药物制剂分析技术五章课件.ppt

药物制剂分析技术药物制剂分析技术掌握：片剂 注射剂常规检查内容 判断标准 附加剂干扰与排除熟悉：药品留样考察与稳定性试验要求；其他剂型常规检查内容 制药用水分析内容和方法了解：药物辅料 包材质控检测项目与技术制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类非工艺用水（自来水或水质较好的进水）：是指非工艺用水（自来水或水质较好的进水）：是指 主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤 等的用水等的用水 工艺用水：工艺用水：是指药品生产过程中使用的水，包括是指药品生产过程中使用的水，包括饮饮用水、纯化水和注射用水，灭菌注用水、纯化水和注射用水，灭菌注射用水射用水饮用水饮用水：符合国家符合国家生活饮用水卫生标准生活饮用水卫生标准纯化水：纯化水：是使用经过滤、吸附预处理的饮用水，采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法是使用经过滤、吸附预处理的饮用水，采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法或其他适宜方法制得的水，未含有任何附加剂或其他适宜方法制得的水，未含有任何附加剂注射用水：注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，应符合纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌毒素细菌毒素的要求。是用于制备注射剂的水的要求。是用于制备注射剂的水灭菌注射用水：灭菌注射用水：注射用水按照注射剂生产工艺制备注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。用于注射灭菌粉末或注射剂所得。用于注射灭菌粉末或注射剂的稀释剂的稀释剂饮用水纯化水注射用水灭菌注射用水GBT5750.4-2006药典药典药典检查：色度 浊度 臭和味 肉眼可见物 酸碱度 总硬度 细菌总数和大肠菌群检查：酸碱度 氯化物硫酸盐钙盐 氨 二氧化碳硝酸盐亚硝酸盐 易氧化物 不挥发物 重金属 微生物限度在纯化水基础上对酸碱度 氨 微生物限度要求更严 增加细细菌内毒素菌内毒素按注射用水要求基础上增加：应符合各注射应符合各注射剂下有关规定剂下有关规定结合药剂学课程查阅一固体制剂处方如阿司匹林片 提出辅料的分析方法（课后作业）提示：自学包材检验 注意包材标准体系P139知识链接查阅 比较维生素C 阿司匹林原料药分析和维生素片 阿司匹林片制剂分析 比较异同查阅 附录片剂 注射剂 常规检查内容互动：查阅药典为了防治和诊断疾病的需要；为了防治和诊断疾病的需要；为了保证药物用法和用量的准确；为了保证药物用法和用量的准确；为了增强药物的稳定性；为了增强药物的稳定性；为了药物使用、贮存和运输的方便；为了药物使用、贮存和运输的方便；为了延长药物的生物利用度；为了延长药物的生物利用度；为了降低药物的毒性和副作用。为了降低药物的毒性和副作用。问题：药物为什么制成制剂？问题：药物为什么制成制剂？利用物理、化学或生物测定方利用物理、化学或生物测定方法对不同剂型的药物进行检验分析，法对不同剂型的药物进行检验分析，以确定其是否符合质量标准以确定其是否符合质量标准制剂分析制剂分析中国药典（中国药典（2005年版）二部年版）二部片剂片剂 胶囊剂胶囊剂 滴眼剂滴眼剂 露剂露剂膜剂膜剂 注射剂注射剂 软膏剂软膏剂 茶剂茶剂酊剂酊剂 眼膏剂眼膏剂 气雾剂气雾剂 乳剂乳剂栓剂栓剂 滴丸剂滴丸剂 糖浆剂糖浆剂 混悬剂混悬剂口服溶液剂（口服剂）口服溶液剂（口服剂）颗粒剂颗粒剂原原料料药药附加剂附加剂赋形剂赋形剂稀释剂稀释剂稳定剂稳定剂防腐剂防腐剂着色剂着色剂调味剂调味剂润滑剂润滑剂崩解剂崩解剂不不同同剂剂型型 pH值调节剂值调节剂渗透压调节剂渗透压调节剂增溶剂、抗氧剂增溶剂、抗氧剂止痛剂、抑菌剂止痛剂、抑菌剂注射用油注射用油“制剂通则制剂通则”胶囊剂胶囊剂 装量差异、崩解时限、水分装量差异、崩解时限、水分片剂片剂 重量差异、崩解时限重量差异、崩解时限收载于收载于中国药典中国药典附录附录注射剂注射剂 装量、装量差异、澄明度、装量、装量差异、澄明度、无菌、热原或细菌内毒素、无菌、热原或细菌内毒素、不溶性微粒不溶性微粒制剂分析的特点制剂分析的特点 （一）制剂分析的复杂性增加（一）制剂分析的复杂性增加（辅料（辅料 复方复方制剂）制剂）（二）（二）检验项目和要求不同检验项目和要求不同杂质检查项目不同杂质检查项目不同：一般原料药项下的检查项目不需重复检查，一般原料药项下的检查项目不需重复检查，只检查在制只检查在制备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目备和储运过程中产生的杂质及制剂相应的检查项目。：如：盐酸普鲁卡因注射液如：盐酸普鲁卡因注射液“对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸”阿司匹林片阿司匹林片“水杨酸水杨酸”杂质限量的要求不同杂质限量的要求不同阿司匹林阿司匹林 “水杨酸水杨酸”0.1%阿司匹林片阿司匹林片 “水杨酸水杨酸”0.3%（三）含量测定结果的表示方法及限（三）含量测定结果的表示方法及限 度要求不同度要求不同 原料含量原料含量制剂含量制剂含量%相当于标示量的相当于标示量的%红霉素红霉素 920单位单位/g 90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0 原料原料%片剂标示量的片剂标示量的%VitB1 99.0(干燥品干燥品)90.0110.0阿司匹林阿司匹林 99.0 95.0105.0 片剂的分析片剂的分析 片剂系指药物与适宜的辅料均匀片剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，通过制剂技术压制而成的片状混合，通过制剂技术压制而成的片状固体制剂固体制剂一、片剂常规检查项目一、片剂常规检查项目 （一）重量差异的检查（一）重量差异的检查（20片片）每片重量与平均片重的差异每片重量与平均片重的差异0.3g/片片 7.5%0.3g/片片 5.0%重量差异限度重量差异限度判断判断 20片中超出限度的片片中超出限度的片2片，片，且不得有且不得有1片超出限度片超出限度1倍倍 糖衣片和肠溶衣片在包衣前糖衣片和肠溶衣片在包衣前检查重量差异检查重量差异（二）崩解时限的检查（二）崩解时限的检查（6片片）是指固体制剂崩解溶散并通过是指固体制剂崩解溶散并通过 筛网的时间限度筛网的时间限度素片素片 15薄膜衣片薄膜衣片 30糖衣片糖衣片 60泡腾片泡腾片 应放出许多气泡应放出许多气泡 应无聚集的颗粒剩留应无聚集的颗粒剩留肠溶衣片肠溶衣片盐酸液盐酸液 2h内不得有裂缝、崩解或软化内不得有裂缝、崩解或软化缓冲液（缓冲液（pH6.8，加挡板）加挡板）1h 如有如有1 片不能完全崩解时，另取片不能完全崩解时，另取6片复试，均应符合规定片复试，均应符合规定二、片剂含量均匀度和溶出度的检查二、片剂含量均匀度和溶出度的检查（一）含量均匀度的检查（一）含量均匀度的检查（10片）片）是指小剂量片剂、胶囊剂、膜剂或是指小剂量片剂、胶囊剂、膜剂或注射用无菌粉未等每片（个）含量偏离标示注射用无菌粉未等每片（个）含量偏离标示量的程度量的程度 凡规定检查含量均匀度的制剂不凡规定检查含量均匀度的制剂不再检查重量差异再检查重量差异 取取10片（个）药物按规定的测定片（个）药物按规定的测定方法分别测定，计算每片（个）以标方法分别测定，计算每片（个）以标示量为示量为100的相对含量的相对含量X计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值A+1.8 S=？测定方法测定方法A=100-XS=标准差标准差（1）A+1.80 S 15.0符合规定符合规定不符合规定不符合规定（2）A+S 15.0判断标准判断标准（3）A+1.80 S15.0,且且 A+S15.0另取另取20片复试片复试,按按30片片计计符合规定符合规定A+1.45 S 15.0（若改变限度，则改（若改变限度，则改15.0）（二）溶出度的测定（二）溶出度的测定（6片）片）是指药物从片剂等固体制剂在是指药物从片剂等固体制剂在 规定溶剂中溶出的速度和程度规定溶剂中溶出的速度和程度 凡规定检查溶出度的制剂，不凡规定检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检查再进行崩解时限的检查ChP 转转篮法、桨法和小杯法篮法、桨法和小杯法通常规定限度通常规定限度（Q）为标示量的为标示量的70%370.5恒温下测定恒温下测定（1）6片的溶出度均片的溶出度均Q符合规定符合规定（3）1片片Q10%，另取另取6片复试片复试判断判断12片片Q10%平均溶出度平均溶出度Q12片中片中（2）Q 12片片Q-10%平均溶出度平均溶出度Q符合规定符合规定符合规定符合规定三、附加剂对测定的干扰及排除三、附加剂对测定的干扰及排除（一）糖类的干扰和排除一）糖类的干扰和排除干扰干扰氧化还原滴定氧化还原滴定氧化剂氧化剂 氧化电位氧化电位KMnO4 +1.51 VCe(SO4)2 +1.44 V 等当点时等当点时+0.94+1.28 V）HNO3 +0.94 VFeCl3 +0.77 VI2 +0.54 V排除排除 改用氧化电位稍低的氧化剂改用氧化电位稍低的氧化剂硫酸亚铁硫酸亚铁 高锰酸钾滴定液高锰酸钾滴定液硫酸亚铁片硫酸亚铁片 硫酸铈滴定液硫酸铈滴定液维生素维生素C片片 碘滴定液碘滴定液（二）硬脂酸镁的干扰和排除（二）硬脂酸镁的干扰和排除 1、干扰、干扰配位滴定法配位滴定法9.7 pH 12铬黑铬黑T排除排除（3）掩蔽法掩蔽法（2）改变指示剂改变指示剂（1）改变）改变pHpH67.5Mg pH67.5 2、干扰、干扰非水碱量法非水碱量法 硬脂酸根在硬脂酸根在g.HAc中碱性中碱性，亦能消耗亦能消耗HClO4滴定液滴定液排除排除1、掩蔽法、掩蔽法2、有机溶剂提取后滴定、有机溶剂提取后滴定3、UV-Vis法法四、含量测定结果的计算四、含量测定结果的计算每片含量相当于标示量的每片含量相当于标示量的%95：71、非非那那西西丁丁含含量量测测定定：精精密密称称取取本本品品0.3630g，加加稀稀盐盐酸酸回回流流1小小时时，放放冷冷，用用亚硝酸钠液（亚硝酸钠液（0.1010mol/L)滴定，用去滴定，用去 20.00m1。每每1ml亚硝酸钠液（亚硝酸钠液（0.1mol/L)相当于相当于17.92mg的的C10H13O2N。计算非那计算非那 西丁的含量为西丁的含量为A、95.55%B、96.55%C、97.55%D、98.55%E、99.72%95：73、富马酸亚铁原料的含量测定常、富马酸亚铁原料的含量测定常 用用KMnO4法，富马酸亚铁片法，富马酸亚铁片 的测定该选用的测定该选用 A、KMnO4法法 B、铈量法铈量法 C、重量法重量法 D、重氮化法重氮化法 E、UV法法96：134、药物制剂的检查中、药物制剂的检查中 A、杂质检查项目应与原料药检查项目相同杂质检查项目应与原料药检查项目相同 B、杂质检查项目应与辅料检查项目相同杂质检查项目应与辅料检查项目相同 C、杂质检查主要是检查制剂生产、贮存过杂质检查主要是检查制剂生产、贮存过 程中引入或产生的杂质程中引入或产生的杂质 D、不再进行杂质检查不再进行杂质检查 E、除杂质检查外还应进行制剂学方面的有除杂质检查外还应进行制剂学方面的有 关检查关检查97:128(98:131）片剂中应检查的项目有）片剂中应检查的项目有 A、澄明度澄明度 B、应重复原料药的检查项目应重复原料药的检查项目 C、应重复辅料的检查项目应重复辅料的检查项目 D、检查生产、贮存过程中引入的杂质检查生产、贮存过程中引入的杂质 E、重量差异重量差异 98：83、对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚的的含含量量测测定定方方法法为为：取取本本品品约约40mg，精精密密称称定定，置置250ml量量瓶瓶中中，加加0.4%氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液50ml溶溶解解后后，加加水水至至刻刻度度，摇摇匀匀，精精密密量量取取5ml，置置100ml量量瓶瓶中中，加加0.4%氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液10m1，加加水水至至刻刻度度，摇摇匀匀，照照分分光光光光度度法法，在在257nm的的波波长长处处测测定定吸吸收收度度，按按C8H9NO2的的吸吸收收系系数数()为为715计计算算，即即得得。若若样样品品称称样样量量为为m(g)，测测得得的的吸吸收收度度为为A，则则含含量百分率的计算式为量百分率的计算式为97：10110598：919599m：106110下下列列原原料料药药在在中中国国药药典典(95版版)中中所所用用的的含含量量测测定定方方法法为为 A、中和滴定法中和滴定法 B、双相滴定法双相滴定法 C、非水溶液滴定法非水溶液滴定法 D、络合滴定法络合滴定法 E、高锰酸钾滴定法高锰酸钾滴定法 101、重酒石酸去甲肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素 102、阿司匹林阿司匹林 103、维生素维生素B1 104、苯甲酸钠苯甲酸钠 105、硫酸亚铁硫酸亚铁 CACBE97：91-95A.0.3 B.0.95-1.05 C.1.5 D.6 E.1091、恒重是指两次称量毫克数不超过恒重是指两次称量毫克数不超过92、色谱定量分析中，分离度、色谱定量分析中，分离度R应大于应大于93、溶出度测定时，应取供试品片数为、溶出度测定时，应取供试品片数为94、含量均匀度测定时，一般初试应取供试、含量均匀度测定时，一般初试应取供试 品的片数为品的片数为95、在气相色谱法中，除另有规定外，拖尾、在气相色谱法中，除另有规定外，拖尾 因子应为因子应为ACDEB98：84、中国药典（、中国药典（2005年版）收载的含量均匀年版）收载的含量均匀 度检查法，采用度检查法，采用 A.计数型方案，一次抽检法，以平均含量均值为计数型方案，一次抽检法，以平均含量均值为 参照值参照值 B.计数型方案，二次抽检法，以平均含量均值为计数型方案，二次抽检法，以平均含量均值为 参照值参照值 C.计数型方案，二次抽检法，以标示量为参照值计数型方案，二次抽检法，以标示量为参照值 D.计量型方案，一次抽检法，以标示量为参照值计量型方案，一次抽检法，以标示量为参照值 E.计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值计量型方案，二次抽检法，以标示量为参照值 98：90、溶出度测定的结果判断：、溶出度测定的结果判断：6片中每片的溶出量按标示量计算，片中每片的溶出量按标示量计算，均应不低于规定限度均应不低于规定限度Q，除另有规定除另有规定 外，外，“Q”值应为标示量的值应为标示量的 A、60 B、70 C、80 D、90 E、95 98：106110 A、肾上腺素肾上腺素 B、氢化可的松氢化可的松 C、硫酸奎尼丁硫酸奎尼丁 D、对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 E、阿司匹林阿司匹林 106、需检查其它生物碱的药物是、需检查其它生物碱的药物是 107、需检查其它甾体的药物是需检查其它甾体的药物是 108、需检查酮体的药物是需检查酮体的药物是 109、需检查水杨酸的药物是需检查水杨酸的药物是 110、需检查对氨基酚的药物是需检查对氨基酚的药物是CBAED98：121125适用于适用于 A、固体原料药固体原料药 B、片剂片剂 C、两者均可两者均可 D、两者均不可两者均不可121、采用非水滴定法直接测定氯丙嗪含量、采用非水滴定法直接测定氯丙嗪含量122、相对密度测定相对密度测定123、“按标示量计算的百分含量按标示量计算的百分含量”124、含量测定含量测定125、含量均匀度检查含量均匀度检查ADBCB99：86中国药典（中国药典（2005年版）规定，年版）规定，凡检查溶出度的制剂，可不再进行凡检查溶出度的制剂，可不再进行 A、崩解时限检查崩解时限检查 B、主药含量测定主药含量测定 C、热原试验热原试验 D、含量均匀度检查含量均匀度检查 E、重（装）量差异检查重（装）量差异检查99m：135、用非水滴定法测定片剂中主用非水滴定法测定片剂中主 药含量时排除硬脂酸镁干扰可采用药含量时排除硬脂酸镁干扰可采用 A、有机溶剂提取法有机溶剂提取法 B、加入还原剂法加入还原剂法 C、加入掩蔽剂法加入掩蔽剂法 D、加入氧化剂法加入氧化剂法 E、生物碱盐以水提取，碱化后再用氯生物碱盐以水提取，碱化后再用氯 仿提取，蒸干氯仿后，采用非水滴定法仿提取，蒸干氯仿后，采用非水滴定法 例例15、下列检查各适用于哪一种制剂、下列检查各适用于哪一种制剂 A、常规片剂常规片剂 B、小剂量规格的片剂小剂量规格的片剂 C、两者均需两者均需 D、两者均不需两者均不需 1、重量差异检查、重量差异检查 2、含量均匀度检查、含量均匀度检查 3、含量测定、含量测定 4、装量限度检查、装量限度检查 5、崩解时限检查、崩解时限检查ABCDC 注射剂的分析注射剂的分析一、注射剂的检查项目一、注射剂的检查项目（一）注射液的装量（一）注射液的装量（二）注射用无菌粉末的装量差异（二）注射用无菌粉末的装量差异（三）澄明度（三）澄明度 检查不溶性异物检查不溶性异物“注射液澄明度检查细则注射液澄明度检查细则和判断标准和判断标准”（四）无菌（四）无菌 直接接种法直接接种法 薄膜过滤法薄膜过滤法（样品有抗菌作用时样品有抗菌作用时 采用采用）（五）热原或细菌内毒素五）热原或细菌内毒素 控制能引起体温升高的物质控制能引起体温升高的物质 热原热原 家兔法家兔法 细菌内毒素细菌内毒素 鲎试剂法鲎试剂法（六）不溶性微粒六）不溶性微粒 装量装量100ml静脉滴注用注射液要检查静脉滴注用注射液要检查 10m20粒粒/ml 25m2粒粒/ml 方法方法 显微计数法显微计数法 光阻法光阻法二、附加剂对测定的干扰与排除二、附加剂对测定的干扰与排除（一）抗氧剂（一）抗氧剂亚硫酸钠亚硫酸钠（Na2SO3）亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠（NaHSO3）焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠（Na2S2O5）维生素维生素C干扰氧化还原反应干扰氧化还原反应 排除排除 1、加入掩蔽剂、加入掩蔽剂 丙酮或甲醛丙酮或甲醛3、加入弱氧化剂、加入弱氧化剂2、加酸、加热使抗氧剂分解、加酸、加热使抗氧剂分解4、利用紫外吸收差异进行测定、利用紫外吸收差异进行测定（二）溶剂油（二）溶剂油1、有机溶剂稀释法、有机溶剂稀释法2、有机溶剂提取法、有机溶剂提取法3、柱色谱分离法、柱色谱分离法三、含量测定结果的计算三、含量测定结果的计算每每ml含量相当于标示量的含量相当于标示量的%95：81、中中国国药药典典（2005年年版版）规规定定维维生生素素B12注注射射液液规规格格为为0.1mgm1，含含量量测测定定如如下下：精精密密量量取取本本品品7.5m1，置置25ml量量瓶瓶中中，加加蒸蒸馏馏水水稀稀释释至至刻刻度度，混混匀匀，置置lcm石石英英池池中中，以以蒸蒸馏馏水水为为空空白白，在在3611nm波波长长处处吸吸收收度度为为0.593，按按 为为207计计算算维维生生素素B12按按标示量计算的百分含量为标示量计算的百分含量为A、90 B、92.5 C、95.5D、97.5 E、99.595：130、当注射剂中含有、当注射剂中含有NaHSO3、Na2SO3等抗氧剂干扰测定时，可以用等抗氧剂干扰测定时，可以用 A、加入丙酮作掩蔽剂加入丙酮作掩蔽剂 B、加入甲酸作掩蔽剂加入甲酸作掩蔽剂 C、加入甲醛作掩蔽剂加入甲醛作掩蔽剂 D、加盐酸酸化，加热使分解加盐酸酸化，加热使分解 E、加入氢氧化钠，加热使分解加入氢氧化钠，加热使分解 95：134、注射剂一般检查项目有、注射剂一般检查项目有 A、崩解时限崩解时限 B、澄明度澄明度 C、装量限度装量限度 D、热原试验热原试验 E、无菌试验无菌试验96：82、维生素、维生素C注射液中抗氧剂焦注射液中抗氧剂焦 亚硫酸钠对碘量法有干扰，亚硫酸钠对碘量法有干扰，能排除其干扰的掩蔽剂是能排除其干扰的掩蔽剂是 A、硼酸硼酸 B、草酸草酸 C、丙酮丙酮 D、酒石酸酒石酸 E、丙醇丙醇96：116-120应检查的项目应检查的项目 A、含量均匀度含量均匀度 B、无菌无菌 C、A和和B 均要求均要求 D、A和和B均不要求均不要求 116、小剂量片剂、小剂量片剂 117、小剂量胶囊剂小剂量胶囊剂 118、注射剂注射剂 119、滴眼剂滴眼剂 120、糖浆剂糖浆剂AABBD96：140、配制、配制50某注射液，按其含某注射液，按其含 量限度应为量限度应为97103，下面含量合格者为下面含量合格者为 A、51.00 B、48.30 C、52.00 D、48.60 E、52.50 98：135、当注射剂中加有抗氧剂亚硫、当注射剂中加有抗氧剂亚硫 酸钠时，可被干扰的方法是酸钠时，可被干扰的方法是 A、络合滴定法络合滴定法 B、紫外分光光度法紫外分光光度法 C、铈量法铈量法 D、碘量法碘量法 E、亚硝酸钠法亚硝酸钠法00：106-110含量测定含量测定 A.旋光法旋光法 B.银量法银量法 C.铈量法铈量法 D.高锰酸钾法高锰酸钾法 E.紫外分光光度法紫外分光光度法 106.硫酸亚铁原料药硫酸亚铁原料药 107.硫喷妥钠硫喷妥钠 108.硫酸亚铁片硫酸亚铁片 109.苯巴比妥苯巴比妥 110.葡萄糖注射液葡萄糖注射液DECBA00：111-115崩解时限的要求为崩解时限的要求为 A.15分钟分钟 B.30分钟分钟 C.1小时小时 D.2小时小时 E.先在盐酸溶液先在盐酸溶液(91000)中检查中检查2小时，小时，不得有裂缝或崩解现象，磷酸盐缓冲液不得有裂缝或崩解现象，磷酸盐缓冲液(pH6.8)中检查，中检查，1小时内全部溶化或崩解并通过筛网小时内全部溶化或崩解并通过筛网 111.普通片普通片 112.糖衣片糖衣片 113.肠溶衣片肠溶衣片 114.肠溶胶囊肠溶胶囊 115.薄膜衣片薄膜衣片ACEEB00：140.注射剂中含有亚硫酸钠或亚注射剂中含有亚硫酸钠或亚 硫酸氢钠等抗氧剂时，易干硫酸氢钠等抗氧剂时，易干 扰含量测定的有扰含量测定的有 A.碘量法碘量法 B.银量法银量法 C.铈量法铈量法 D.亚硝酸钠滴定法亚硝酸钠滴定法 E.中和法中和法 胶囊剂胶囊剂 颗粒剂颗粒剂 栓剂栓剂 散剂的分析散剂的分析胶囊剂胶囊剂 1.有关规定有关规定 存放温度不高于存放温度不高于30 2.装量差异装量差异 3.崩解时限崩解时限颗粒剂颗粒剂 1.有关规定有关规定 干燥处保存干燥处保存 2.粒度的检查粒度的检查 粒度测定法粒度测定法 3.干燥失重干燥失重 2.0%4.溶化性溶化性 5.装量差异装量差异 单剂量包装单剂量包装 6.装量装量 多剂量包装多剂量包装散剂散剂 1.有关规定有关规定 干燥处保存干燥处保存 2.粒度的检查粒度的检查 粒度测定法粒度测定法 3.干燥失重干燥失重 2.0%4.溶化性溶化性 5.装量差异装量差异 单剂量包装单剂量包装 6.装量装量 多剂量包装多剂量包装栓剂栓剂 1.有关规定有关规定 干燥处保存干燥处保存 2.粒度的检查粒度的检查 粒度测定法粒度测定法 3.干燥失重干燥失重 2.0%4.溶化性溶化性 5.装量差异装量差异 单剂量包装单剂量包装 6.装量装量 多剂量包装多剂量包装 复方制剂的分析复方制剂的分析一、复方对乙酰氨基酚片的含量测定一、复方对乙酰氨基酚片的含量测定 1.对乙酰氨基酚具有潜在的芳伯对乙酰氨基酚具有潜在的芳伯氨基，水解后亚硝酸钠滴定法测定氨基，水解后亚硝酸钠滴定法测定 2.阿阿司司匹匹林林具具有有羧羧基基，有有酸酸性性，可可用用中中和和法法测测定定含含量量。为为消消除除稳稳定定剂剂枸枸橼橼酸酸或或酒酒石石酸酸的的影影响响，采采用用氯氯仿仿提提取后，直接滴定法测定取后，直接滴定法测定 3.咖咖啡啡因因为为生生物物碱碱类类药药物物，在在酸酸性性条条件件下下可可与与碘碘定定量量地地生生成成沉沉淀淀，因因此采用剩余碘量法测定其含量此采用剩余碘量法测定其含量二、复方炔诺酮片的含量测定二、复方炔诺酮片的含量测定HPLC 炔诺酮、炔雌醇炔诺酮、炔雌醇内标法加校正因子内标法加校正因子内标内标 对硝基甲苯对硝基甲苯留样观察及稳定性试验留样观察 1、企业质量部门的中心检验室应设立留样 观察室，建立物料、中间产品和成品的 留样观察制度，明确规定留样品种、批 数、数量、观察项目、观察时间等，并 指定专人进行留样观察，填写留样观察 记录，建立留样台帐。定期做好总结，并报有关领导。留样观察 留样观察应填写留样申请单和留样登记表。留样申请单内容包括：文件编号、代号、品名、批号、规格、日期、留检样 品的法定样及实验样、需要的样品量及理由、申请人签 名留样员签名和填写申请单日期等。留样登记表内容包括：文件编号、日期、代号、品名、批号、数量单位、留 样量及经手人等留样观察 留样观察还要填写留样观察记录，并建立 留样台帐。留样观察记录内容包括：文件编号、保存条件（温度、相对湿度）、留样位置 （柜、行、号）留样日期、产品规格、留样批号、观察项 目、观察结果（0，3，6，9，12，18，24，30，36个 月）、结论及操作人。留样台帐内容包括：文件编号、产品名称、批号、化验日期、留样年限、检验项目、检验人及结论。留样观察2、留样观察室的场地应能满足留样要求，并 有足够的样品存放设施，有温湿度测试装 置和记录。留样量要满足留样期间内测试 所需的样品量。3、产品留样应采用产品原包装或模拟包装，留样储藏条件应与产品规定的储藏条件相 一致。留样样品保存到药品有效期后一 年，不规定效期的药品保存三年。留样观察 4、产品留样期间如出现异常质量变化，应 填写留样样品质量变化通知单，报送质 量管理部门负责人，由质量管理部门负 责人呈报有关领导及部门采取必要的措 施。5、成品一般应按批号留样，留样数量为全 检量的 3 倍，成品留样宜采用货架包 装，原料药的留样采用模拟小包装。稳定性试验 1、稳定性试验的目的：考察原料药或药物制剂在温度、湿 度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、储存、运输条件 提供科学依据，同时通过试验建立药品 的有效期。稳定性试验 2、质量管理部门应开展对原料、中间产品 及成品质量稳定性的考察，根据考察结果 来评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料储存期和有效期提供数据。3、稳定性试验的内容：（1）加速破坏试验，预测样品的有效期；（2）样品在规定的保存条件下观察若干年限的 检测结果。稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验 和长期试验。影响因素试验适用于原料药的考察，用 1 批原料药进行；加速试验和长期试验适用于原料药与药物制 剂，要求用 3 批供试品进行。稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求：（2）原料药供试品是一定规模生产的，供试品量相 当于制剂稳定性实验所要求的批量，原料药合成 工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂的供试品应是放大试验的产品（如片 剂或胶囊剂在10000片左右或10000粒左右，特殊 剂型、特殊品种所需数量，根据具体情况灵活掌 握），其处方与生产工艺应与大生产一致。稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求：（3）供试品的质量标准应与各项基础研究及临 床验证所使用的供试品质量标准一致。（4）加速试验与长期试验所用供试品的容器和 包装材料及包装方式应与上市产品一致。稳定性试验 4、稳定性试验的基本要求：（5）研究药物稳定性，要采用专属性强、准 确、精密、灵活的药物分析方法和有关 物质（含降解产物及其他变化所生成的 产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视有关物质的检 查。稳定性试验 原料药的稳定性试验：1、影响因素试验：该项试验是在比加速试验更激 烈的条件下进行的。其目的是探讨药物的固有 稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降 解途径与产物，为制剂生产工艺、包装、储存 条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。供试品用一批原料药进行。根据原料药的不同 情况，分别摊成5mm厚的薄层备用。稳定性试验 1、影响因素试验：（1）高温试验：供试品置于适宜的密封洁净容器 中，60 温度下放置 10 天，在第 5 天和第 10 天 取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在 40条件下同法进行试验。若 60 无明显变 化，不再进行40试验。稳定性试验 1、影响因素试验：（2）高湿度试验：供试品置于恒湿密闭容器中，在25分别于相对 湿度90%5%条件下放置10天，于第5天和第10天取 样，按稳定性重点考察项目要求检验，同时准确称量 试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解 性能。若吸湿增重5%以上，则在相对湿度75%5%条 件下，同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考 察项目符合要求，则不再进行此项试验。稳定性试验 1、影响因素试验：（3）强光照射试验：供试品放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照 装置内，于照度为 4500lx500lx 的条件下放置10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行 检测，特别要注意供试品的外观变化。此外，根据药物的性质，必要时可设计实验，探讨 pH 值与氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解 产物的分析方法。稳定性试验 2、加速试验：此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品，在温度402、相对湿度 75%5%的条件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 2，相对湿度5%，并能对真实温度和湿度进行检测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次，按稳定性重点项目检测。稳定性试验 2、加速试验：在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度302、相对湿度 60%5%的情况下，再进行加速试验，时间仍为 6 个月。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8），此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间也为 6 个月。稳定性试验 3、长期试验：长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。供试品要求 3 批，市售包装，温度在252、相 对湿度 60%10%的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。稳定性试验 3、长期试验：对温度特别敏感的药物，长期试验可在62 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。原料药进行加速试验和长期试验所用的包装应采 用模拟小桶，但所用材料与封条应与大桶一致。稳定性试验 药物制剂的稳定性试验：药物制剂的稳定性研究，首先应查阅原料 药稳定性试验的有关资料，了解温度、湿度、光线对原料药稳定性的影响，并在处方筛选与 工艺设计过程中，根据主要的性质，进行必要 的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件。在此基础上进行加速试验和长期试验。稳定性试验 1、加速试验：此项试验是在超常的条件下进行的。其目的是通过加 速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品审 评、包装、运输及储存提供必要的资料。要求提供按市售 包装的 3 批供试品，在温度402、相对湿度 75%5%下放置 6 个月。所用设备应能控制温度 2，相对湿度5%，并能对真实温度和湿度进行检测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末各取样一 次，按稳定性重点项目检测。稳定性试验 1、加速试验：在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制 订的质量标准，则应在中间条件下，即在温度302、相对湿度 60%5%的情况下，再进行加速试验，时间仍为 6 个月。对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中保存（4-8），此种药物的加速试验，可在温度252、相对湿度60%10%的条件下进行，时间也为 6 个月。稳定性试验 1、加速试验：乳剂、混悬剂、软膏、眼膏、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度302、相 对湿度60%5%的条件进行试验，其他要求与上述 相同。对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料 袋装溶液、塑料瓶装滴眼剂、滴鼻剂等，则应在 相对湿度20%2%的条件下进行试验。稳定性试验 2、长期试验：长期试验是在接近药物的实际储存条件下进行，其目 的为制订药物的有效期提供数据。供试品要求 3 批，市售包装，温度在252、相 对湿度 60%10%的条件下放置12 个月，每 3 个月取样 一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月按稳 定性重点考察项目进行检测。12个月以后，分别于18个月、24个月、36个月仍需继续考察，取样进行检测。将结果与 0月的数据比较，以确定药物的有效期。稳定性试验 2、长期试验：对温度特别敏感的药物，长期试验可在62 的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后仍需按规定继续考察，制订在低温储存 条件下的有效期。有些药物制剂还应考察使用过程中的稳定性。药物稳定性重点考察项目 原料药：性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性及 根据药品性质选顶的考察项目。片剂：性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出 度。胶囊剂：外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩 解时限或溶出度、水分，软胶囊要检查内 容物有无沉淀。注射剂：外观色泽、含量、pH值、澄明度、有关物 质。药物稳定性重点考察项目 栓剂：性状、含量、融变时限、有关物质。软膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质（乳 膏还应检查有无分层现象）。眼膏剂：性状、均匀度、含量、粒度、有关物质。滴眼剂：如为溶液，应考察性状、含量、pH值、澄 明度、有关物质。如为混悬型，还应考察粒度、再分散性。丸剂：性状、含量、色泽、有关物质、溶散时限。药物稳定性重点考察项目 糖浆剂：性状、含量、澄清度、相对密度、有关 物质、pH值。口服溶液剂：性状、含量、色泽、澄清度、有关物质 口服乳剂：性状、检查有无分层、含量、有关物质口服混悬剂：性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性。散剂：性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度。药物稳定性重点考察项目 吸入气（粉）雾剂：容器严密性、含量、有关物质、每揿（吸）主药含量、有效部位 药物沉积量。颗粒剂：性状、含量、粒度、有关物质、溶化 性。透皮贴剂：性状、含量、有关物质、释放度。搽剂、洗剂：性状、含量、有关物质。药物稳定性重点考察项目 注：有关物质（含降解产物及其他变化所生 成的产物）应说明其生成产物的数目及 量的变化。如有可能应说明有关物质中 哪一个为原料中的中间体，哪一个为降 解产物。稳定性试验中重点考察降解产 物。请问无菌原料药留样考察是否考察无菌？请仔细理解药典！中国药典2005版对原料药与药物制剂稳定性指导原则:在不同条件变化;参考表中，明确了“性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目”表中未列入的考察项目及剂型，可根据剂型及品种的特点制订。重点考察项目里面应该定无菌检查这一项重点考察项目里面应该定无菌检查这一项；