药包材登记资料要求（试行）.doc

1 附件 2药包材登记资料要求（试行）品种名称：XXXXX登 记 人：XXXXX使用情况分类：使用情况分类：1 未在境内外上市药品中使用过的药包材（如新材料、新结构） ；2 已在境内外上市药品中使用过，但改变药品给药途径且风险提高的药包材；3 未在境内外上市药品中使用过，但是可证明在食品包装中使用过的与食品直接接触的药包材（仅限用于口服制剂） ；4 已在相同给药途径的上市药品中使用过的药包材4.1 无注册证的药包材4.2 有注册证的药包材5 其他登记人名称：盖章法定代表人：签名 2 一、登记资料项目1 登记人基本信息1.1 名称、地址、生产厂、生产地址1.2 证明性文件1.3 研究资料保存地址2 药包材基本信息2.1 药包材名称2.2 包装系统/组件2.3 配方2.4 基本特性2.5 境内外批准上市及使用信息2.6 国家标准以及国内外药典收载情况3 生产信息3.1 生产工艺和过程控制3.2 物料控制3.3 关键步骤和半成品/中间体的控制3.4 工艺验证和评价4 质量控制4.1 质量标准4.2 分析方法的验证4.3 质量标准制定依据 3 5 批检验报告6 自身稳定性研究7 相容性和安全性研究7.1 相容性研究7.2 安全性研究附表 1 高风险药包材使用情况与登记资料表附表 2 非高风险药包材使用情况与登记资料表附表 3 实行关联审评审批的药包材及风险分类二、登记资料正文及撰写要求1 登记人基本信息1.1 名称、注册地址、生产厂、生产地址提供登记人的名称、注册地址。提供生产厂的名称、生产地址（如有多个生产场地，都应提交）。生产地址应精确至生产车间。1.2 证明性文件境内境内药药包材登包材登记记人需提交以下人需提交以下证证明文件：明文件：登记人营业执照复印件，营业执照应包含此次登记产品。对登记人委托第三方进行生产的，应同时提交委托书等相关文件、 4 生产者相关信息及营业执照。境外境外药药包材登包材登记记人人应应授授权权中国代表机构提交以下中国代表机构提交以下证证明文件明文件（参照（参照进进口口药药品注册有关品注册有关规规定）：定）：（1）登记人合法生产资格证明文件、公证文件及其中文译文。对登记人委托第三方进行生产的，应同时提交生产者相关信息及证明文件（如适用）。（2）登记人如委托中国境内代理机构登记，需提交授权文书、公证文件及其中文译文。中国境内代理机构需提交其工商执照或者注册产品生产厂商常驻中国境内办事机构的外国企业常驻中国代表机构登记证。（3）产品在境外的生产、销售、应用情况综述及在中国申请需特别说明的理由。1.3 研究资料保存地址提供研究资料保存地址，应精确至门牌号。如研究资料有多个保存地址的，都应提交。2 药包材基本信息采用相同的生产工艺和材料、具有相同功能的产品可以作为同一药包材登记，药包材企业可在同一登记号下按不同的型号和规格进行登记。2.1 药包材名称提供药包材的中英文通用名称、化学名称（如适用）、曾用名， 5 对于尚无法确定通用名称的，需提供拟定名称。药包材名称应与品种质量标准中的名称一致，也可参考主管部门制定的命名原则进行命名。应当参照已批准的药包材名称或国家标准命名原则对产品进行命名。2.2 包装系统/组件药包材可以是包装系统，也可以是包装组件，组件需说明适用的包装系统。包装系统/组件需分别提供每一个单独组件/材料的相关信息，包括构成系统的组件产品名称、来源、生产地址等相关信息及质量标准、检验报告等。如果有多个来源，需分别给出未单独登记的组件资料或提供组件的登记号。说明：请按照附件填写包装系统各包装组件的名称。如：经口鼻吸入制剂应填写容器（如罐、筒）、阀门等配件。对于某些制剂，如需在直接接触药品的药包材外增加功能性次级包装材料（如高阻隔性外袋），或者需包装初级以及次级包装材料后进行灭菌处理的制剂，需将初级以及次级包装材料作为包装系统，一并进行填写，例如某些采用初级及次级塑料包装材料的注射制剂，对于所用的干燥剂、吸氧剂、指示剂等，也应填写，如影响制剂质量的，需订入包材的质量标准中。制剂生产过程中不参与灭菌处理，仅为防尘用的外袋，可不作为功能性次级包装材料。 6 2.3 配方应分别填写药包材中各个组件的配方信息，包括组分名称、来源、质量标准及检验报告、用量配比和预期用途、化学品安全说明书（MSDS）。有登记号的组件也可提供登记号。配方信息应覆盖药包材所涉及的所有组成部分及用量依据，如添加剂在境内外药典、国标等法规标准收载的用量范围。2.3.1 名称：包括原辅料及添加剂（着色剂、防腐剂、增塑剂、遮光剂及油墨等）的化学名（IUPAC 名和/或 CAS 名）、中文译名和商品名等。说明：原辅料名称中应同时注明该原料的使用等级（如有，需提供），聚合物和金属材料应注明牌号。2.3.2 来源：提供原辅料的生产商，分析原辅料的作用。2.3.3 相对分子量、分子式、化学结构：未应用于相同给药途径的系统或组件中的新物质需提供化学结构的确认依据（如核磁共振谱图、元素分析、质谱、红外谱图等）及其解析结果。2.3.4 理化性质：包括各组分的理化性质，如颜色、气味、状态、溶解度、分子量、聚合度等（如适用可提供）。2.3.5 用量配比和预期用途：对原辅料的用量/用量范围/比例进行说明，并对其在材料生产、加工及使用过程中所起到的作用分别进行描述。2.3.6 化学品安全说明书（MSDS）：应提供原辅料生产厂家提 7 供的或从公开途径获得的所使用各种物质的化学品安全说明书。提供配方汇总表，示例如下：配方汇总表组件一：胶塞a 主要原料来源标准用量用途生产商b 辅料注：来源是指制备材料的来源，如：天然（动植物）或人工合成等。2.4 基本特性2.4.1 基本信息根据具体药包材种类，分别提供药包材以及各组件的基本特性信息。例如：对于吸入制剂，应填写整体药包材的相关物化性质，如外观、尺寸、形状、颜色、组成、规格、用途等，还应填写阀门等组件的相关物化性质（具体可参考药包材的相关技术指导原则）。2.4.2 保护性和功能性如果登记的是包装组件，保护性和功能性可能需要由包装系 8 统的组合单位进行相应研究。保护性：药包材应保证对药品制剂在生产、运输、储存及使用过程中的保护性能，包括光线、温度、湿度以及在受力条件下对材料及容器保护性能的影响进行相关研究（或提供长期上市使用的证明或相关文献资料）。需根据药包材的用途，提供相应的保护性和功能性研究资料，以及方法学验证资料（如适用）。如：避光防护、防止溶剂流失/渗漏、保护灭菌产品或有微生物限度要求的产品免受细菌污染、防止产品接触水汽、防止产品接触反应性气体等。说明药包材质量标准中是否有相应的质控项目。例如：透光率，氧气、水分、氮气、二氧化碳透过率等密闭性能的验证数据等。对于需灭菌处理的无菌制剂用包装，必须提供灭菌工艺适应性的验证资料，目前常用的灭菌工艺包括环氧乙烷灭菌、湿热灭菌、辐射灭菌等，需考察灭菌工艺对材料的影响（是否适合灭菌过程），环氧乙烷灭菌还需考察环氧乙烷及其相关物质的残留情况。终端灭菌制剂包装需提供温度适应性研究资料，并在质量标准中列出可耐受的灭菌条件等信息。如适用，无菌制剂用包装还需要进行灭菌效果的验证，并对包装材料的微生物学性质进行研究，从而确定无菌包装的储存期。功能性：药包材功能性是指包装系统按照预期设计发挥作用的能力，如满足特殊人群（儿童、老年人、盲人等）用药、提高患者用药依从性以及附带给药装置的性能。需根据药包材的用途，提供相应的功能性研究资料，以及方法学验证资料。如果采用国家标准/行业标准试验方法，则不需提 9 供方法学验证资料。对于具有特定功能的包装，如控制药物释放的喷雾剂定量给药装置、带高阻隔性外袋的塑料药包材等，需提供针对特定功能进行的相关验证资料，以满足特定的功能性要求。对于提高用药依从性，降低错误用药的包装形式，如儿童安全盖、粉液双室袋、盲文印刷、老年人易开启等，还应提供操作可行性实验分析以及一定人群范围的应用数据分析。2.5 境内外批准及使用信息2.5.1 境外批准上市的相关证明性文件对于进口药包材，提供境外药品监督管理部门的相关证明性文件，如 DMF 备案文件（说明状态）、批准时间和/或其他证明性文件，并简述在制剂中的使用情况。2.5.2 生产、销售、应用情况综述填写本企业所生产药包材在境内上市（包括进口）的制剂中是否已经应用，以及所应用的剂型、产品。2.6 国家标准以及国内外药典收载情况提供该药包材及各组件被国家标准及国内外药典以及相关国际标准收载的信息。3 生产信息3.1 生产工艺和过程控制提供生产厂区及洁净室（区）平面图及洁净区的检测报告。（1）工艺流程图：按工艺步骤提供工艺流程图，标明工艺参数、关键步骤等。若使用溶剂请列出所用溶剂种类。（2）工艺描述：根据工艺流程来描述工艺操作，以商业批为代 10 表，列明主要起始原材料、工艺步骤、添加剂、粘合剂、生产条件（温度、压力、时间等）和操作程序等，如产品涉及印刷，需说明印刷工艺及采用的印刷介质等相关信息，说明生产工艺的选择依据。灭菌的药包材可增加包材使用前清洗状态及烘干、灭菌要求等。（3）说明商业化生产的分批原则、批量范围和依据。（4）设备：提供主要和特殊的生产、检验设备的型号或技术参数。生产、检验设备资料可以按照下述表格形式提交：药包材生产设备一览表序号设备名称型号数量生产厂商12药包材检验设备一览表序号设备名称型号数量生产厂商123.2 物料控制按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料和添加剂，如油墨和粘合剂等并说明所使用的步骤，示 11 例如下：物料控制信息物料名称来源注质量标准生产商使用步骤注：如动物来源、植物来源、化学合成等。提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度）并提供必要的方法学验证资料。3.3 关键步骤和半成品/中间体的控制列出所有关键步骤，提供关键过程控制及参数，提供可确定关键步骤合理性以及工艺参数控制范围合理性的研究资料。需说明各生产步骤是否为连续生产。如有半成品/中间体，列出半成品/中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.4 工艺验证和评价对产品质量有重大影响的工艺，应提供验证方案、验证报告、批生产记录等资料，或提供足够信息以证明生产工艺能稳定生产出符合质量要求的包材。4 质量控制4.1 质量标准提供药包材的标准：已有国家标准的登记产品，可使用国家标准作为登记产品的质量标准，如果与国家标准或药典标准不一致，需结合产品的性 12 质，论证企业标准确定的合理性。登记产品的材料、用途、生产工艺（适用时）、组合件配合方式（适用时）的要求应与质量标准的规定相符。关于企业标准的要求：质量标准应当符合现行版中国药典和国家标准的技术要求和格式，并使用其术语和计量单位。尚未收入国家标准的登记产品，登记企业应根据登记产品的材质、用途、性能等特点，设立相关检验项目、检验方法和技术要求，自行拟定产品注册标准，并进行方法学验证；提供标准编制和起草说明，提供项目、方法、指标设立的依据等内容。同一个包装系统/组件用于不同的制剂或不同的制剂企业，检测项目和指标可能不同。安全性指标应不得低于国家标准同类产品的要求；根据药包材产品种类及其适用剂型的不同，在质量标准中需包含材料、容器的阻隔性能和密闭性能等相应的保护性检测项目：如避光、防潮、隔绝气体（氧气、水分、氮气、二氧化碳透过率等）、密闭、防止微生物污染等保护性检测项目。可使用药典等方法进行透光性，防潮性，微生物限度和无菌测试。必要时，除药典等标准里列出的这些测试以外，可以增加有关性能测试（如气体传导，溶剂渗漏，容器完整性）；质量标准中需包含药包材安全性、保护性、功能性与生产过程相关的检测项目；提供产品的结构示意图（包括尺寸信息）和实样图片。 13 4.2 分析方法的验证提供质量标准中相关项目的方法学验证资料。某些无需进行验证的检查项，如酸碱度滴定，水分测定等，无需提供；对于采用国家药包材标准的分析方法无需提供分析方法的验证；对于采用相关国际标准或国外药典收载的方法，可视情况开展方法学确认。4.3 质量标准制定依据企业标准需要说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。质量标准起草说明应当包括标准中控制项目的选定、方法选择的依据等。5 批检验报告逐批检验项目需提供不少于三批样品的检验报告，YBB 中*和*号检验项目可以检一批。如果委托有资质单位进行检验的项目需予以说明。委托检验的受托方需具备相关资质。6 自身稳定性研究提供药包材自身的稳定性研究资料，描述针对所选用包材进行的支持性研究。药包材自身稳定性重点考察包装系统或包装组件在规定的温度及湿度环境下随时间变化的规律，以确认药包材产品在规定的贮存条件下的稳定期限。说明稳定性研究的样品情况（包括批号、批量等信息）、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和使用期限。以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将 14 稳定性研究中的相关图谱作为附件。药包材稳定性研究可参照相关技术指导原则进行，如加速条件下的老化研究，也可提供药包材在稳定期内的长期试验数据。稳定性评价的样品应具有代表性，通常应采用稳定规模生产的样品。样品的质量标准应与规模生产所使用的质量标准一致。药包材自身稳定性研究一般适用于药用塑料和橡胶等高分子材料。7 相容性和安全性研究7.1 相容性研究用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材，登记人应根据配方提供提取试验信息，包括定量或定性地获取材料中挥发性或不挥发性提取物的提取特性（提取物库）以及相应的谱图。如有可能，可同时提供潜在的浸出物提示信息，供制剂生产企业进行制剂与药包材的相容性试验使用。提取试验可参照国家发布的相关技术指导原则或国内外药典收载的相关标准进行。提取试验的方法和溶剂的选取应根据提取目的和包装组件的性质决定。理想情况下提取溶剂应与制剂对提取物质具有相同的特性以获得同样的定量提取特征。7.2 安全性研究下列产品需要进行安全性研究：7.2.1 新材料，新结构，新用途的药包材：应提供产品及所用原材料相关的安全性（生物学和毒理学）研究资料，具体产品安全性研究资料可参考相应技术要求进行。 15 7.2.2 用于吸入制剂、注射剂和眼用制剂的药包材：无明确证据应用于此类包装的材料和添加剂，需提供相应的安全性资料。为证明相容性，对有可能发生药品与包装材料发生相互作用的情况，应提交可提取物的毒理学研究，必要时提供可提取物的生物学安全性评价资料；应提交已知可提取物的结构（包括结构已知且毒理学数据明确的可提取物，以及结构已知但毒理学数据不明确的可提取物）。三、登记资料说明1 药包材登记资料是制剂注册资料中的一部分，与制剂的登记资料组合后，应能够证明该产品可以满足预期包装药品的要求。2 登记资料依据药包材风险程度和药包材使用情况进行分类，确定至少需要提交的登记资料，具体内容见附表 1 和附表2。3 药包材产品及所用原材料、添加剂相关的安全性研究资料，可包括以下资料：国内外药包材标准或药典中的生物学测试；国内外毒理学文献资料；材料的生物学安全性测试等。4 对于非高风险制剂使用的药包材，一般不要求提供 3.4工艺验证和评价及 7.1 相容性研究资料。但采用无菌工艺的外用制剂，以及所有的液体制剂使用的药包材应视情况开展相应的研究。 16 5 如果申请的药包材涉及多个组件组成包装系统，除包装系统要填报完整的登记资料外，每个组件需分别提供资料 2.27。例如大容量注射剂的输液袋包装，需分别填写多层共挤输液袋、塑料组合盖、阻隔外袋等信息。如果仅登记包装组件，如药用胶塞，可仅填写胶塞的相关信息。6 对于分类未涵盖的药包材，请选择“其他”，其登记资料要求根据风险程度和使用历史提交相关的登记资料。 17 附表 1高风险药包材登记资料表注：+ 需提供相关资料的项目- 无需提供相关资料的项目± 根据需要提供相关资料的项目资资料料项项目目资资料内容料内容1*2*4.1*4.2*1.1 名称、注册地址、生产地址+1.2 证明性文件+1 登记人基本信息1.3 研究资料保存地址+2.1 药包材名称+2.2 包装系统/组件+2.3 配方+2.4 基本特性+2.5 境内外批准及使用信息-+2 药包材基本信息2.6 国家标准以及国内外药典收 载情况+3.1 生产工艺和过程控制+3.2 物料控制+ 3.3 关键步骤和半成品/中间体 的控制+±±-3 生产信息3.4 工艺验证和评价+±±-4.1 质量标准+4.2 分析方法的验证+-4 质量控制4.3 质量标准制定依据+-5 批检验报告+6 自身稳定性研究+-7.1 相容性研究+-7 相容性和安全性研究7.2 安全性研究+±+- 18 附表 2非高风险药包材登记资料表资资料料项项目目资资料内容料内容1*2*3*4.1*4.2*1.1 名称、注册地址、生产地址+1.2 证明性文件+1 登记人基本信息1.3 研究资料保存地址+2.1 药包材名称+2.2 包装系统/组件+2.3 配方+2.4 基本特性+2.5 境内外批准及使用信息-+-+2 药包材基本信息2.6 国家标准以及国内外药典收载情况+±-3.1 生产工艺和过程控制+3.2 物料控制+3.3 关键步骤和半成品/中间体的控制+-3 生产信息3.4 工艺验证和评价+-4.1 质量标准+4.2 分析方法的验证+-4 质量控制4.3 质量标准制定依据+-5 批检验报告+6 自身稳定性研究+-7.1 相容性研究-7 相容性和安全性研究7.2 安全性研究+±-注：+ 需提供相关资料的项目- 无需提供相关资料的项目± 根据需要提供相关资料的项目 19 备注：*1 未在境内外上市药品中使用过的药包材（如新材料、新结构）；2 已在境内外上市药品中使用过，但改变药品给药途径且风险提高的药包材；3 未在境内外上市药品中使用过，但是可证明在食品包装中使用过的与食品直接接触的药包材（仅限用于口服制剂）；4 已在相同给药途径的上市药品中使用过的药包材4.1 无注册证的药包材4.2 有注册证的药包材 20 附表 3实行关联审评的剂型与包装系统分类表制制剂类别剂类别剂剂型型包装系包装系统统包装包装组组件件经口鼻吸入制剂气雾剂、喷雾剂、 粉雾剂吸入制剂密闭系统罐（筒）、阀门预灌封注射剂密闭 系统针筒（塑料、玻璃）、注射钢针（或者鲁 尔锥头）、活塞 笔式注射器密闭系统卡式玻璃瓶+玻璃珠、活塞、垫片+铝盖 抗生素玻璃瓶密闭 系统玻璃瓶、胶塞、铝盖（或者铝塑组合盖）小容量注射剂玻璃安瓿 塑料安瓿 玻璃瓶密闭系统玻璃瓶、胶塞、铝盖（铝塑组合盖） 软袋密闭系统多层共挤输液膜、塑料组合盖、胶塞、接口大容量注射剂 塑料瓶密闭系统塑料瓶、塑料组合盖注射制剂冲洗液、腹膜透析 液、肠内营养液等软袋密闭系统输液膜、塑料组合盖或者其他输注配件眼用液体制剂塑料瓶密闭系统 眼用制剂其他眼用制剂，如 眼膏剂等眼膏剂管系统软膏管、盖、垫片透皮制剂贴剂透皮制剂包装系统基材、格拉辛纸+复合膜 塑料瓶系统、 玻璃瓶系统 复合膜袋复合膜 中药球壳口服固体制剂泡罩包装系统泡罩材料、易穿刺膜口服制剂口服液体制剂塑料瓶系统、 玻璃瓶系统瓶身、瓶盖、垫片气雾剂、喷雾剂、 粉雾剂外用制剂密闭系统罐（筒）、阀门外用制剂软膏剂、糊剂、乳 膏剂、凝胶剂、洗 剂、乳剂、溶液剂、 搽剂、涂剂、涂膜 剂、酊剂外用制剂包装系统药用干燥剂 其他 21 注：1高风险药包材一般包括：用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材；国家药品监督管理局根据监测数据特别要求监管的药包材；新材料、新结构、新用途的药包材参照上述要求执行。2鼓励按照包装系统进行登记，如因为技术原因不能按照完整的包装系统登记，也可按照包装组件进行登记。