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白癜风免疫学研究进展|免疫学研究进展 白癜风是以黑素细胞丢失和白斑形成为特征的常见色素障碍性皮肤病。自身免疫介导的黑素细胞凋亡始终是关注的热点。白癜风不仅存在免疫学遗传基础、大量探讨表明细胞免疫、体液免疫及相关细胞因子也参加其发病，而以细胞免疫的效应较为突出，现将这方面的探讨进展作一综述，有助于理解其发病机制并且为白癜风的免疫治疗供应依据。 1遗传与流行病学 很多流行病学调查提示白癜风的发生具有明显的家族聚集性，遗传模式并不遵守孟德尔遗传规律1，而是一种多基因或多因素遗传疾病，因此其免疫学遗传背景也呈现出多样化。HLA II类等位基因常与白癜风有关，尤其是HLA DR4与其关系较为亲密。涉及抗原递呈及加工的基因也出现在白癜风中，如低分子量多肽1/7（LMP-1/7）、抗原递呈转运相关蛋白1/2(TAP-1/2) 2。细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）通过下调T淋巴细胞的激活从而限制T细胞凋亡及抑制免疫反应，而某些CTLA-4多态性与白癜风有关，但只发生在伴有其他免疫疾病的白癜风中，提示白癜风的免疫机制可能并不与全部白癜风的发生有关3。多项探讨利用全基因组关联分析探讨白癜风及其他自身免疫疾病的家族鉴定出白癜风免疫易感基因座包括染色体1、7、8及17分别命名为AIS1、AIS2、AIS3及SLEV14。最近张学军等5在人类基因组的3个区域内发觉与白癜风发病亲密相关的基因，包括人类白细胞抗原（HLA）B/C和III区域的2个等位基因及相应的单倍型（H1和H5）、6号染色体区域的RNASET2，FGFR1OP和CCR6、10号染色体区域的ZMIZ1，其中HLA基因及CCR6与人类自身免疫病发生亲密相关，该探讨成果在国际上首次明确白癜风属自身免疫性疾病。 临床视察也表明，多数泛发型白癜风经常与其他自身免疫性疾病并发，更直观地支持该病的免疫学基础。已报道的与白癜风相关的自身免疫疾病包括：自身免疫甲状腺疾病、自身免疫多内分泌综合症I/II、I型糖尿病，Adisson"综合症、斑秃、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病以及肌无力等，但以自身免疫甲状腺疾病的伴发率最高。Alkhateeb 等6调查了2624名毕加索白癜风患者，发觉30%的患者至少伴发一种其他自身免疫疾病，而以自身免疫性甲状腺病最多（19.4%）。另外两项探讨分别涉及80例土耳其患者和144例日本患者，结果显示分别有55%和23.5%的白癜风患者伴发其他自身免疫疾病，同样是自身免疫甲状腺疾病的伴发率最高7-8。Uncu 等9进一步分析了儿童白癜风与自身免疫性甲状腺炎的关系，发觉8%的患儿（均为女孩）伴发自身免疫性甲状腺炎（比照组0%，P=0.041），而在家族性白癜风中，这种状况更为明显。Greggory10探讨了133个泛发型白癜风家族，即多家族成员发生泛发型白癜风，指出其家族成员发生白癜风21.5±15.0）岁，中位数18.5相较于随机选择的白癜风患者（24.2±16.2)岁，中位数 22.0发病年龄更小。36.8%的先证者同时伴发其他自身免疫疾病，频率最高的疾病仍为自身免疫性甲状腺疾病（22.6%）。此外，在这些家族中，患者同胞发展其他自身免疫疾病的频率也较高（37.5%），而尤其见于先证者同时伴发其他自身免疫疾病（41%）。这些都反映出白癜风作为多自身免疫疾病的重要成员，可能与其他自身免疫疾病具有相同的遗传学基础。 2细胞因子 细胞因子与相应的受体结合，在介导自然免疫和适应性免疫、诱导细胞凋亡等方面起着重要作用。多项探讨检测了白癜风中细胞因子表达改变,结果表明白癜风外周血单核细胞表达IL-1、IL-6、IL-8及TNF-明显增高11-12，并且IL-1、IL-6、IFN-及TNF-表达在白癜风皮损区均上调13-14。可溶性IL-2R（sIL-2R）和IL-17在患者外周血及皮损中均增高，且外周血sIL-2R在进展期中表达高于稳定期，外周血及皮损中IL-17表达均与疾病持续时间和程度呈正相关，外周血中IL-17水平还与疾病受累面积呈正相关15-17。细胞因子表达在不同型别的白癜风中也有所不同，如寻常型（局灶型及泛发型）白癜风患者血中IL-6、GM-CSF表达高于节段型白癜风18。这些前炎症因子的表达增高，在趋化中性粒细胞至皮损区、促进白细胞-黑素细胞粘附、激活细胞毒T淋巴细胞等过程中发挥重要作用，从而加速免疫损伤推动疾病的进程。IL-17作为一个较新的细胞因子，可能与TH1型T淋巴细胞协调诱导自身免疫疾病。此外由于调整性T细胞能调控初始CD4+T淋巴细胞向TH17型T淋巴细胞转化并产出IL-17，IL-17与白癜风的特别关系可间接反映出调整性T细胞的功能异样19。 Grimes等20利用他克莫司软膏外用治疗白癜风皮损24周后，原脱色区及邻近部位TNF-的表达明显下降(P 0.001)，而在另一项他克莫司探讨中，白癜风患者治疗12周后，除了临床症状得到改善，平均皮损缩小(41.0±5.2）%，治疗皮损IL-10表达较未治疗皮损（P=0.017）及正常皮肤（P=0.004）均明显增高21，这些探讨均表明皮肤局部炎症因子的失衡在白癜风发生中起到肯定作用，订正细胞因子的表达有利于白癜风的复色。虽然白癜风中外周血及皮损区细胞因子表达改变在不同探讨中结果有所差异，但是总体倾向于TH1型炎症因子。逆转TH1型细胞因子向TH2型改变不仅是他克莫司治疗白癜风的机制之一，同时也体现出TH1型细胞因子及其介导的细胞免疫在白癜风发病中起到较大的作用。 3细胞免疫 3.1 外周血T淋巴细胞：白癜风外周血中T淋巴细胞亚群的数量及比例在不同的文献中存在较大差异，这可能与探讨人群及疾病特征有关，如疾病的活动性及伴有其他免疫疾病可能影响外周血细胞比例及分类。早期一项探讨表明随机选择的白癜风中CD4+T细胞数量及CD4+/CD8+ T细胞较正常人明显下降（P0.01）22，而近期一项探讨分析了40例非节段性白癜风（其中21例患者为活动期，19例为稳定期）的外周血淋巴细胞亚群，发觉CD3+、 CD4+、CD8+ T细胞计数没有变更，而CD4+/CD8+ 上升（其中位数为2.6，正常值2.4）23。这些探讨结果都表明白癜风与淋巴细胞失衡亲密相关。另外，两项探讨比较了非节段性白癜风患者与正常人外周血中T细胞亚群改变，结果均示CD45RA+T细胞明显下降，而CD45RO+T细胞明显增高24-25，表明白癜风外周血中T细胞呈激活记忆状态，也反映了免疫机制在白癜风中起到肯定作用。Basak26的探讨同样表明白癜风患者CD45RO+T细胞较正常人增多（P=0.022）, 并且CD45RO+ 细胞在伴有自身免疫疾病的白癜风患者中的表达明显高于无其他自身免疫疾病的患者(P=0.042)，同样的结论在有家族史的患者中得到体现(P0.001)。因此，在白癜风患者外周血中，淋巴细胞普遍以记忆T淋巴细胞形式存在，并且当伴有其他免疫因素下表现更为明显，反映出白癜风患者的免疫系统在某些抗原信息的刺激下已呈激活状态。此外，多项探讨利用黑素细胞分化抗原，Melan-A/MART、gp100及tyrosinase，在HLA-A2 限制性的白癜风患者外周血中均检测到特异的CD8+T淋巴细胞，这些细胞与疾病的活动性成正相关，不仅能特异性识别黑素细胞分化抗原，表达归巢受体CLA，对黑素细胞有较高的亲和力，同时能在体外对黑素细胞发挥细胞毒作用27-29，特异CD8+T淋巴细胞的存在与TH1型细胞因子表达增高相一样，均体现了细胞免疫在白癜风病因学中的重要性。 3.2 局部浸润T淋巴细胞：虽然在不同探讨中，白癜风患者外周血中淋巴细胞的分类存在差异，但在皮损局部的淋巴细胞浸润模式较为统一，即泛发型白癜风中，皮损及皮损四周以CD8+T淋巴细胞浸润为主。有报道利用免疫组化技术分析了白癜风局部皮损的免疫浸润模式，发觉在围皮损区T淋巴细胞的浸润最为显著。在围皮损区表皮基底层及真皮乳头四周等尚残存黑素细胞的部位，大部分T淋巴细胞为CD45RO+，且主要为CD8+T淋巴细胞（平均CD4 /CD8:0.48），其数量较正常皮肤明显增多（P0.005）。利用NKI-beteb/CD8标记免疫组化，检测到CD8+T淋巴细胞位于黑素细胞及其残体四周，表达归巢受体CLA，而与黑素细胞接触的CD8+T淋巴细胞多数表达穿孔素（66±14）%及颗粒酶（60±34）%30。因此探讨者认为皮肤归巢的CD8+T淋巴细胞介导黑素细胞的细胞毒作用成了白癜风重要的发病机制。 体外分别白癜风围皮损区T淋巴细胞，结果提示其浸润的T淋巴细胞主要为CD8+T淋巴细胞。利用非特异性刺激后，围皮损区来源的T淋巴细胞分泌INF-、TNF- 等TH1型细胞因子，而正常皮肤来源的T淋巴细胞无此模式，因此，更进一步支持了白癜风趋向于TH1免疫类型。此外，分别培育的CD8 T淋巴细胞能对自身来源的黑素细胞产生细胞毒作用，利用抗HLA I抗体阻断这种作用，证明白癜风中CD8+T淋巴细胞对黑素细胞的细胞毒效应是HLA限制性的31。Van den Boorn32在前人的探讨基础上进行了扩大探讨，表明T淋巴细胞介导的免疫损伤导致黑素细胞的丢失，而并非是各种因素的作用结果。围皮损区分别培育的T淋巴细胞及外周血单核细胞能以HLA限制性方式特异性识别黑素细胞分化抗原构成的肽四聚体（酪氨酸酶、gp100、melan A/MART-1），并表达CD69、CD137、颗粒酶B、CD107a及TH1细胞因子INF-、TNF-。但正常人皮肤来源的T淋巴细胞和流感抗原刺激下的任何T淋巴细胞均不能表达上述分子。提示白癜风中T淋巴细胞能特异性识别黑素细胞分化抗原并激活。将皮肤移植块与自体培育的围皮损来源的完全成分的T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞、清除了CD8+T淋巴细胞后的细胞共培育后，在前两种共培育模式下检测到大部分黑素细胞的凋亡，伴少量角质形成细胞凋亡，而后者共培育仅检测到少量黑素细胞凋亡，表明白在白癜风中主要是CD8+T淋巴细胞介导了黑素细胞的缺失。由于角质形成细胞的凋亡并未发生在不含黑素细胞的皮损区，角质形成细胞的凋亡仅仅是旁效应作用，因此CD8+T淋巴细胞介导的细胞毒作用依靠于特异性的黑素细胞抗原。利用激光扫描共聚焦显微镜，视察到CD8+T淋巴细胞浸润到表皮及真皮，造成表真皮连接的损害及黑素细胞的丢失。因此,该探讨证明了CD8+T淋巴细胞能特异性识别黑素细胞分化抗原并进一步激活，浸润至黑素细胞四周发挥细胞毒作用，从而介导细胞免疫效应，更为干脆的论证了CD8+T淋巴细胞介导的细胞免疫机制在白癜风发病中的重要作用。在这个过程中，涉及大量的细胞因子和困难的调整机制，都可能成为免疫治疗的探讨方向。 3.3 调整性T淋巴细胞：尽管已表明CD8+T淋巴细胞介导的细胞免疫在白癜风中发挥重要作用，但是仅存在CD8+T淋巴细胞并不能维持泛发性白癜风的发生。人体调整免疫系统会利用反馈机制对抗异样的免疫反应，如调整性T细胞能通过细胞因子TGF-抑制自身反应的免疫反应。探讨发觉白癜风患者外周血中TGF-较正常人明显降低(P=0.004)，推想白癜风中调整性T细胞的功能可能受损，而不能抑制过激的免疫反应，造成自身免疫损伤33。而Klarquist等34比较了白癜风患者皮肤的调整性T淋巴细胞在浸润淋巴细胞中的比例，发觉不论在非皮损区(2.6±3.5)%，围皮损区(2.0±1.6)%还是皮损区(7.3± 13.9)%，白癜风患者皮肤中的调整性T淋巴细胞较正常人皮肤(46.2±37.8)%明显降低。通过检测对抗CD4+T细胞增殖实力，发觉调整性T淋巴细胞功能并未受损，细胞表达的趋化因子受体CCR4、CCR5、CCR8 及CLA也未存在异样。而白癜风皮肤中趋化因子CCL22表达比正常人皮肤降低了43%，因此作者推想趋化因子CCL22的降低可能导致白癜风皮肤中调整性T淋巴细胞表达降低，从而不能调控免疫反应。在白癜风中调整性T淋巴细胞是否存在功能异样，其作用地位如何仍须要进一步探讨。 4 体液免疫 在白癜风外周血中经常检测到自身抗体的存在。这些抗体的靶抗原包括黑素小体内的酪氨酸酶、gpl00、酪氨酸酶相关蛋白(TRP-1/2) 以及黑素集合激素受体1 (MCHR1)等，其中MCHR1是较新发觉的B细胞的自身抗原，可表达于黑素细胞表面。探讨表明MCHR1抗体能阻断该受体对黑素集合受体(MCH)的反应，从而影响黑素细胞功能及黑素生成35。而MCHR1抗体是否与白癜风发病有干脆关系仍须要进行深化探讨。 白癜风涉及的抗体主要为IgG，包括IgG1、IgG2 及IgG3。最近一项探讨分析了白癜风患者血清免疫球蛋白谱，发觉IgG和IgA水平明显降低(P0.05)，但是IgM没有改变，并且IgG的浓度与脱色斑数量有关。进一步表明白IgG可能涉及白癜风发病36。利用DNA含量测定，白癜风来源的IgG（32.16±6.24）%较正常来源的IgG(1.33±0.82）%能诱导更多的黑素细胞凋亡（P 0.0001)。将黑素细胞与IgG共培育后，白癜风来源的IgG(62.66±8.68）%也较正常来源 IgG (1.83±1.17）%更能渗透入黑素细胞（P0.0001）37。这些结论表明各种抗体不仅能以ADCC作用方式介导黑素细胞损伤，同时可能渗透入细胞内而诱导其凋亡。 白癜风中抗体的表达还与疾病活动性及严峻度有关，在一项探讨中，利用酶联免疫法，抗黑素细胞IgG在80%的活动性白癜风外周血中表达，而在稳定期白癜风及健康者中未出现。而另一探讨组利用免疫共沉淀法检测到在轻（受累面积2%）、中（受累面积2%5%）、重（受累面积5%）患者外周血中IgG出现率分别为50%、90%及93%。但也有探讨报道白癜风中抗黑素细胞的IgA水平而不是IgG与活动性有关38。虽然白癜风中检测到各种针对黑素细胞抗原的抗体，但是目前为止还没有任何一种抗体被认为起主要作用，而抗体检查对于白癜风的协助诊断及疾病进展推断仍有肯定的作用。 5 总结 白癜风属自身免疫性疾病，其发生与多个免疫相关的等位基因亲密相关。外周血及皮损中细胞因子的表达改变促进了免疫反应及炎症反应的进展，尤其是皮损区TH1型细胞因子的表达上调增加了细胞免疫效应。受疾病的活动性等因素影响，外周血中T淋巴细胞亚群的数量及比例存在较大的差异，但淋巴细胞普遍呈激活状态。皮损局部浸润的CD8+T淋巴细胞能特异性识别黑素细胞分化抗原，进而激活并介导对黑素细胞的细胞毒作用，是白癜风中黑素细胞丢失的重要缘由。调整性T淋巴细胞作为其中的调整因素，其数量在皮损中表达下调，而功能是否受损仍须要进一步探讨。此外，体液免疫也参加了白癜风发病，特异性抗体的检查不仅能协助诊断，还能有利于推断疾病的活动性和严峻度。总之，免疫学机制是白癜风发病的重要缘由，针对各个环节开展的治疗方法，如调整异样的细胞因子水平、抑制淋巴细胞的激活等有助于疾病的治疗。 参考文献 1Arcos-Burgos M,Parodi E,Salgar M,et al.Vitiligo：complex segregation and 1inkage disequilibrium analyses with respect to micmsatel lite loci spanning the HLAJ.Hum Genet,2002,110(4):334-342. 2Casp CB,She JX,McCormack WT.Genes of the LMP/TAP cluster are associated with the human autoimmune disease vitiligoJ.Genes Immun,2003,4(7):492-499. 3Blomhoff A,Kemp EH, Gawkrodger DJ,et al.CTLA4 polymorphisms are associated with vitiligo, in patients with concomitant autoimmune diseasesJ.Pigment Cell Res,2005,18(1):55-58. 4Spritz RA,Gowan K,Bennett DC,et al.Novel vitiligo susceptibility loci on chromosomes 7 (AIS2) and 8 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