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第七章抗肿瘤药第七章抗肿瘤药 Antineoplastic Agents恶性肿瘤恶性肿瘤严重威胁人类健康的常见病和多发病严重威胁人类健康的常见病和多发病 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位仅次于心脑血管疾病仅次于心脑血管疾病 肿瘤的治疗方法手术 放射 药物 以化学治疗为主抗肿瘤药简介自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，化学治疗已经有很大的进展 联合化疗和综合化疗的阶段联合化疗和综合化疗的阶段 治愈病人治愈病人 明显地延长病人的生命明显地延长病人的生命 基础研究推动药物的发展对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物学的研究进展为研究提供了新的方向和新的作用靶点 细胞增殖动力学的研究细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床采用联合用药和设计合理的治疗方案提供了依据 抗肿瘤药分类-靶点作用于DNA 烷化剂代谢物 作用于有丝分裂过程 某些天然活性成分 抗肿瘤药分类-作用原理和来源烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物 第一节生物烷化剂第一节生物烷化剂Bioalkylating Agents定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性 或使DNA分子发生断裂 毒副反应属于细胞毒类药物属于细胞毒类药物 对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞 产生许多严重的副反应产生许多严重的副反应 如如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等等烷化剂分类-化学结构氮芥类:环磷酰胺 乙撑亚胺类:塞替派 甲磺酸酯及多元醇类:白消安二溴甘露醇 亚硝基脲类:卡莫司汀 三嗪:达卡巴嗪肼类:丙卡巴肼 盐酸氮芥盐酸氮芥Chlormethine Hydrochloride一、氮芥类一、氮芥类1、化学名、化学名N-甲基甲基-N-（2-氯乙基）氯乙基）-2-氯乙胺氯乙胺 盐酸盐酸盐盐（N-Methyl-N-（2-chloroethyl）2-chloroethylamine hydrochloride）发现-化学武器2、发现、发现-芥子气芥子气来源于芥子气来源于芥子气 第一次世界大战期间作为毒气第一次世界大战期间作为毒气 烷化剂毒剂烷化剂毒剂 发现芥子气对淋巴癌有治疗作用发现芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大，不可能作为药用毒性太大，不可能作为药用3、结构特点、结构特点烷基化部分（双烷基化部分（双-b b-氯乙氨基）氯乙氨基）载体部分（本品为甲基）载体部分（本品为甲基）载体部分载体部分改善药代动力学性质改善药代动力学性质在体内的吸收、分布等在体内的吸收、分布等 载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥载体部分为脂肪烃基时，称为脂肪氮芥 烷基化部分烷基化部分抗肿瘤活性的功能基抗肿瘤活性的功能基分类 脂肪氮芥脂肪氮芥 盐酸氮芥盐酸氮芥 芳香氮芥芳香氮芥 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥氨基酸氮芥 美法伦美法伦 杂环氮芥杂环氮芥 环磷酰胺环磷酰胺 甾体氮芥甾体氮芥 雌莫司汀雌莫司汀 4、作用机理、作用机理脂肪氮芥的氮原子碱性比较强脂肪氮芥的氮原子碱性比较强游离状态和生理游离状态和生理pH（7.4）时，氮原子可使时，氮原子可使b b-氯原子氯原子离去生成高度活泼的离去生成高度活泼的乙撑亚胺乙撑亚胺离子离子成亲电性的强烷化剂成亲电性的强烷化剂 极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用极易与细胞成分的亲核中心起烷化作用 脂肪氮芥的烷基化历程脂肪氮芥的烷基化历程 双分子亲核取代反应（双分子亲核取代反应（SN2）反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度 属强烷化剂属强烷化剂 对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广 选择性比较差，毒性比较大选择性比较差，毒性比较大 5、稳定性水溶液中很不稳定水溶液中很不稳定 氮芥在氮芥在pH 7以上的水溶液将分解而失活以上的水溶液将分解而失活水溶液水溶液pH为为35，水溶液注射剂的水溶液注射剂的pH必须保持在必须保持在3.05.06、缺点、缺点只对淋巴瘤有效只对淋巴瘤有效 对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效 不能口服不能口服选择性差选择性差毒性大毒性大（特别是对造血器官）（特别是对造血器官）结构改造结构改造 氮芥为先导化合物氮芥为先导化合物 降低其毒性的作用降低其毒性的作用减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性同时，也降低了氮芥的抗瘤活性 7、结构改造、结构改造盐酸氮芥盐酸氮芥氧氮芥氧氮芥芳香氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥氨基酸氮芥环磷酰胺Cyclophosphamide癌得星（Endoxan，Cytoxan)结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环环状磷酰胺内酯状磷酰胺内酯 发现发现-增加选择性的前药增加选择性的前药在肿瘤组织中，在肿瘤组织中，磷酰胺酶磷酰胺酶的活性高于正常组织的活性高于正常组织 含磷酰胺基的前体药物含磷酰胺基的前体药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用芥发挥作用 发现发现-降低毒性降低毒性吸电子基团吸电子基团磷酰基磷酰基使氮原子上的电子云密度使氮原子上的电子云密度降低降低使毒性降低使毒性降低 2、作用机理、作用机理无无毒毒作用机理作用机理具有选择性？在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物肿肿瘤瘤组组织织因因缺缺乏乏正正常常组组织织所所具具有有的的酶酶，经经非非酶酶促反应生成具有较强的烷基化能力促反应生成具有较强的烷基化能力 3、稳定性、稳定性磷酰胺基不稳定，易分解失去生物烷化作用磷酰胺基不稳定，易分解失去生物烷化作用4、抗瘤谱（了解）用用于于恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤，急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小毒性比其它氮芥小一些病人观察到有膀胱毒性一些病人观察到有膀胱毒性 可能与代谢产物丙烯醛有关可能与代谢产物丙烯醛有关 6、类似药物、类似药物异环磷酰胺异环磷酰胺 曲磷胺曲磷胺二、乙撑亚胺类 塞替派（塞替派（Thiotepa）熟悉熟悉1、性质：脂溶性大，对酸不稳定，不能口服；、性质：脂溶性大，对酸不稳定，不能口服；2、代谢：、代谢：前药前药，代谢生成替派，有活性；，代谢生成替派，有活性；3、作用：、作用：治疗膀胱癌的首选药治疗膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱。，可直接注入膀胱。4、衍生物：三乙撑三聚氰胺（、衍生物：三乙撑三聚氰胺（TEM）,六甲嘧胺六甲嘧胺 三、亚硝基脲类卡莫司汀（卡莫司汀（Carmustine,卡氮芥）卡氮芥）掌握掌握1 1、命名：、命名：1 1，3-3-双（双（2-氯乙基）氯乙基）-1-1-亚硝基脲；亚硝基脲；2 2、性质：酸碱分解，放出、性质：酸碱分解，放出N2和和CO2；3 3、作用：亲脂性强，适用于脑瘤；、作用：亲脂性强，适用于脑瘤；四、甲基磺酸酯及卤代多元醇类 白消安（马利兰）了解白消安（马利兰）了解化学名：化学名：1 1，4-4-丁二醇二甲磺酸酯；丁二醇二甲磺酸酯；性质：碱性水解，脱水生成四氢呋喃；性质：碱性水解，脱水生成四氢呋喃；作用机制：双功能烷化剂作用机制：双功能烷化剂作用：慢性粒细胞白血病；作用：慢性粒细胞白血病；五、金属铂配合物 顺铂顺铂（掌握）（掌握）1 1、化学名：（、化学名：（Z）-二氨二氯铂二氨二氯铂 2、性质、性质1）加热至加热至170时即转化为反式时即转化为反式溶解度降溶解度降低，颜色发生变化低，颜色发生变化，至，至270熔融熔融,分解分解成金属铂成金属铂2）水溶液水溶液不稳定，能逐渐不稳定，能逐渐水解和转化为反式水解和转化为反式，生成生成水合物水合物，进一步水解，进一步水解 为无抗肿瘤活性且为无抗肿瘤活性且有有剧毒的低聚物剧毒的低聚物低聚物在低聚物在0.9%氯化钠溶液中不稳定氯化钠溶液中不稳定可迅速完全转化为可迅速完全转化为Cisplatin临床上不会导致中毒危险临床上不会导致中毒危险3、作用机理、作用机理扰乱了扰乱了DNA的正常双螺的正常双螺旋结构，使其局部变性旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力失活而丧失复制能力 相邻两个鸟嘌呤碱基螯合，相邻两个鸟嘌呤碱基螯合，相邻鸟嘌呤和腺嘌呤螯合相邻鸟嘌呤和腺嘌呤螯合反式铂配合物无此作用反式铂配合物无此作用 5、临床作用用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈用于治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等 为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用与甲氨蝶呤、环磷酰胺等有协同作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用无交叉耐药性，并有免疫抑制作用 不足之处不足之处 水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短 有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，神经毒性，长期使用会产生耐药性长期使用会产生耐药性 第二节抗代谢药物第二节抗代谢药物Antimetabolic Agents抗代谢药物的定义通过通过抑制抑制DNA合成合成中所需的叶酸、嘌呤、中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径嘧啶及嘧啶核苷的合成途径 从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径的代谢途径 导致导致肿瘤细胞死亡肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物的抗肿瘤药物 抗代谢药物抗代谢药物&烷化剂烷化剂*抑制抑制DNA合成合成,致肿瘤细胞死亡致肿瘤细胞死亡*与生物大分子中的与生物大分子中的富电子的基团富电子的基团发生发生共价结合共价结合（烷基化）（烷基化），使其丧失活性，使其丧失活性 的药物的药物抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构特点抗代谢物的结构与代谢物很抗代谢物的结构与代谢物很相似相似 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得改变而得 利用利用生物电子等排原理生物电子等排原理 以以F或或CH3代替代替H，S或或CH2代替代替O、NH2或或SH代代替替OH等等分类分类嘧啶类嘧啶类 尿嘧啶类尿嘧啶类 氟尿嘧啶；氟尿嘧啶；胞嘧啶类胞嘧啶类 阿糖胞苷；阿糖胞苷；嘌呤类嘌呤类 巯嘌呤；巯嘌呤；叶酸类叶酸类 甲氨蝶呤；甲氨蝶呤；氟尿嘧啶Fluorouracil，5-FU一、嘧啶类抗代谢药物一、嘧啶类抗代谢药物（一）尿嘧啶类（一）尿嘧啶类 1、化学名、化学名5-氟氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮嘧啶二酮（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-pyrimidinedione）2、结构特点以以卤卤原子代替原子代替氢氢原子（电子等排）原子（电子等排）以以5-FU抗肿瘤作用最好抗肿瘤作用最好 3、稳定性、稳定性亚硫酸钠水溶液中较不稳定亚硫酸钠水溶液中较不稳定 4、作用机理、作用机理胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物分子水平代替正常代谢物 5、抗瘤谱、抗瘤谱广谱（对绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎有显著广谱（对绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌，直肠癌，胃癌和乳腺癌有疗效，对结肠癌，直肠癌，胃癌和乳腺癌有效）效）治疗实体肿瘤的治疗实体肿瘤的首选首选药物药物6、不良反应、不良反应毒性较大毒性较大 引起严重的引起严重的消化道反应消化道反应和和骨髓抑制骨髓抑制等副作用等副作用7、Fluorouracil的前药替加氟替加氟和和双呋氟尿嘧啶双呋氟尿嘧啶 在体内转化为氟尿嘧啶起效在体内转化为氟尿嘧啶起效 作用特点和适应症与作用特点和适应症与Fluorouracil相似，相似，但毒性较低但毒性较低 二、嘌呤类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤和鸟嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和和RNA的重要组的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体成的重要中间体 嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物呤的衍生物 巯嘌呤巯嘌呤Mercaptopurine，6-MP1、化学名：、化学名：6-嘌呤巯醇嘌呤巯醇 一水合物一水合物2、应用、应用用于各种急性白血病的治疗用于各种急性白血病的治疗对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效 溶癌呤溶癌呤Sulfomercapine Sodium增加增加6-MP药物的水溶性，和选择性药物的水溶性，和选择性 因为肿瘤组织因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也较正常组织低，巯基化合物含量也比较高比较高 用途与用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低相同，显效较快，毒性较低 巯鸟嘌呤巯鸟嘌呤鸟嘌呤的类似物鸟嘌呤的类似物体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA,RNA的合成的合成用于各型白血病用于各型白血病三、叶酸类抗代谢药物三、叶酸类抗代谢药物 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 Methotrexate，MTX结构和化学名结构和化学名L-（+）-N-对对-（2，4-二氨基二氨基-6-喋啶基）甲喋啶基）甲基基甲氨基甲氨基苯苯甲酰基甲酰基谷氨酸谷氨酸叶酸叶酸叶酸（叶酸（Folic Acid）核酸生物合成的代谢物核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病 作用机理图亲和力和力强1000倍倍中毒解救中毒解救-亚叶酸钙亚叶酸钙Methotrexate大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙大剂量引起中毒时，用亚叶酸钙解救解救 甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸 与与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性合用可降低毒性，不降低肿瘤活性 第四节抗肿瘤的植物药有效第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物成分及其衍生物Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives简介简介在天然药有效成分上进行在天然药有效成分上进行 结构修饰结构修饰 半合成一些衍生物半合成一些衍生物 寻找疗效更好的药物寻找疗效更好的药物近年来发展较快近年来发展较快已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分 喜树碱和羟基喜树碱Camptothecin喜喜树临床用于肠癌，肝癌，白血病的治疗临床用于肠癌，肝癌，白血病的治疗水溶性差，应用较困难水溶性差，应用较困难作用靶点：作用靶点：DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I衍生物：伊立替康，托泊替康衍生物：伊立替康，托泊替康长春碱和长春新碱VinblastinVincristine长春花作用机制：与微管蛋白的生长末端有较作用机制：与微管蛋白的生长末端有较高亲和力，从而高亲和力，从而阻止阻止微管蛋白双聚体微管蛋白双聚体聚聚合合成微管，使肿瘤细胞有丝分裂停止于成微管，使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期。期。应用：对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸应用：对淋巴瘤，绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效肿瘤有效紫杉醇（Taxol）红红豆豆杉杉作用机制：促进微管形成并作用机制：促进微管形成并抑制抑制微管的微管的解聚解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，期，抑制细胞分裂和增殖。抑制细胞分裂和增殖。应用：转移性卵巢癌，乳腺癌应用：转移性卵巢癌，乳腺癌三尖杉美登木