基于细胞间信号转导的药物设计课件.ppt

药物设计学药物设计学(Drug Design)第二章第二章 基于细胞间信号转导的药物设计基于细胞间信号转导的药物设计信号与信号转导的物质基础信号与信号转导的物质基础信息和信号信息和信号 信息信息将体内固有的遗传因素和环境变化因将体内固有的遗传因素和环境变化因素传递到功能调整系统的消息或指令。素传递到功能调整系统的消息或指令。信号信号传递信息的载体传递信息的载体 信号转导信号转导指经过不同的信号分子转换，将指经过不同的信号分子转换，将信息传递到下游或效应部位。信息传递到下游或效应部位。生物信息的特征生物信息的特征 1）级联反应）级联反应 2）网络结构）网络结构 3）多样性）多样性 4）可逆性）可逆性信号与信号转导的物质基础信号与信号转导的物质基础基因与信息基因与信息 1）基因是贮存遗传信息的载体）基因是贮存遗传信息的载体 2）在环境信号的刺激下促进或抑制基因）在环境信号的刺激下促进或抑制基因的表达的表达 基因既是信息的来源，又是信息传递过基因既是信息的来源，又是信息传递过程中的一个环节。程中的一个环节。信号与信号转导的物质基础信号与信号转导的物质基础蛋白质与信息蛋白质与信息 1）蛋白质本身可以作为信号分子）蛋白质本身可以作为信号分子 2）蛋白质是信号接受系统的主要成分）蛋白质是信号接受系统的主要成分 3）蛋白质也是信号转导系统的主要成分）蛋白质也是信号转导系统的主要成分 4）细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的机）细胞效应的发挥也是由以蛋白质为主体的机构来执行构来执行 5）信息传递过程中的小分子物质的活性也依赖）信息传递过程中的小分子物质的活性也依赖于蛋白质。于蛋白质。体内信号转导的主体是蛋白质。体内信号转导的主体是蛋白质。蛋白质在信号转导功能中的变化：蛋白质在信号转导功能中的变化：1）由基因）由基因转录调节引起的蛋白质合成数量的增减；转录调节引起的蛋白质合成数量的增减；2）蛋白）蛋白质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化、二聚化和多聚化化学信号分子（第一信使）化学信号分子（第一信使）内分泌激素：甲状腺素、肾上腺素、胰岛内分泌激素：甲状腺素、肾上腺素、胰岛素、甾体激素等素、甾体激素等神经递质：乙酰胆碱、神经递质：乙酰胆碱、-氨基丁酸、去甲氨基丁酸、去甲肾上腺素、肾上腺素、5-羟色胺羟色胺局部化学介导因子：组胺、神经生长因子局部化学介导因子：组胺、神经生长因子气体信号分子：气体信号分子：NO信号分子的特性信号分子的特性特异性特异性 胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用。胞间信号分子只对能识别它的靶细胞、靶器官起作用。胞间信号作用的复杂性胞间信号作用的复杂性 同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。同一化学信号可对不同的细胞产生不同的效应。不同化学信号的时间效应各异不同化学信号的时间效应各异 神经递质介导的反应最快神经递质介导的反应最快水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应水溶性及脂溶性的胞间信号分子时间效应 水溶性信号分子介导的反应较为短暂，脂溶性信号分子介导的水溶性信号分子介导的反应较为短暂，脂溶性信号分子介导的反应较为持久反应较为持久信号分子的产生与释放信号分子的产生与释放神经系统神经系统 主要以突触传递方式进行，在接受刺激后神主要以突触传递方式进行，在接受刺激后神经末梢突触囊泡中的神经递质释放到突触间隙，经末梢突触囊泡中的神经递质释放到突触间隙，分别作用于突触后膜的效应器，或反馈性作用于分别作用于突触后膜的效应器，或反馈性作用于突触前膜。突触前膜。内分泌系统内分泌系统 将激素释放到血液，经循环作用到远隔部位。将激素释放到血液，经循环作用到远隔部位。免疫系统免疫系统 以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同以自分泌方式作用于分泌细胞本身或邻近同种细胞；以旁分泌方式作用于邻近异种细胞；以种细胞；以旁分泌方式作用于邻近异种细胞；以接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面，作用接触分泌方式将分泌物质结合在细胞表面，作用于与其接触的有关细胞。于与其接触的有关细胞。信号分子的灭活与消除信号分子的灭活与消除酶分解和代谢酶分解和代谢神经递质转运体神经递质转运体离子转运体离子转运体细胞的信号接受系统细胞的信号接受系统细胞的信号接受系统细胞的信号接受系统(D)胞浆受体或核受体胞浆受体或核受体细胞内信号转导系统（第二信使）细胞内信号转导系统（第二信使）环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）环鸟苷酸（环鸟苷酸（cGMP）钙离子钙离子1,4,5-三磷酸肌醇三磷酸肌醇甘油二酯甘油二酯神经酰胺神经酰胺花生四烯酸花生四烯酸NO胞内信使环腺苷酸（胞内信使环腺苷酸（cAMP）和环鸟）和环鸟苷酸（苷酸（cGMP）cAMP和和cGMP的产生与灭活的产生与灭活cAMP介导的生物学作用介导的生物学作用 cAMP介导的介导的内源性调节物质内源性调节物质以儿茶酚胺为主，以儿茶酚胺为主，还包括高血糖素、还包括高血糖素、加压素、甲状旁加压素、甲状旁腺素、生长素、腺素、生长素、促肾上腺皮质激促肾上腺皮质激素、促甲状腺素素、促甲状腺素等。等。cAMP活化基因转录翻译合成功能性蛋白过程示意图活化基因转录翻译合成功能性蛋白过程示意图cGMP介导的生物学作用 cGMP介导的内源性调节物质以乙酰胆碱介导的内源性调节物质以乙酰胆碱为代表，包括胰岛素、前列腺素、催产素、为代表，包括胰岛素、前列腺素、催产素、5-羟色胺等羟色胺等cAMP和cGMP在存在上相互消长，在功能上相互拮抗cAMP和和cGMP的相互阴阳关系的相互阴阳关系钙离子作为胞内信使钙离子作为胞内信使钙离子成为胞内信使的基础钙离子成为胞内信使的基础 1）细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大）细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大 2）钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成）钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合特异性的和紧密的结合种类种类Mg2+Ca2+Na+K+离子半径离子半径（A）0.650.940.981.33几种金属离子的半径几种金属离子的半径细胞的钙转移系统细胞的钙转移系统质膜上钙转移系统：质膜上钙转移系统：高亲和力低容量的钙泵（钙高亲和力低容量的钙泵（钙-ATP酶）和低亲和力高容量的钠酶）和低亲和力高容量的钠-钙交换器钙交换器内质网钙转移系统：内质网钙转移系统：钙泵钙泵钙信号的产生与终止钙信号的产生与终止产生：产生：胞外刺激胞外刺激细胞表面细胞表面钙通道开放钙通道开放钙释放入细胞溶质钙释放入细胞溶质钙结合蛋白钙结合蛋白终止：终止：被细胞溶质内物质缓冲；钙泵被细胞溶质内物质缓冲；钙泵第三信使第三信使第三信使：又称为第三信使：又称为DNA结合蛋白，负责细结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。胞核内外信息传递的物质。能与此结合的物质主要包括：类固醇激素能与此结合的物质主要包括：类固醇激素（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）（雄激素、雌激素、孕激素、糖皮质激素）、甲状腺素。、甲状腺素。对信号转导系统的干预对信号转导系统的干预药物治疗药物治疗影响信号分子的药物：影响信号分子的药物：信号分子衍生物；信号分信号分子衍生物；信号分子代谢酶抑制剂；神经递质和离子转运体抑制剂。子代谢酶抑制剂；神经递质和离子转运体抑制剂。影响细胞内信号转导系统的药物：影响细胞内信号转导系统的药物：第二、三信使第二、三信使的调节：的调节：cAMP和和cGMP的结构类似物、第二信的结构类似物、第二信使物质代谢酶抑制剂、钙调节剂、激素等。基因使物质代谢酶抑制剂、钙调节剂、激素等。基因转录调节；基因转录抑制；转录调节；基因转录抑制；DNA损伤药物。损伤药物。影响信号接受系统的药物：影响信号接受系统的药物：离子通道开放或拮抗；离子通道开放或拮抗；受体拮抗剂和激动剂。受体拮抗剂和激动剂。消除环境有害信号的药物：消除环境有害信号的药物：病原体抑制或杀灭药病原体抑制或杀灭药物；化学毒物的解毒药。物；化学毒物的解毒药。基于调节第二信使的药物设计基于调节第二信使的药物设计病变组织细胞中病变组织细胞中cAMP低落：低落：高血压、哮喘、高血压、哮喘、肥胖症、尿崩症、抑郁症、帕金森病、牛肥胖症、尿崩症、抑郁症、帕金森病、牛皮癣、肿瘤。皮癣、肿瘤。病变组织细胞中病变组织细胞中cAMP增高：增高：冠心病心肌梗冠心病心肌梗死、糖尿病、甲状腺功能亢进、躁狂症。死、糖尿病、甲状腺功能亢进、躁狂症。调节第二信使的药物设计调节第二信使的药物设计cAMP类似物的设计类似物的设计调节第二信使的药物设计调节第二信使的药物设计磷酸二酯酶抑磷酸二酯酶抑制剂的设计制剂的设计磷酸二酯酶抑制剂的设计磷酸二酯酶抑制剂的设计茶碱及其衍生物茶碱及其衍生物磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂抗炎、抗哮喘抗炎、抗哮喘黄嘌呤类黄嘌呤类儿茶酚类儿茶酚类苯甲酰胺类苯甲酰胺类喹唑啉二酮类喹唑啉二酮类苯并呋喃类苯并呋喃类磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂西地那非西地那非磷酸二酯酶磷酸二酯酶抑制剂抑制剂调节钙的药物设计调节钙的药物设计钙拮抗剂：钙拮抗剂：二氢吡啶类、苯基烷胺类、苯并硫卓类二氢吡啶类、苯基烷胺类、苯并硫卓类钙增敏剂：钙增敏剂：能增加钙离子对蛋白的亲和力，不增加细胞内能增加钙离子对蛋白的亲和力，不增加细胞内钙浓度引起的钙超载，不会导致心律失常和细胞损伤，使钙浓度引起的钙超载，不会导致心律失常和细胞损伤，使心肌在较低的细胞钙水平上仍产生足够的张力。治疗心力心肌在较低的细胞钙水平上仍产生足够的张力。治疗心力衰竭。衰竭。调节第三信使的药物设计调节第三信使的药物设计基于过氧化物增殖因子活化受体（基于过氧化物增殖因子活化受体（PPAR)配体的药物设计配体的药物设计PPAR：、天然激活剂：多不饱天然激活剂：多不饱和脂肪酸、脂肪酸衍和脂肪酸、脂肪酸衍生物和花生四烯酸及生物和花生四烯酸及其代谢产物等其代谢产物等PPAR激动剂结构特激动剂结构特征：包含一个极性头征：包含一个极性头和一个疏水尾。和一个疏水尾。基于抑制基因转录的药物设计基于抑制基因转录的药物设计抑制活化基因：放线菌抑制活化基因：放线菌D、阿霉素、阿霉素反义寡核苷酸反义寡核苷酸分离和培养与疾病有关的细胞株分离和培养与疾病有关的细胞株干扰蛋白质合成：嘌呤霉素、三尖杉碱干扰蛋白质合成：嘌呤霉素、三尖杉碱第四章第四章 基于酶促反应原理的药物设计基于酶促反应原理的药物设计以酶为靶点的药物设计以酶为靶点的药物设计在已知的约在已知的约500中药物作用靶标中，主要是受体中药物作用靶标中，主要是受体和酶，分别占和酶，分别占28%和和45%未来将有未来将有50007000种靶标成为药物设计与研究种靶标成为药物设计与研究的实用性靶标，其中约的实用性靶标，其中约3500种是酶靶。种是酶靶。酶的定义酶的定义酶酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。化作用的蛋白质。酶抑制剂酶抑制剂 通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。酶促反应动力学特征酶促反应动力学特征底物浓度对反应速度的影响底物浓度对反应速度的影响 米氏方程：米氏方程：1）在底物浓度很低的条件下）在底物浓度很低的条件下v与与S呈线性关系；呈线性关系；2）当底物浓度接近饱和时，）当底物浓度接近饱和时，v与与S无关并且趋于无关并且趋于最大反应速度。最大反应速度。底物浓度对酶促反应速度的影响底物浓度对酶促反应速度的影响酶促反应动力学特征酶促反应动力学特征形成酶形成酶-抑制剂复合物的作用力抑制剂复合物的作用力 底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等）果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等）抑制常数抑制常数Ki=E I/E.I Ki值越小，抑制作用越强值越小，抑制作用越强酶的激活与抑制酶的激活与抑制酶的激活作用酶的激活作用酶原的激活酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。的过程。酶的变构激活酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。酶的共价修饰激活酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。修饰或化学修饰。酶的抑制作用酶的抑制作用不可逆性抑制剂：不可逆性抑制剂：通常以共价键与酶活性通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。中心上的必需基团结合，使之失活。可逆性抑制剂：可逆性抑制剂：通常以非共价键与酶或酶通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。失。可逆性抑制剂可逆性抑制剂快速可逆抑制剂：快速可逆抑制剂：与酶的活性位点进行快速可逆与酶的活性位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底物与酶的结合物与酶的结合缓慢结合抑制剂：缓慢结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合剂与酶的结合紧密结合抑制剂：紧密结合抑制剂：以高亲和力与靶酶结合，酶以高亲和力与靶酶结合，酶-抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗耗缓慢缓慢-紧密结合抑制剂：紧密结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合成抑制剂与酶的紧密结合可逆性抑制剂类型可逆性抑制剂类型快速可逆抑制剂快速可逆抑制剂竞争性抑制剂：竞争性抑制剂：多与酶的底物结构相似，可与底多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。非竞争性抑制剂：非竞争性抑制剂：可与酶活性中心以外的必需基可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物底物-抑抑制剂复合物不能进一步释放出底物。制剂复合物不能进一步释放出底物。反竞争性抑制剂：反竞争性抑制剂：仅与酶仅与酶-底物复合物结合，减底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量。少从复合物转化为产物的量。酶抑制剂的分类酶抑制剂的分类控制感染性疾病的酶抑制剂类药物控制感染性疾病的酶抑制剂类药物 -内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、DNA聚合酶聚合酶抑制剂等抑制剂等抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物酶抑制剂的设计原理酶抑制剂的设计原理合理酶抑制剂设计：合理酶抑制剂设计：将有关靶酶催化机理和结构将有关靶酶催化机理和结构的相关知识用于指导药物的设计与发现的相关知识用于指导药物的设计与发现酶抑制剂的特点：酶抑制剂的特点：对靶酶抑制活性高；特异性高；对靶酶抑制活性高；特异性高；对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代动力学性质。动力学性质。根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分为：根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分为：1）非共价结合的酶抑制剂）非共价结合的酶抑制剂 2）共价结合的酶抑制剂）共价结合的酶抑制剂基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计基态类似物抑制剂基态类似物抑制剂多底物类似物抑制剂多底物类似物抑制剂过渡态类似物抑制剂过渡态类似物抑制剂基态类似物抑制剂基态类似物抑制剂 酶催化反应的基态由底物和产物组成，酶催化反应的基态由底物和产物组成，基态类似物模拟底物或产物的化学结构，基态类似物模拟底物或产物的化学结构，包括底物类似物和产物类似物。包括底物类似物和产物类似物。多底物类似物抑制剂多底物类似物抑制剂 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。过渡态类似物抑制剂过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率可提高酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率可提高10101015倍。倍。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。似于反应中不稳定过渡态的底物部分。基于共价结合的酶抑制剂的合理设计基于共价结合的酶抑制剂的合理设计基于机理抑制剂基于机理抑制剂亲和标记抑制剂亲和标记抑制剂伪不可逆抑制剂伪不可逆抑制剂基于机理抑制剂基于机理抑制剂 也称为自杀性底物也称为自杀性底物 特点：特点：同正常底物的化学结构相似，包括电性和立体两个因素同正常底物的化学结构相似，包括电性和立体两个因素具有低反应性能的潜在基团或结构片段，在酶的催化阶段，具有低反应性能的潜在基团或结构片段，在酶的催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间体经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或中间体与酶的活性中心共价结合，使酶不可逆失活，特异性高，与酶的活性中心共价结合，使酶不可逆失活，特异性高，毒性低毒性低氨己烯酸抑制氨己烯酸抑制GABA转氨酶转氨酶亲和标记抑制剂亲和标记抑制剂也称为指向活性部位抑制剂和不可逆抑制剂，通也称为指向活性部位抑制剂和不可逆抑制剂，通常也是底物或产物的类似物。常也是底物或产物的类似物。具有两个结构特征：具有两个结构特征：1）识别基团：分子中与酶可逆结合的部分；）识别基团：分子中与酶可逆结合的部分；2）活性基团：在识别基团上连接或修饰有）活性基团：在识别基团上连接或修饰有反应活性的化学基团或原子。反应活性的化学基团或原子。伪不可逆抑制剂伪不可逆抑制剂介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一类抑制剂类抑制剂几种酶抑制剂的设计与应用几种酶抑制剂的设计与应用前列腺素环氧化酶抑制剂前列腺素环氧化酶抑制剂前列腺素：前列腺素：一类多不饱和脂肪酸的衍生物。一类多不饱和脂肪酸的衍生物。环氧化酶环氧化酶（COX）：）：花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素非甾体抗炎药：非甾体抗炎药：通过抑制通过抑制COX的作用而抑制前列的作用而抑制前列腺素的生物合成。腺素的生物合成。COX同工酶同工酶 COX-1：含含599个氨基酸的多肽，分子量个氨基酸的多肽，分子量69054 kDa，促进生理性，促进生理性PGs的合成。的合成。COX-2：含含604个氨基酸的多肽，分子量个氨基酸的多肽，分子量69093 kDa，催化生成的，催化生成的PGs参与炎症、肿瘤等参与炎症、肿瘤等疾病过程。疾病过程。COX-2选择性抑制剂的设计选择性抑制剂的设计COX-1和和 COX-2三维结构的差异三维结构的差异COX-2抑制剂分子结构抑制剂分子结构HIV逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HIV）分为）分为HIV-1和和HIV-2两种亚型两种亚型整合酶、逆转录酶和蛋白酶是病毒复制过整合酶、逆转录酶和蛋白酶是病毒复制过程中关键的三个酶，任何一个酶的失活都程中关键的三个酶，任何一个酶的失活都将阻碍病毒的复制。将阻碍病毒的复制。HIV逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶结构示意图还原酶结构示意图神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂 神经氨酸酶（神经氨酸酶（NA）的结构）的结构又称唾液酸酶，是流感病毒表面一种蘑菇云状的包膜糖蛋又称唾液酸酶，是流感病毒表面一种蘑菇云状的包膜糖蛋白，含白，含453-466个氨基酸。个氨基酸。作用：作用：促进病毒在呼吸道的传播，阻止病毒灭活，促进病促进病毒在呼吸道的传播，阻止病毒灭活，促进病毒渗入呼吸道上皮细胞，促进病毒从受感染的宿主细胞中毒渗入呼吸道上皮细胞，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状。释放，引起或加重流感症状。神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂NA活性中心示意图活性中心示意图 研究和开发中的研究和开发中的NA抑制剂：抑制剂：唾液酸类似物（扎那米韦、奥塞唾液酸类似物（扎那米韦、奥塞米韦）、苯甲酸衍生物、环己烯衍生物、环戊烷衍生物、吡咯烷衍米韦）、苯甲酸衍生物、环己烯衍生物、环戊烷衍生物、吡咯烷衍生物生物