杨玲，张赤志，朱清静，等.抗纤软肝颗粒对肝星状细胞增殖的影响J. 中国中西结合消化杂志，2002，10(6)：323. 15尤红，王宝恩，马雪梅，等.复方861对原代培育大鼠肝细胞增殖和凋亡的作 用J.中国试验方剂学杂志，2001，7(2)：34. 16尤红，王宝恩，王泰玲，等.复方861对肝星状细胞增殖和凋亡的干预作用 J.中华肝脏病杂志，2000，8(2)：78. 17李万平，魏嵋，李华，等.肝毒清颗粒对大鼠试验性肝纤维化的防治作用J .四川生物科学杂志，2003，25(2)：7. 18周小舟，贺劲松，徐文军，等.软肝冲剂对肝硬化过程中细胞周期DNA含量的 影响J.中国中西医结合消化杂志，2003，11(2)：93. 19喻长远，李家邦，郭振球.肝纤宁颗粒对肝纤维化模型大鼠肝的影响J. 中国中医基础医学杂志，2002，8(2)：44. 20方步武，刘平，刘成，等.虫草多糖抗免疫损伤性大鼠肝纤维经的作用及其 机理探讨J.上海中医药杂志，2000，34(9)：38. 21王天才，张国，王波.和络舒胶囊对大鼠慢性肝损伤的爱护作用及分子机制 探讨J.华中科技高校学报(医学版)，2002，31(2)：171. 22刘成海，刘平，胡义扬，等.丹酚酸B盐对转化生长因子 1刺激肝星状细胞 活化与胞内信号转导的作用J.中华医学杂志，2002，82(18)：126. 23赵钢，王灵台，陈建杰，等.抗纤复方含药血清对HSCLI90细胞质金属蛋白酶 及其抑制因子基因表达的影响J.中国试验方剂学杂志，2003，4(9)：31. 24朱跃科，阴宏，马雪梅，等.试验性肝纤维化模型肝组织MMP2基因表达与酶 活性及中药复方“861”的作用J.中华试验和临床病毒学杂志，2002，16(4)：348. 25刘绍能，姚乃礼，殷海波，等.芪术颗粒对大鼠肝纤维化模型TGF 1、EGF表 达的影响J.中药新药与临床药理，2001，17(5)：24. 收稿日期：2011-01-12