生物化学第30章.ppt

第30章 蛋白质降解和氨基酸的分解代谢(Protein degradation and amino acids catabolism)一、蛋白质的降解一、蛋白质的降解 二、氨基酸的分解代谢二、氨基酸的分解代谢三、尿素的形成三、尿素的形成四、氨基酸碳骨架的氧化途径四、氨基酸碳骨架的氧化途径五、生糖氨基酸和生酮氨基酸五、生糖氨基酸和生酮氨基酸六、由氨基酸衍生的其他重要物质六、由氨基酸衍生的其他重要物质七、氨基酸代谢缺陷症七、氨基酸代谢缺陷症一、蛋白质的降解机体对外源蛋白质的消化吸收 高高等等动动物物摄摄入入的的蛋蛋白白质质在在消消化化道道内内被被胃胃蛋蛋白白酶酶、胰胰蛋蛋白白酶酶、胰胰凝凝乳乳蛋蛋白白酶酶、弹弹性性蛋蛋白白酶酶、羧羧肽肽酶酶、氨氨肽肽酶酶等等降降解解，全全部部转转变变成成氨氨基基酸酸，被小肠吸收。被小肠吸收。细胞内蛋白质的降解 细细胞胞内内的的蛋蛋白白质质是是处处于于不不断断地地周周转转（turnover）的的。一一些些异异常常的的蛋蛋白白质质、不不需需要要的的蛋蛋白白质质需需要要清清除除。对对一一种种特特定定的的蛋蛋白白质质来来说说，它它在在细细胞胞中中的的含含量量取取决决于于合合成成和和降降解解的的速速率率。通通过过对对一一些些代代谢谢途途径径的的关关键键酶酶的的合合成成和和降降解解，控控制制酶酶的的含含量量，也也是是控控制制代代谢谢途途径径运行的一个重要措施。运行的一个重要措施。细胞内蛋白质降解的机构 蛋蛋白白质质降降解解是是限限制制在在细细胞胞内内的的特特定定区区域域的的，一一种种是是称称为为蛋蛋白白酶酶体体的的大大分分子子结结构构，另另一一种种是是具有单层膜的溶酶体（细胞器）。具有单层膜的溶酶体（细胞器）。溶溶酶酶体体中中含含有有约约50种种水水解解酶酶，它它与与吞吞噬噬泡泡及及细细胞胞内内产产生生的的一一些些自自噬噬泡泡融融合合，然然后后将将摄摄取取的的各各种种蛋蛋白白质质全全部部降降解解，对对被被降降解解的的蛋蛋白白质质没没有选择性。有选择性。被被降降解解的的蛋蛋白白质质在在进进入入蛋蛋白白酶酶体体降降解解之之前前，需要被泛肽标记。需要被泛肽标记。泛肽 泛泛肽肽（ubiquitin）又又名名遍遍在在蛋蛋白白质质、泛泛素素，它它是是一一个个由由76个个氨氨基基酸酸残残基基组组成成的的小小蛋蛋白白质质。它它通通过过其其C端端Gly的的羧羧基基与与被被降降解解的的蛋蛋白白质质的的氨氨基基共共价价结结合合，通通常常结结合合在在Lys的的氨氨基基上上，这这是是一一个个需需要要消消耗耗ATP的的反反应应。这这样样给给被被降降解解的的蛋蛋白白质质作作了了一一个个标标记记，随随后后将将靶靶蛋白质引入蛋白酶体中降解。蛋白质引入蛋白酶体中降解。可可有有多多个个泛泛肽肽连连接接到到靶靶蛋蛋白白上上，形形成成多多泛泛肽肽链链，后后面面的的每每一一个个泛泛肽肽的的C端端羧羧基基连连接接到到前前一一个个泛泛肽肽的的Lys48的的氨基上。氨基上。泛肽与靶蛋白的连接E1:泛肽活化酶泛肽活化酶E2:泛肽载体蛋白泛肽载体蛋白E3:泛肽蛋白质连接酶泛肽蛋白质连接酶泛肽泛肽蛋白酶体 蛋蛋白白酶酶体体是是一一个个大大的的寡寡聚聚体体结结构构，有有一一个个中中空空的的腔腔。古古细细菌菌Thermoplasma acidophilum的的蛋蛋白白酶酶体体为为20S、700kD的的桶桶状状结结构构，由由两两种种不不同同的的亚亚基基和和组组成成，它它们们缔缔合合成成7777四四个个堆堆积积的的环环。这这个个桶桶有有15nm高高，直直径径11nm，中中间间有有一一个个可可分分为为3个个区区域域的的空空腔腔，蛋蛋白白质质降降解解就就发发生生在在这这个个腔腔中中。两两端端的的7环环解解折折叠叠被被降降解解的的蛋蛋白白质质，并并将将其其送送入入中中央央的的腔腔内内，而而亚亚基基具具有有蛋蛋白白裂裂解解活活性性。蛋蛋白白酶酶体体降降解解蛋蛋白白质质的的产物为产物为79个氨基酸残基的寡肽。个氨基酸残基的寡肽。二、氨基酸分解代谢 氨氨基基酸酸是是合合成成蛋蛋白白质质和和肽肽类类物物质质的的基基本本成成分分，可可以以氧氧化化释释放放出出能能量量，还还可可以以转转变变成成各各种种其其他他含含氮物质。氮物质。氨基酸的分解一般有三步：氨基酸的分解一般有三步：1.1.脱氨基；脱氨基；2.2.脱下的氨基排出体外，或转变成尿素或尿酸排脱下的氨基排出体外，或转变成尿素或尿酸排 出体外；出体外；3.3.氨基酸脱氨后的碳骨架进入糖代谢途径彻底氧氨基酸脱氨后的碳骨架进入糖代谢途径彻底氧 化。化。碳碳骨骨架架也也可可以以进进入入其其他他代代谢谢途途径径用用于于合合成成其其他物质。他物质。（一）氨基酸的转氨作用转氨酶转氨酶谷草转氨酶谷草转氨酶 -酮酸酮酸1 1 氨基酸氨基酸2 2 氨基酸氨基酸1 -1 -酮酸酮酸2 2转氨反应机制 转转氨氨酶酶以以磷磷酸酸吡吡哆哆醛醛为为辅辅基基，从从氨氨基基酸酸上上脱脱下下的的氨氨基基先先结结合合在在磷磷酸酸吡吡哆哆醛醛上上，氨氨基基酸酸转转变变成成酮酮酸酸，然然后后氨氨基基转转到到另另一一个个酮酮酸酸的的碳碳上上，产产生生新新的的氨氨基基酸酸。结结合合氨氨的的反反应应是是脱脱氨反应的逆反应。氨反应的逆反应。转氨酶（aminotransferase)催催化化转转氨氨反反应应的的酶酶很很多多，大大多多数数转转氨氨酶酶以以酮酮戊戊二二酸酸为为氨氨基基受受体体，而而对对氨氨基基供供体体无无严严格格要要求求。动动物物和和高高等等植植物物的的转转氨氨酶酶一一般般只只催催化化L-氨氨基基酸酸的的转转氨氨，某某些些细细菌菌中中也也有有可可以以催催化化D-和和L-两两种种构型氨基酸转氨的转氨酶。构型氨基酸转氨的转氨酶。葡萄糖丙氨酸循环 在在肌肌肉肉中中有有一一组组转转氨氨酶酶，可可把把肌肌肉肉中中糖糖酵酵解解产产生生的的丙丙酮酮酸酸当当作作氨氨基基的的受受体体。形形成成的的丙丙氨氨酸酸进进入入血血液液，运运输输到到肝肝脏脏，在在肝肝脏脏中中再再次次转转氨氨产产生生丙丙酮酮酸酸，丙丙酮酮酸酸可可进进入入糖糖异异生生途途径径产产生生葡葡萄萄糖糖，再再回到肌肉中。回到肌肉中。通通过过葡葡萄萄糖糖丙丙氨氨酸酸循循环环，将将肌肌肉肉中中的的氨氨运运输输到到了了肝肝脏脏中中。肝肝脏脏中中的的氨氨可可转转变变成成尿尿素素，从从尿尿液中排出。液中排出。（二）谷氨酸氧化脱氨作用 转转氨氨作作用用产产生生了了大大量量的的谷谷氨氨酸酸，谷谷氨氨酸酸可可以以在在谷谷氨氨酸酸脱脱氢氢酶酶的的作作用用下下发发生生氧氧化化脱脱氨氨。谷谷氨氨酸酸脱脱氢氢酶酶由由6个个亚亚基基组组成成，存存在在于于细细胞胞溶溶胶胶中中，它它受受GTP和和ATP的的别别构构抑抑制制，受受ADP的的别别构构激激活活。该该酶酶既既可可以以用用NAD+也也可可以以用用NADP+作为氧化剂。作为氧化剂。谷氨酸的氧化脱氨反应谷氨酸谷氨酸-亚氨基戊二酸亚氨基戊二酸-酮戊二酸酮戊二酸（三）其他氧化脱氨作用 L氨氨基基酸酸氧氧化化酶酶和和D氨氨基基酸酸氧氧化化酶酶以以FAD为为辅辅基基，催催化化L及及D氨氨基基酸酸的的氧氧化化脱脱氨反应。产生的氨反应。产生的FADH2又被又被O2氧化。氧化。氨基酸氨基酸+FAD+H2O 酮酸酮酸+NH3+FADH2FADH2+O2 FAD+H2O2定义：定义：由两种（或两种以上）酶的联合催化时，氨基酸由两种（或两种以上）酶的联合催化时，氨基酸脱下脱下-氨基产生游离氨的过程。氨基产生游离氨的过程。类型：类型：转氨基偶联氧化脱氨基作用转氨基偶联氧化脱氨基作用氨基酸氨基酸 谷氨酸谷氨酸 -酮酸酮酸-酮戊二酸酮戊二酸H2O+NAD+转氨酶转氨酶NH3+NADH+H+L-谷氨酸脱氢酶谷氨酸脱氢酶*此种方式既是氨基酸脱氨基的主要方式，也为体内合成非必需此种方式既是氨基酸脱氨基的主要方式，也为体内合成非必需氨基酸的主要方式。主要在肝、肾组织进行。氨基酸的主要方式。主要在肝、肾组织进行。（四）联合脱氨基作用联合脱氨基作用嘌呤核苷酸循环：此种方式主要在肌肉组织进行嘌呤核苷酸循环：此种方式主要在肌肉组织进行苹果酸苹果酸腺苷酸腺苷酸脱氢酶脱氢酶H2ONH3延胡索酸延胡索酸NNNNR-5-PNH2腺嘌呤腺嘌呤核苷酸核苷酸(AMP)NNNNHNHCCOOHCH2HOOCR-5-P 腺苷酸腺苷酸代琥珀酸代琥珀酸NNNHNR-5-PO次黄嘌呤次黄嘌呤 核苷酸核苷酸 (IMP)腺苷酸代琥腺苷酸代琥珀酸合成酶珀酸合成酶-酮戊酮戊 二酸二酸氨氨基基酸酸 谷氨酸谷氨酸-酮酸酮酸转转氨氨酶酶 1草酰乙酸草酰乙酸天冬氨酸天冬氨酸转转氨氨酶酶 2（五）氨基酸的脱羧基作用 机机体体内内部部分分氨氨基基酸酸可可进进行行脱脱羧羧反反应应，生生成成相相应应的的 一一 级级 胺胺。催催 化化 脱脱 羧羧 反反 应应 的的 酶酶 称称 为为 脱脱 羧羧 酶酶（decarboxylase），这类酶的辅基为磷酸吡哆醛。），这类酶的辅基为磷酸吡哆醛。氨基酸氨基酸 磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛 醛亚胺醛亚胺 一级胺一级胺 磷酸吡哆醛磷酸吡哆醛（六）氨的命运 氨氨对对生生物物机机体体是是有有毒毒物物质质，特特别别是是高高等等动动物物的的脑脑对对氨氨极极为为敏敏感感，血血液液中中1%1%的的氨氨就就可可引引起起中中枢枢神神经经系系统统中中毒毒，因因此此氨氨的的排排泄泄是是生生物物体体维维持持正正常常生生命命活活动所必需的。动所必需的。1.1.排排氨氨动动物物：某某些些水水生生或或海海洋洋动动物物，如如原原生生动动物物和和线虫以及鱼类、水生两栖类等。线虫以及鱼类、水生两栖类等。2.2.排尿酸动物：鸟类和陆生的爬行动物。排尿酸动物：鸟类和陆生的爬行动物。3.3.排尿素动物：绝大多数陆生动物。排尿素动物：绝大多数陆生动物。氨、尿素及尿酸的结构氨氨 尿素尿素尿酸尿酸氨的转运 氨氨的的转转运运主主要要是是通通过过谷谷氨氨酰酰胺胺的的形形式式。多多数数动动 物物 细细 胞胞 中中 有有 谷谷 氨氨 酰酰 胺胺 合合 成成 酶酶（glutamine synthetase），它它催催化化氨氨和和谷谷氨氨酸酸反反应应生生成成谷谷氨氨酰酰胺，同时消耗胺，同时消耗1个个ATP。NH4+谷氨酸谷氨酸+ATP 谷氨酰胺谷氨酰胺+ADP+Pi+H+谷氨酰胺合成酶谷氨酰胺合成酶 谷谷氨氨酰酰胺胺由由血血液液运运送送到到肝肝脏脏，肝肝细细胞胞的的谷谷氨氨酰胺酶又将其分解为谷氨酸和氨。酰胺酶又将其分解为谷氨酸和氨。谷氨酰胺的合成酶酶酶酶谷氨酰谷氨酰-5-5-磷酸磷酸三、尿素的形成 氨氨是是通通过过尿尿素素循循环环合合成成尿尿素素的的。尿尿素素循循环环是是由由发发现现柠柠檬檬酸酸循循环环的的Krebs和和他他的的学学生生Kurt Henseleitfa发现的，并且比发现柠檬酸循环还早发现的，并且比发现柠檬酸循环还早5年。年。Krebs和和他他的的学学生生观观察察到到，往往悬悬浮浮有有肝肝脏脏切切片片的的缓缓冲冲液液中中加加入入鸟鸟氨氨酸酸、瓜瓜氨氨酸酸或或精精氨氨酸酸中中的的任任何何一一种种时时，都都可可以以促促使使肝肝脏脏切切片片显显著著加加快快尿尿素素的的合合成成，而而其其他他任任何何氨氨基基酸酸或或含含氮氮化化合合物物都都没没有有这这个个作作用用。他他们们研研究究了了这这3氨氨基基酸酸的的结结构构关关系系，提提出出了了尿尿素素循循环环途径。途径。Krebs和Henseleit最早提出的尿素循环尿素循环全图1.1.氨甲酰磷氨甲酰磷酸合成酶酸合成酶2.2.鸟氨酸转鸟氨酸转氨甲酰酶氨甲酰酶3.3.精氨琥珀精氨琥珀酸合成酶酸合成酶4.4.精氨琥精氨琥珀酸酶珀酸酶5.5.精氨酸酶精氨酸酶尿素循环与柠檬酸循环的联系四、氨基酸碳骨架的氧化途径（一）形成乙酰CoA的途径1.经丙酮酸到乙酰经丙酮酸到乙酰CoA的途径的途径经此途径降解的氨基酸有：经此途径降解的氨基酸有：丙氨酸丙氨酸 丝氨酸丝氨酸 甘氨酸甘氨酸 半胱氨酸半胱氨酸 苏氨酸苏氨酸ThrGlySer苏氨酸醛缩酶苏氨酸醛缩酶丝氨酸羟甲基转移酶丝氨酸羟甲基转移酶甘氨酸甘氨酸苏氨酸苏氨酸丝氨酸丝氨酸Ser、Cys、Ala乙酰CoA半胱氨酸半胱氨酸丙氨酸丙氨酸丝氨酸丝氨酸丝氨酸脱水酶丝氨酸脱水酶乙酰乙酰CoA加氧加氧 转氨转氨 脱硫脱硫甘氨酸的主要分解代谢途径H3N-CH2-COO+THF+NAD+N 5,N 10-甲甲烯烯THF+CO 2+NH 4+NADH+H+苏氨酸的其他分解代谢途径苏氨酸脱水酶苏氨酸脱水酶苏氨酸脱氢酶苏氨酸脱氢酶（一）形成乙酰CoA的途径2.经乙酰乙酰经乙酰乙酰CoA到乙酰到乙酰CoA的途径的途径经此途径降解的氨基酸有：经此途径降解的氨基酸有：苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 亮氨酸亮氨酸 赖氨酸赖氨酸 色氨酸色氨酸Lys、Trp、Phe、Tyr、Leu经乙酰乙酰CoA到乙酰CoA色氨酸色氨酸苯丙氨酸苯丙氨酸亮氨酸亮氨酸赖氨酸赖氨酸酪氨酸酪氨酸乙酰乙酰CoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoA延胡索酸延胡索酸go单加氧酶单加氧酶（二）-酮戊二酸途径经此途径降解的氨基酸有：经此途径降解的氨基酸有：精氨酸精氨酸 组氨酸组氨酸 脯氨酸脯氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸Arg、His、Pro、Gln、Glu 酮戊二酸脯氨酸脯氨酸精氨酸精氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺组氨酸组氨酸谷氨酸谷氨酸酮戊二酸酮戊二酸（三）形成琥珀酰CoA的途径经此途径降解的氨基酸有：经此途径降解的氨基酸有：甲硫氨酸甲硫氨酸 异亮氨酸异亮氨酸 缬氨酸缬氨酸Met、Ile、Val 琥珀酰CoA异亮氨酸异亮氨酸甲硫氨酸甲硫氨酸缬氨酸缬氨酸琥珀酰琥珀酰CoA（四）形成延胡索酸途径backback经此途径降解的氨基酸有：经此途径降解的氨基酸有：苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸（五）形成草酰乙酸途径经此途径降解的氨基酸有：经此途径降解的氨基酸有：天冬氨酸天冬氨酸 天冬酰胺天冬酰胺Asp、Asn 草酰乙酸天冬酰胺天冬酰胺天冬氨酸天冬氨酸草酰乙酸草酰乙酸五、生糖氨基酸和生酮氨基酸 凡凡能能形形成成丙丙酮酮酸酸、酮酮戊戊二二酸酸、琥琥珀珀酸酸和和草草酰酰乙乙酸酸的的氨氨基基酸酸称称为为生生糖糖氨氨基基酸酸（glucogenic amino acids）。（Arg、His、Pro、Gln、Glu、Met、Ile、Val、Asp、Asn）在在分分解解过过程程中中转转变变成成乙乙酰酰乙乙酰酰CoA的的氨氨基基酸酸称称为为生生酮酮氨氨基基酸酸（ketogenic amino acids），因因为为乙乙酰酰乙乙酰酰CoA可可以以转转变变为为 酮酮体体。（Lys、Trp、Phe、Tyr、Leu）苯苯丙丙氨氨酸酸和和酪酪氨氨酸酸既既可可生生成成酮酮体体又又可可生生成成糖糖，称称为生酮和生糖氨基酸。（为生酮和生糖氨基酸。（Phe、Tyr）经经丙丙酮酮生生成成乙乙酰酰CoACoA的的氨氨基基酸酸也也是是既既可可生生酮酮也也可可生糖。（生糖。（Ala、Gly、Ser、Thr、Cys）六、由氨基酸衍生的其他重要物质见见P332表表30-2七、氨基酸代谢缺陷症苯丙酮尿症 苯苯丙丙酮酮尿尿症症是是一一种种先先天天性性的的苯苯丙丙氨氨酸酸代代谢谢的的缺缺陷陷，它它有有严严重重的的影影响响。患患苯苯丙丙酮酮尿尿症症的的人人不不经经治治疗疗几几乎乎总总是是在在智智力力发发育育上上严严重重迟迟滞滞。这这些些病病人人的的脑脑重重量量低低于于正正常常，他他们们的的神神经经鞘鞘化化不不完完全全，而而且且他他们们的的反反射射过过分分活活跃跃。未未经经治治疗疗的的苯苯丙丙酮酮尿尿症症患患者者的的估估计计寿寿命命很很短短，一一半半在在二二十十岁岁以以前前死死亡亡，四分之三在三十岁数以前死亡。四分之三在三十岁数以前死亡。苯丙酮尿症的病因 苯苯丙丙酮酮尿尿症症是是由由于于没没有有或或缺缺少少苯苯丙丙氨氨酸酸羟羟化化酶酶而而引引起起的的，或或者者更更少少见见是是由由于于缺缺少少四四氢氢生生物物喋喋呤呤辅辅助助因因子子而而引引起起的的。苯苯丙丙氨氨酸酸不不能能转转变变成成酪酪氨氨酸酸。因因而而所所有有体体液液中中均均积积累累苯苯丙丙氨氨酸酸。在在正正常常人人体体内内微微不不足足道道的的一一些些苯苯丙丙氨氨酸酸的的变变化化在在苯苯丙丙酮酮尿尿症症患患者者体体内内变变得得很很突突出出。这这些些变变化化中中最最明明显显的的是是苯丙氨酸发生转氨作用形成苯丙酮酸。苯丙氨酸发生转氨作用形成苯丙酮酸。苯丙酮尿症患者的治疗 苯苯丙丙酮酮尿尿症症患患者者初初生生时时看看起起来来是是正正常常的的，但但若若不不经经治治疗疗，到到一一周周岁岁以以前前就就会会有有严严重重的的缺缺陷陷。苯苯丙丙酮酮尿尿症症的的疗疗法法就就是是低低苯苯丙丙氨氨酸酸饮饮食食。其其目目的的是是只只提提供供刚刚好好满满足足生生长长和和代代谢谢所所需需要要的的苯苯丙丙氨氨酸酸。将将原原来来苯苯丙丙氨氨酸酸含含量量低低的的蛋蛋白白质质，如如奶奶中中的的酪酪蛋蛋白进行水解，并用吸附法除去苯丙氨酸。白进行水解，并用吸附法除去苯丙氨酸。苯丙酮尿症患者的治疗 必必须须在在出出生生后后不不久久就就开开始始用用低低苯苯丙丙氨氨酸酸的的饮饮食食一一防防止止对对脑脑的的不不可可逆逆的的损损害害。在在一一项项研研究究中中，出出生生后后数数周周内内就就治治疗疗的的苯苯丙丙酮酮尿尿症症患患者者的的平平均均智智商商为为93,93,而而在在一一岁岁时时开开始始治治疗疗的的患患者者平平均均智智商商为为5353。通通过过大大规规模模的的普普查查发发现现，出出现现苯苯丙丙酮酮尿尿的的频频率率大大约约是是0.5/万万新新生生儿儿。这这种种病病是是常常染染色色体体隐隐性性遗传的。遗传的。