第十二章-免疫耐受课件.ppt

第十七章第十七章 免疫调节免疫调节 Immunoregulation 内蒙古民族大学医学院内蒙古民族大学医学院 病原生物学与免疫学教研室病原生物学与免疫学教研室 胡群胡群概念：概念：免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的免疫调节是机体本身对免疫应答过程作出的 生理性反馈。生理性反馈。机体对免疫应答进行调控，以机体对免疫应答进行调控，以 维持机体生理功能的平衡与稳定的作用。维持机体生理功能的平衡与稳定的作用。目的目的:清除病原体（外来抗原）；及时作出相应的清除病原体（外来抗原）；及时作出相应的 反馈调节，减少对自身组织的损伤，终止免反馈调节，减少对自身组织的损伤，终止免 疫应答。疫应答。生理条件下的免疫应答：生理条件下的免疫应答：免疫基因的调节；免疫基因的调节；免疫分子的调节；免疫分子的调节；免疫细胞的调节：免疫细胞的调节：第一节第一节 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节 免疫应答中基因水平、蛋白质水平、细胞水平的免疫应答中基因水平、蛋白质水平、细胞水平的调节相互联系，互为因果，不存在孤立的分子水平调调节相互联系，互为因果，不存在孤立的分子水平调节。节。本节论述本节论述免疫细胞激活中信号转导分子间免疫细胞激活中信号转导分子间的相互的相互作用。作用。一、一、PTK参与的激活信号转导和参与的激活信号转导和PTP的负反馈调节的负反馈调节 （一）免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分：（一）免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分：免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化免疫细胞受体启动的信号转导涉及蛋白质磷酸化（蛋白质肽链上的某些氨基酸残基可从（蛋白质肽链上的某些氨基酸残基可从ATP得到一个得到一个磷酸根）。磷酸化后激活，作用于底物，启动后续信磷酸根）。磷酸化后激活，作用于底物，启动后续信号转导级联反应。号转导级联反应。磷酸化和脱磷酸化是可以相互转化的过程，分别磷酸化和脱磷酸化是可以相互转化的过程，分别由蛋白激酶由蛋白激酶PTK和蛋白磷酸酶和蛋白磷酸酶PTP所促成。所促成。PTK：能够使蛋白质分子上酪氨酸残基发生磷酸化能够使蛋白质分子上酪氨酸残基发生磷酸化 的激酶，称蛋白酪氨酸激酶；的激酶，称蛋白酪氨酸激酶；PTP：能够把磷酸化酪氨酸分子上的磷酸根去除的能够把磷酸化酪氨酸分子上的磷酸根去除的 （脱磷酸化）磷酸酶，称蛋白酪氨酸磷酸酶；（脱磷酸化）磷酸酶，称蛋白酪氨酸磷酸酶；PTK和和PTP是一组对立成分，是一组对立成分，分别发挥传递活化分别发挥传递活化信号和抑制信号转导信号和抑制信号转导的对立作用。的对立作用。PTK和和PTP游离于胞浆中，行使功能必须依赖受游离于胞浆中，行使功能必须依赖受体或相关分子胞内段上两种独特结构，体或相关分子胞内段上两种独特结构，免疫受体酪氨免疫受体酪氨酸激活基序（酸激活基序（ITAM）和抑制基序（）和抑制基序（ITIM）招募到细招募到细胞膜内侧，并聚集在受体跨膜分子附近。胞膜内侧，并聚集在受体跨膜分子附近。两种基序都富含酪氨酸残基（两种基序都富含酪氨酸残基（Y），），Y发生磷酸化发生磷酸化（Y-pY）后其基序与一种）后其基序与一种SH2的结构域相结合，从而的结构域相结合，从而把多种在胞浆中带有把多种在胞浆中带有SH2结构域的结构域的 PTK 和和 PTP分子招分子招募到细胞膜内侧。募到细胞膜内侧。（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体：（二）免疫细胞存在两类功能相反的受体：激活性受体通常携带激活性受体通常携带ITAM，基本结构为，基本结构为YxxL或或YxxV。Y为酪氨酸；为酪氨酸；L/V为亮氨酸或缬氨酸。为亮氨酸或缬氨酸。x为任意为任意氨基酸。氨基酸。在细胞膜相连的一类在细胞膜相连的一类PTK作用下（作用下（Src-PTK），），YxxL/V中的酪氨酸发生磷酸化，招募游离与胞浆中其中的酪氨酸发生磷酸化，招募游离与胞浆中其他类别的带有他类别的带有SH2结构域的结构域的PTK分子（分子（Syk-PTK）或）或衔接蛋白。衔接蛋白。抑制性受体分子胞内段所携带的抑制性受体分子胞内段所携带的ITIM的基本结构的基本结构也是也是YxxL，但是酪氨酸一侧，相隔任意氨基酸后必须，但是酪氨酸一侧，相隔任意氨基酸后必须是异亮氨酸（是异亮氨酸（I）或缬氨酸（）或缬氨酸（V）等疏水性氨基酸，即）等疏水性氨基酸，即（I/VxYxxL）。因此使带有）。因此使带有SH2结构域的结构域的PTP（不是（不是PTK）对）对ITIM中发生磷酸化的酪氨酸进行识别，被招中发生磷酸化的酪氨酸进行识别，被招募并进一步活化。结果由募并进一步活化。结果由PTK参与的激活信号转导通参与的激活信号转导通路被截断。路被截断。（169页图页图171 抑制性受体抑制性受体FcR-B分子的负向调节作用）分子的负向调节作用）小结得出：小结得出：激活性受体带有激活性受体带有ITAM招募招募PTK启动激活信号的转导；启动激活信号的转导；抑制性受体带有抑制性受体带有ITIM招募招募PTP抑制激活信号的转导；抑制激活信号的转导；抑制性受体和激活性受体同时被配体分子（抗抗抑制性受体和激活性受体同时被配体分子（抗抗体或抗原体或抗原-抗体复合物）所交联，抑制性受体才能发挥抗体复合物）所交联，抑制性受体才能发挥负向调节作用。负向调节作用。二、各种免疫细胞的抑制性受体二、各种免疫细胞的抑制性受体（一）（一）T细胞表面的细胞表面的CTLA-4和和PD-1：T细胞抑制性受体细胞抑制性受体 T细胞的激活需要获取双重信号。细胞的激活需要获取双重信号。第一信号（识别信号）：第一信号（识别信号）：通过通过TCR和抗原肽和抗原肽-MHC 复合物的结合；复合物的结合；第二信号（激活信号）：第二信号（激活信号）：通过协同刺激受体与其配通过协同刺激受体与其配 体（体（CD28和和CTLA-4）的结合；）的结合；CD28和和CTLA-4两者作用相反：两者作用相反：CD28胞内段带有胞内段带有ITAM：CD28和配体和配体B7分子结合分子结合 提供提供T细胞活化第二信号；细胞活化第二信号；CTLA-4胞内段带有胞内段带有ITIM：CTLA-4和和B7结合提供结合提供 抑制信号，属于抑制性受体。抑制信号，属于抑制性受体。CTLA-4的表达抑制是严格地针对已经激活的的表达抑制是严格地针对已经激活的T细细TCR的多样性的多样性互补性决定区互补性决定区1（可变（可变a 区）区）胞，没有激活就不会有抑制，目标是下调已经出现的高胞，没有激活就不会有抑制，目标是下调已经出现的高强度特异性免疫应答。强度特异性免疫应答。（170页图页图172共刺激分子共刺激分子CTLA-4的诱导性表达和反馈性调节）的诱导性表达和反馈性调节）与与T细胞活化有关的协同刺激信号中发挥抑制功能细胞活化有关的协同刺激信号中发挥抑制功能的受体还包括的受体还包括PD-1，它胞内段也带有，它胞内段也带有ITIM，只是，只是PD-1的配体是的配体是B7家族的另一成员家族的另一成员PD-1L（B7-H1）。）。应用：应用：CTLA4-Ig融合蛋白或不同类型的抗融合蛋白或不同类型的抗CD28（或抗（或抗CTLA-4）抗体进行免疫干预，抑制或增强特异性抗体进行免疫干预，抑制或增强特异性T细胞活性，用于抗细胞活性，用于抗肿瘤、器官移植和自身免肿瘤、器官移植和自身免 疫病防治。疫病防治。（二）（二）B细胞表面的细胞表面的FcR-B：B细胞抑制性受体：细胞抑制性受体：抗体本身对特异性免疫应答具有反馈调节作用，因抗体本身对特异性免疫应答具有反馈调节作用，因为结构均一的抗体分子，数量达一定水平，能诱发产生为结构均一的抗体分子，数量达一定水平，能诱发产生IgG类的抗抗体（第二抗体类的抗抗体（第二抗体Ab2）或称抗独特型抗体。）或称抗独特型抗体。抑制性受体抑制性受体FcR-B分子分子 FcR-B抗抗BCR抗体或抗体或Ag-Ab复合物复合物足够量抗体产生足够量抗体产生被多价抗原交联被多价抗原交联 蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸 磷酸酶磷酸酶PTP蛋白酪氨酸蛋白酪氨酸磷酸酶磷酸酶PTK抑制性受体抑制性受体FcR-B的作用的作用足够量抗体产生足够量抗体产生被多价抗原交联被多价抗原交联激活性受体携激活性受体携带的活化基序带的活化基序招募活化招募活化游离于胞浆中游离于胞浆中发生磷酸化发生磷酸化蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶与胞膜相连与胞膜相连蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶抑制性受体携抑制性受体携带的抑制基序带的抑制基序抑制性受体引发抑抑制性受体引发抑制性信号终止制性信号终止B 细细胞分化和进一步分胞分化和进一步分 泌抗原泌抗原发生磷酸化发生磷酸化招募活化招募活化去磷酸化去磷酸化启动活化启动活化信号转导信号转导启动抑制启动抑制信号转导信号转导通过磷酸酶通过磷酸酶抗抗BCR 抗体或抗原抗体复合物对抗体或抗原抗体复合物对B细胞的抑制作用细胞的抑制作用抗抗BCR抗体抗体AgAgB细胞表面细胞表面B细胞表面细胞表面抗原受体抗原受体抗原抗原受体受体Fc受体受体Fc受体受体引发抑制性引发抑制性信号终止信号终止细胞分化和细胞分化和进一步分泌进一步分泌抗体抗体引发抑制性引发抑制性信号终止信号终止细胞分化和细胞分化和进一步分泌进一步分泌抗体抗体免疫受体免疫受体酪氨酸抑酪氨酸抑制基序制基序免疫受体免疫受体酪氨酸抑酪氨酸抑制基序制基序抗原受体抗原受体Ab2分子：分子：一方面通过抗原结合部位识别并结合一方面通过抗原结合部位识别并结合B细胞表面的细胞表面的抗原受体抗原受体BCR；另一方面通过另一方面通过Fc段结合段结合B细胞表面的细胞表面的Fc受体（称为受体（称为FcR-B），由），由FcR-B（胞内带有（胞内带有ITIM）引发抑）引发抑制性信号，终止制性信号，终止B细胞的分化和进一步分泌抗体。细胞的分化和进一步分泌抗体。反馈性抑制的实现需要反馈性抑制的实现需要BCR和和Fc受体同时被交联。受体同时被交联。抗抗体分子和抗原抗体复合物均可反馈性抑制。抗抗体分子和抗原抗体复合物均可反馈性抑制。（171页图页图173 BCR和抗原抗体复合物抑制和抗原抗体复合物抑制B细胞增殖）细胞增殖）抑制性受体抑制性受体FcR-B发挥作用相对滞后。待抗体发挥作用相对滞后。待抗体分子或携带相应分子或携带相应BCR的的B细胞克隆数量增多到一定阈值细胞克隆数量增多到一定阈值时结合时结合FcR-B的抗抗体和抗原抗体复合物才出现。的抗抗体和抗原抗体复合物才出现。类风湿关节炎：类风湿关节炎：存在病理性抗存在病理性抗Fc抗体，封闭了抗体，封闭了IgG分子上的分子上的Fc段，使段，使B细胞表面的细胞表面的FcR-B得不到和相得不到和相应配体结合的机机会，应配体结合的机机会，造成抑制性信号通路不畅，引起自身抗体含量增高，导致负反馈调造成抑制性信号通路不畅，引起自身抗体含量增高，导致负反馈调节机制缺陷。节机制缺陷。（三）杀伤细胞表面的（三）杀伤细胞表面的KIR和和CD94/NKG2A：NK细胞细胞 NK细胞和某些细胞和某些CD8+CTL的抑制性受体胞内段都带的抑制性受体胞内段都带有有ITIM，但分成两种类型：，但分成两种类型：杀伤细胞抑制性受体（杀伤细胞抑制性受体（KIR）：）：属于免疫球蛋白超属于免疫球蛋白超 家族，受体分子的胞外部分由家族，受体分子的胞外部分由23个个 Ig 结构结构 域组成，配体是一些特定的域组成，配体是一些特定的HLA类抗原分类抗原分 子和非经典的子和非经典的HLA-G分子；分子；杀伤细胞凝集素样受体（杀伤细胞凝集素样受体（KLR）：）：在人体是在人体是CD94/NKG2A，主要识别由一类分子，主要识别由一类分子HLA-E及其及其 提呈的肽段。提呈的肽段。抑制性受体一旦被激活，由杀伤性（激活性）受体抑制性受体一旦被激活，由杀伤性（激活性）受体转达的信号失效，转达的信号失效，NK细胞难以显示细胞毒性活性。细胞难以显示细胞毒性活性。生理条件下：胎盘滋养层细胞高表达生理条件下：胎盘滋养层细胞高表达HLA-G/HLA-E，使抑，使抑制性受体激活，有利于保护胎儿在分娩前不被母体排斥；制性受体激活，有利于保护胎儿在分娩前不被母体排斥；病理条件下：抑制性受体的过度激活，可能造成感染病毒的病理条件下：抑制性受体的过度激活，可能造成感染病毒的细胞不易被杀伤，逃脱免疫监视。细胞不易被杀伤，逃脱免疫监视。（四）其他免疫细胞：（四）其他免疫细胞：肥大细胞的抑制性受体为肥大细胞的抑制性受体为FcR-B，与，与B细胞抑细胞抑制性受体相同，称制性受体相同，称V9V2CTL。它的激活性受体是。它的激活性受体是由由V9V和和V2基因片段编码的基因片段编码的TCR，识别来自支原，识别来自支原体、细菌和寄生虫的磷酸化代谢产物。体、细菌和寄生虫的磷酸化代谢产物。此类此类T细胞的抑制性受体为细胞的抑制性受体为CD94/NKG2，与，与NK细胞相同。细胞相同。（172页表页表171 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体）免疫细胞的激活性受体和抑制性受体）此表总此表总结了各种免疫细胞的激活受体和抑制性受体。结了各种免疫细胞的激活受体和抑制性受体。第二节第二节 细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节 一、发挥调节作用的一、发挥调节作用的T细胞细胞 发挥调节作用的发挥调节作用的T细胞在反馈性调节中占有核心地细胞在反馈性调节中占有核心地位。分为两类：位。分为两类：自然调节自然调节T细胞细胞和和适应性调节适应性调节T细胞细胞。（172页表页表172自然调节自然调节T细胞和适应性调节细胞和适应性调节T细胞的比较）细胞的比较）（一）自然调节（一）自然调节T细胞：细胞：主要主要CD4+CD25+T细胞。细胞。胸腺中天然存在一类调节性胸腺中天然存在一类调节性T细胞。其特点是组成细胞。其特点是组成高表达高表达IL-2受体受体链（即链（即CD25分子），具有阻遏自身免分子），具有阻遏自身免疫性疫性CD4+CD25+T细胞增殖的活性。细胞增殖的活性。人体中也已确认人体中也已确认CD4+CD25+T细胞的存在，占外周细胞的存在，占外周血血CD4阳性细胞的阳性细胞的510%。除了遏制自身免疫病的发生。除了遏制自身免疫病的发生外还可诱导移植耐受。外还可诱导移植耐受。在在CD4+CD25+T 细胞中，并非都是调节性细胞中，并非都是调节性T细胞细胞（Tr），只有），只有foxp3+者才是。者才是。抗原的调节抗原的调节 （172页表页表172和和173页图页图174 两类调节性两类调节性T细胞的比较）细胞的比较）表明，调节性表明，调节性CD4+CD25+T 细胞的激活，除了由细胞的激活，除了由TCR和抗原和抗原肽提供识别信号外，还需肽提供识别信号外，还需CD28分子提供共刺激信号。另一个特点分子提供共刺激信号。另一个特点是行使抑制功能时依赖细胞间（是行使抑制功能时依赖细胞间（T-T和和T-APC）的接触，不需细）的接触，不需细胞因子的参与。胞因子的参与。（二）适应性调节（二）适应性调节T细胞：细胞：在外周由抗原诱导产生在外周由抗原诱导产生 可从自然调节可从自然调节T细胞分化而来，也可来自其他初始细胞分化而来，也可来自其他初始T细胞。细胞。激活一般不再依赖激活一般不再依赖CD28-7提供的共刺激，是否提供的共刺激，是否表达表达CD25分子，则因亚群和接触抗原的条件不同而异。分子，则因亚群和接触抗原的条件不同而异。重要的是发挥功能时必须有特定细胞因子的参与（表重要的是发挥功能时必须有特定细胞因子的参与（表172，3）不同于）不同于CD4CD25T细胞。细胞。Th1 和和Th2 细胞是一组和临床疾病关系密切的效应细胞。细胞是一组和临床疾病关系密切的效应细胞。Th1细胞：细胞：主要介导细胞免疫和炎症反应，抗病毒和抗胞内主要介导细胞免疫和炎症反应，抗病毒和抗胞内 寄生菌感染，参与移植物排斥；寄生菌感染，参与移植物排斥；Th2细胞：细胞：主要涉及细胞增殖、抗体产生和超敏反应；主要涉及细胞增殖、抗体产生和超敏反应；适应性调节效应细胞亚群（适应性调节效应细胞亚群（Th）功能上相互抑制使应答平衡功能上相互抑制使应答平衡Th2占优势阻止巨噬细胞活化占优势阻止巨噬细胞活化Th1占优势，细胞免疫增强占优势，细胞免疫增强主要介导细胞主要介导细胞免疫，迟发型免疫，迟发型炎症反应，抗炎症反应，抗病毒和胞内寄病毒和胞内寄生菌感染生菌感染主要涉及主要涉及B 细胞细胞分化增殖，抗体分化增殖，抗体产生，超敏反应产生，超敏反应分泌分泌分泌分泌T 细胞的调节细胞的调节干扰素干扰素抗原刺激分化抗原刺激分化为中间阶段的为中间阶段的同时分同时分化产生化产生参与细胞免疫参与细胞免疫迟发型超敏性迟发型超敏性炎症反应炎症反应辅助辅助B 细胞分化为细胞分化为抗体分泌细胞，与抗体分泌细胞，与体液免疫应答相关体液免疫应答相关抗原的调节抗原的调节Th1和和Th2的关键性细胞因子是的关键性细胞因子是IFN-和和IL-4，两种细胞因子发，两种细胞因子发挥作用时的相互拮抗，使挥作用时的相互拮抗，使Th1和和Th2也成为也成为功能上相互抑制功能上相互抑制的适应的适应性调节性调节T细胞亚群。细胞亚群。麻风杆菌感染病人体内麻风杆菌感染病人体内Th2细胞大量增殖，细胞大量增殖，Th1降低，产生的降低，产生的IL-4（IL-4）阻止巨噬细胞活化，使体内的麻风杆菌长期滞留，病）阻止巨噬细胞活化，使体内的麻风杆菌长期滞留，病情加重。应用情加重。应用IFN-抑制抑制Th2，上扬，上扬Th1，使两种细胞比例逆转，使两种细胞比例逆转（极（极化格局）化格局）Th1细胞发挥功能，巨噬细胞内溶酶体有效激活，杀伤麻细胞发挥功能，巨噬细胞内溶酶体有效激活，杀伤麻风杆菌。中型转化为轻型。风杆菌。中型转化为轻型。注意的几点：注意的几点：1、CD4CD25T细胞的激活仍依赖于细胞的激活仍依赖于TCR识别自识别自身抗原，并经历抗原特异性的克隆扩增。以身抗原，并经历抗原特异性的克隆扩增。以自然和适应自然和适应性性分别称呼两类调节性细胞，是为区分是在胸腺中分分别称呼两类调节性细胞，是为区分是在胸腺中分化还是在外周由抗原激发产生。不是简单的把自然调节化还是在外周由抗原激发产生。不是简单的把自然调节性细胞归于非特异性免疫。性细胞归于非特异性免疫。2、CD4+CD25+T细胞执行效应功能也不是绝对不细胞执行效应功能也不是绝对不需要细胞因子参与。适应性调节细胞可从自然调节性需要细胞因子参与。适应性调节细胞可从自然调节性抗原的调节抗原的调节细胞分化而来，会出现中间类型细胞分化而来，会出现中间类型CD25阳性细胞，依赖阳性细胞，依赖细胞因子细胞因子IL-10发挥作用。发挥作用。3、还存在其他类型的调节性细胞，表、还存在其他类型的调节性细胞，表172中提中提到的到的NKT细胞、细胞、T细胞等。细胞等。二、独特型网络和免疫调节二、独特型网络和免疫调节（一）抗独特型抗体和独特型网络（一）抗独特型抗体和独特型网络抗原进入机体后，选择出表达特定抗原进入机体后，选择出表达特定BCR的的B细胞发细胞发生克隆扩增，大量分泌特异性抗体（生克隆扩增，大量分泌特异性抗体（Ab1），当数量足），当数量足够大时够大时Ab1可以作为抗原在体内诱发抗抗体（可以作为抗原在体内诱发抗抗体（Ab2）的）的产生。抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上的独产生。抗抗体所针对的抗原表位只能是抗体分子上的独特型，因而特型，因而Ab2称抗独特型抗体（称抗独特型抗体（AId）。结构上独特型抗体主要位于抗体分子的抗原结合部结构上独特型抗体主要位于抗体分子的抗原结合部位位 CDR（互补决定区），另一些则分布在接近（互补决定区），另一些则分布在接近CDR 的的非抗原结合部位所以，抗独特型抗体可以有两种。非抗原结合部位所以，抗独特型抗体可以有两种。抗体依赖性抗体依赖性B细胞的抑制作用细胞的抑制作用抗原的调节抗原的调节 型：型：针对抗体分子区的支架部分（称针对抗体分子区的支架部分（称Ab2）；）；型：型：针对抗原结合部位（称针对抗原结合部位（称Ab2）。）。型结构型结构 和抗原表位相似，并能与抗原竞争性地和和抗原表位相似，并能与抗原竞争性地和 Ab1结合，被称为结合，被称为体内的抗原内影像。体内的抗原内影像。抗抗体中的抗抗体中的Ab2和和Ab2都可作为一种负反馈因素，都可作为一种负反馈因素，对对Ab1的分泌起抑制作用的分泌起抑制作用（机制图（机制图171）大量抗抗体的产大量抗抗体的产生，又可以诱发出抗抗抗体（生，又可以诱发出抗抗抗体（Ab3）。如此反复构成独）。如此反复构成独特型网络特型网络（175页图页图175 独特型网络及抗原内影像）独特型网络及抗原内影像）。独特型网络在抗原进入之前已经存在，只是针对某一特定抗原独特型网络在抗原进入之前已经存在，只是针对某一特定抗原的的Ab1及相应的及相应的Ab2、Ab3等，数量上并没达到能引起应答性连锁等，数量上并没达到能引起应答性连锁反应的阈值。抗原一旦出现，反应的阈值。抗原一旦出现，Ab1的数量上升，突破原有的阈值和的数量上升，突破原有的阈值和平衡，呈现特异性独特型网络应答。如果抗原持续存在，网络将暂平衡，呈现特异性独特型网络应答。如果抗原持续存在，网络将暂时维持在一个新的平衡点。时维持在一个新的平衡点。独特型网络真正涉及的并不是游离抗体分子间的相互作用，而独特型网络真正涉及的并不是游离抗体分子间的相互作用，而是抗体分子用作为抗原时和是抗体分子用作为抗原时和B细胞表面的细胞表面的BCR（以及相应（以及相应B细胞克细胞克隆）间的相互作用。隆）间的相互作用。抗原的调节抗原的调节相互作用中的关键成分是细胞克隆及其表达的特定相互作用中的关键成分是细胞克隆及其表达的特定BCR，以及随，以及随后发生的克隆扩增及分化。后发生的克隆扩增及分化。已经证实，已经证实，独特型网络也适用于独特型网络也适用于TCR及及T细胞克隆细胞克隆间的相互作用及其调节。间的相互作用及其调节。独特型网络的调节是在带有相应独特型网络的调节是在带有相应BCR或或TCR特定特定结构的淋巴细胞克隆水平，不属细胞水平调节？结构的淋巴细胞克隆水平，不属细胞水平调节？（二）应用独特型网络进行免疫干预（二）应用独特型网络进行免疫干预 主要包括两个方面：主要包括两个方面：用于抗感染免疫：用于抗感染免疫：应用抗原内影像（应用抗原内影像（Ab2）所具）所具有的结构特点，通过诱导产生有的结构特点，通过诱导产生Ab3（与（与Ab1有相同独特有相同独特型）增强机体对抗原的特异性应答。特别针对那些不宜型）增强机体对抗原的特异性应答。特别针对那些不宜直接对人体进行接种的病原体。直接对人体进行接种的病原体。用于防治自身免疫病：用于防治自身免疫病：诱导诱导Ab2的产生（或抗独特的产生（或抗独特型型T细胞的产生），以最终减弱或去除体内原有细胞的产生），以最终减弱或去除体内原有Ab1（或相应的细胞克隆）所介导的抗原特异性应答。（或相应的细胞克隆）所介导的抗原特异性应答。免疫网络学说示意图免疫网络学说示意图独特型网络独特型网络独特型网络独特型网络抗原的调节抗原的调节 三、凋亡对免疫应答的负反馈调节三、凋亡对免疫应答的负反馈调节（一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答（一）活化诱导的细胞死亡和特异性免疫应答 1、Fas和和FasL：CD95 Fas介导的凋亡在特异性免疫调节中起重要作用。介导的凋亡在特异性免疫调节中起重要作用。Fas是由是由325个氨基酸残基组成的受体分子。个氨基酸残基组成的受体分子。一旦和配体一旦和配体FasL结合，可启动死亡信号转导结合，可启动死亡信号转导，最终引起细胞一系列，最终引起细胞一系列特征性变化，使细胞凋亡。特征性变化，使细胞凋亡。Fas可以出现在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面，但可以出现在包括淋巴细胞在内的多种细胞表面，但FasL的大量表达通常只见于活化的的大量表达通常只见于活化的T细胞（特别是活化的细胞（特别是活化的CTL）和）和NK细胞。所以已被激活的细胞。所以已被激活的CTL能够最有效地以凋亡途径杀伤表达能够最有效地以凋亡途径杀伤表达Fas分子的靶细胞。因此常把分子的靶细胞。因此常把Fas受体分子启动的细胞凋亡称为受体分子启动的细胞凋亡称为活化诱活化诱导的细胞死亡（导的细胞死亡（AICD）。）。Fas和和FasL的配接常以三聚体的形式出现。结果三个的配接常以三聚体的形式出现。结果三个Fas分子分子胞内段所带有的死亡结构域（胞内段所带有的死亡结构域（DD）相聚成蔟，招募胞浆中另一个）相聚成蔟，招募胞浆中另一个带有死亡结构域的衔接蛋白带有死亡结构域的衔接蛋白FADD。该蛋白以。该蛋白以DED（死亡效应结构（死亡效应结构域）连接另一个带有域）连接另一个带有DED的后续成分的后续成分caspase 8前体（级联酶）前体（级联酶）凋亡信号凋亡信号抗原的调节抗原的调节激活后成为激活后成为caspase 8，引发，引发caspase介导的级联反应。介导的级联反应。2、半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡：、半胱天冬蛋白酶和细胞凋亡：Caspase caspase 中的中的c是半胱氨酸，是半胱氨酸，asp是天冬氨酸，简称是天冬氨酸，简称半胱天冬氨酸蛋白酶。半胱天冬氨酸蛋白酶。caspase可专一性地在天冬氨酸可专一性地在天冬氨酸及其邻近的氨基酸残基之间使底物分解，在及其邻近的氨基酸残基之间使底物分解，在Fas 相关相关的凋亡信号转导中发挥重要作用。的凋亡信号转导中发挥重要作用。半胱天冬蛋白酶通常以酶原形式存在，激活后裂半胱天冬蛋白酶通常以酶原形式存在，激活后裂解为有酶活性的异二聚体。这样在一个激活的解为有酶活性的异二聚体。这样在一个激活的caspase 作用下另一个作用下另一个caspase 可从其酶原形式成熟为有活性的可从其酶原形式成熟为有活性的蛋白酶形式，有活性蛋白酶再作用于下一个蛋白酶形式，有活性蛋白酶再作用于下一个caspase，由此形成级联反应。由此形成级联反应。哺乳动物中已经命名了哺乳动物中已经命名了13种半胱天冬蛋白酶功能上分为两类：种半胱天冬蛋白酶功能上分为两类：启动酶和效应酶，分别在信号转导级联反应的上游和下游。启动酶和效应酶，分别在信号转导级联反应的上游和下游。（176页图页图176 半胱天冬蛋白酶参与半胱天冬蛋白酶参与Fas和和 线粒体相关细胞凋亡信号转导线粒体相关细胞凋亡信号转导）抗原的调节抗原的调节（二）活化诱导的细胞死亡及其临床意义（二）活化诱导的细胞死亡及其临床意义 FasL-Fas配接引发死亡信号的转导，是配接引发死亡信号的转导，是CTL和和NK细胞对靶细胞杀伤机制之一，并在免疫调节中起重要细胞对靶细胞杀伤机制之一，并在免疫调节中起重要作用。主要作用是作用。主要作用是T细胞发挥效应功能后，可藉助诱导细胞发挥效应功能后，可藉助诱导性表达的性表达的FasL和自身和自身FAS结合，使结合，使T细胞（主要是细胞（主要是CTL）数量迅速下降。）数量迅速下降。（177页图页图177FasL-Fas诱导的淋巴细胞死亡）诱导的淋巴细胞死亡）从从T细胞释放的细胞释放的FasL分子，即可杀伤自己，也可分子，即可杀伤自己，也可引起其他引起其他T细胞死亡，最后还可损伤被活化的细胞死亡，最后还可损伤被活化的B细胞，细胞，因为因为B细胞活化后可表达细胞活化后可表达Fas分子结果细胞免疫和体分子结果细胞免疫和体液免疫应答同时受到下调。液免疫应答同时受到下调。FasL或或Fas基因发生突变后，无法相互配接而不能启动死亡基因发生突变后，无法相互配接而不能启动死亡信号转导，反馈调节难以奏效。人类自身免疫性淋巴细胞增殖综信号转导，反馈调节难以奏效。人类自身免疫性淋巴细胞增殖综合症（合症（ALPS），患儿出现淋巴），患儿出现淋巴抗原的调节抗原的调节细胞大量扩增，淋巴结和脾肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞细胞大量扩增，淋巴结和脾肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞减少等症状。减少等症状。第三节第三节 整体和群体水平的免疫调节整体和群体水平的免疫调节 一、神经一、神经-内分泌内分泌-免疫网络的调节免疫网络的调节 免疫系统行使功能时与其他系统发生相互作用，免疫系统行使功能时与其他系统发生相互作用，其中影响最大的是神经系统和内分泌系统。其中影响最大的是神经系统和内分泌系统。这是一种整体水平的调节，这是一种整体水平的调节，着重与免疫应答的非着重与免疫应答的非特异性方面。特异性方面。紧张和精神压力可加速疾病的进程；内分泌失调也制约疾病紧张和精神压力可加速疾病的进程；内分泌失调也制约疾病的发生和发展。的发生和发展。神经递质、内分泌激素、受体、各种免疫细胞及神经递质、内分泌激素、受体、各种免疫细胞及免疫分子之间可以构成调节性网络。主要包括：免疫分子之间可以构成调节性网络。主要包括：1、神经内分泌因子影响免疫应答：、神经内分泌因子影响免疫应答：免疫细胞带有能接受多种激素信号的受体。免疫细胞带有能接受多种激素信号的受体。抗原的调节抗原的调节 皮质类固醇和雄激素等内分泌因子可通过相应受皮质类固醇和雄激素等内分泌因子可通过相应受体下调免疫反应；体下调免疫反应；雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等增强免雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等增强免疫应答。疫应答。神经细胞与免疫细胞可产生神经介质（内啡呔、神经细胞与免疫细胞可产生神经介质（内啡呔、神经肽神经肽Y等）及其相应受体而相互作用。等）及其相应受体而相互作用。2、抗体和细胞因子作用与神经内分泌系统：、抗体和细胞因子作用与神经内分泌系统：针对神经递质受体和激素受体的抗体将和相应配针对神经递质受体和激素受体的抗体将和相应配体发生竞争性地结合。体发生竞争性地结合。3、多种细胞因子参与构成调节网络：、多种细胞因子参与构成调节网络：IL-1、IL-6和和TNF-通过下丘脑通过下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴线，刺激肾上腺轴线，刺激皮质激素的合成，下调皮质激素的合成，下调Th1和巨噬细胞的活性，使细胞因子含量和巨噬细胞的活性，使细胞因子含量降低，导致皮质激素合成减少，解除对免疫细胞的抑制。然后细降低，导致皮质激素合成减少，解除对免疫细胞的抑制。然后细胞因子含量又增加，再促进皮质激素的合成。如此循环构成调节胞因子含量又增加，再促进皮质激素的合成。如此循环构成调节网络。网络。神经神经 内分泌内分泌 与免疫系统的相互调节与免疫系统的相互调节神经内分泌免疫网络调节通路神经内分泌免疫网络调节通路抗原的调节抗原的调节 二、群体水平的免疫调节二、群体水平的免疫调节 抗原进入机体后选择性地使表达相应抗原进入机体后选择性地使表达相应BCR/TCR的的细胞克隆发生扩增，产生特异性的效应分子和效应细细胞克隆发生扩增，产生特异性的效应分子和效应细胞，胞，由此区分对该抗原的高反应性淋巴细胞克隆和与由此区分对该抗原的高反应性淋巴细胞克隆和与该抗原无关的淋巴细胞克隆。该抗原无关的淋巴细胞克隆。要保证所有抗原都有高反应性（高特异性）的细要保证所有抗原都有高反应性（高特异性）的细胞克隆被选择出发生扩增，必须有一个很大的克隆储胞克隆被选择出发生扩增，必须有一个很大的克隆储备，其备，其主要体现在由主要体现在由BCR/TCR基因多样性构成的受体基因多样性构成的受体库。库。没有显示多样性的受体库，不会有克隆性独特型没有显示多样性的受体库，不会有克隆性独特型网络以及网络以及AICD对特异性应答的反馈调节。对特异性应答的反馈调节。多样性不仅是免疫应答特异性产生的基础，也是多样性不仅是免疫应答特异性产生的基础，也是特异性免疫调节发生的条件。特异性免疫调节发生的条件。（一）（一）MHC多样性和群体水平的免疫调节多样性和群体水平的免疫调节 种群是由对抗原具有不同应答能力的个体所组成种群是由对抗原具有不同应答能力的个体所组成的。因此在群体水平，对应与细胞克隆的是个体。的。因此在群体水平，对应与细胞克隆的是个体。抗原的调节抗原的调节 个体间免疫应答能力的差异由免疫应答基因（个体间免疫应答能力的差异由免疫应答基因（Ir基因）所决定，基因）所决定，Ir基因是特定的基因是特定的MHC等位基因（或单等位基因（或单元型）。也就是元型）。也就是MHC不同的等位基因是个体免疫应答不同的等位基因是个体免疫应答能力差异的主要决定者。能力差异的主要决定者。BCR/TCR的多样性的多样性储备可为独特型及储备可为独特型及AICD的反的反馈调节提供基础；馈调节提供基础；MHC的多样性的多样性则是群体水平免疫调节得以产生的则是群体水平免疫调节得以产生的条件。条件。人类人类HLA等位基因数已确定等位基因数已确定1500种以上。如此丰种以上。如此丰富多样的富多样的MHC的意义？与群体水平免疫调节的关系？的意义？与群体水平免疫调节的关系？HLA-B53：等位基因：等位基因B53及其产物及其产物B53抗原在白种人和黄种抗原在白种人和黄种人中出现的频率很低，不足人中出现的频率很低，不足1%，但在中非洲高达，但在中非洲高达2840%。带有。带有B53等位基因的黑人不易患疟疾，等位基因的黑人不易患疟疾，B53有保护作用。有保护作用。通婚可调节、选择出新的抗疟通婚可调节、选择出新的抗疟HLA-B53等位基因，人类就多等位基因，人类就多出一个出一个HLA等位基因等位基因B53。上调群体抗疟免疫应答能力。上调群体抗疟免疫应答能力。抗原的调节抗原的调节 （二）群体水平的免疫调节增强种群的应变能力（二）群体水平的免疫调节增强种群的应变能力 BCR/TCR受体库多样性所提供的调节，得益者是受体库多样性所提供的调节，得益者是整个个体，而不是细胞克隆。整个个体，而不是细胞克隆。MHC的多态性在群体水平提供的调节，得益者是的多态性在群体水平提供的调节，得益者是整个物种，而不是个体。整个物种，而不是个体。MHC多态性所造就的是免疫多态性所造就的是免疫应答能力各不相同的个体。应答能力各不相同的个体。一部分个体生存能力强，另一部分个体适应性好，一部分个体生存能力强，另一部分个体适应性好，其总体效应是在群体水平赋予物种极大的应变能力。其总体效应是在群体水平赋予物种极大的应变能力。这就是长期自然选择的结果。这就是长期自然选择的结果。抗原的调节抗原的调节 小小 结结 T、B淋巴细胞、淋巴细胞、NK细胞、肥大细胞等细胞具有细胞、肥大细胞等细胞具有功能相反的激活性受体和抑制性受体。功能相反的激活性受体和抑制性受体。抑制性受体通过免疫受体酪氨酸抑制基序，招募抑制性受体通过免疫受体酪氨酸抑制基序，招募和激活蛋白酪氨酸磷酸酶，阻抑由蛋白酪氨酸激酶介和激活蛋白酪氨酸磷酸酶，阻抑由蛋白酪氨酸激酶介导的免疫细胞活化信号转导途径，终止免疫细胞的激导的免疫细胞活化信号转导途径，终止免疫细胞的激活，发挥负反馈调节作用。活，发挥负反馈调节作用。两类调节性两类调节性T细胞在免疫调节中发挥重要作用。细胞在免疫调节中发挥重要作用。胸腺中分化的自然调节性胸腺中分化的自然调节性CD4+CD25+T细胞，通细胞，通过细胞间接触抑制自身反应性过细胞间接触抑制自身反应性T细胞的增殖。细胞的增殖。适应性调节细胞适应性调节细胞Th1、Th2、Tr1和和Th3在外周经抗在外周经抗原等激发而分化，通过相应的细胞因子，抑制自身损原等激发而分化，通过相应的细胞因子，抑制自身损伤性炎症反应，阻遏病原体和移植物引起的病理性应伤性炎症反应，阻遏病原体和移植物引起的病理性应答。答。抗原的调节抗原的调节 由抗原由抗原-抗体抗体-抗抗体等构成的独特型网络，将特抗抗体等构成的独特型网络，将特异性免疫应答置于严格的控制之下。由此发展起来的异性免疫应答置于严格的控制之下。由此发展起来的免疫干预手段，可增强或减弱针对特定抗原的体液免免疫干预手段，可增强或减弱针对特定抗原的体液免疫和细胞免疫应答。疫和细胞免疫应答。活化诱导的细胞死亡，造成效应性淋巴细胞的短活化诱导的细胞死亡，造成效应性淋巴细胞的短寿性，使靶细胞被清除后特异性免疫应答迅速下调。寿性，使靶细胞被清除后特异性免疫应答迅速下调。在整体水平的非特异性免疫应答中，神经在整体水平的非特异性免疫应答中，神经-内分泌内分泌-免疫网络的调节发挥重要作用。群体水平的免疫调节，免疫网络的调节发挥重要作用。群体水平的免疫调节，通过通过MHC多态性和自然选择而实现。多态性和自然选择而实现。一些非一些非MHC基因在群体中的变异，对免疫应答也基因在群体中的变异，对免疫应答也有调控作用。有调控作用。