关注高血压合并CKD患者的肾病进展及心血管预后波依定.ppt

关注高血压合并关注高血压合并CKD患者的患者的肾病进展及心血管预后肾病进展及心血管预后中国中国CKD患者合并患者合并CVD的情况的情况n中国调查显示，慢性肾脏病合并心血管疾病的患病率同样中国调查显示，慢性肾脏病合并心血管疾病的患病率同样值得关注值得关注31.5%31.5%27.7%27.7%58.5%58.5%16.5%16.5%0 01010202030304040505060607070冠状动脉病冠状动脉病冠状动脉病冠状动脉病左心室肥厚左心室肥厚左心室肥厚左心室肥厚充血性心衰充血性心衰充血性心衰充血性心衰大血管动脉大血管动脉大血管动脉大血管动脉患病率（患病率（患病率（患病率（%）粥样硬化粥样硬化粥样硬化粥样硬化中国中国中国中国5 5个省市、自治区个省市、自治区个省市、自治区个省市、自治区7 7家三级甲等医家三级甲等医家三级甲等医家三级甲等医院院院院20022002年至年至年至年至20032003年收治的年收治的年收治的年收治的12391239例慢例慢例慢例慢性肾脏病患者进行的流行病学调查。性肾脏病患者进行的流行病学调查。性肾脏病患者进行的流行病学调查。性肾脏病患者进行的流行病学调查。（脑卒中（脑卒中（脑卒中（脑卒中（CVACVA）5.6%5.6%）侯凡凡等.中华医学杂志.2005;85(7):458-63.CVD是是CKD患者的首要致死原因，患者的首要致死原因，高于疾病本身高于疾病本身Drey N,et al.Am J Kidney Dis.2003;42(4):677-84分析了分析了4228例新诊断的例新诊断的CKD 患者（患者（SCr1.7mg/dl持续持续6个月），平均随访个月），平均随访5.5年年随着血压的升高，随着血压的升高，GFR显著下降显著下降95959898101101104104107107110110113113116116119119r=0.69;P 0.05MAP(mmHg)GFR(mL/min/年年)130/85140/90未经治疗的未经治疗的高血压高血压0 0-2-2-4-4-6-6-8-8-10-10-12-12-14-14BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.2000;36(3):646-61.随着血压升高，随着血压升高，CKD患者患者罹患罹患CVD风险增加风险增加n来自日本的来自日本的10项以社区为基础的队列研究的数据，共项以社区为基础的队列研究的数据，共30,657名名40-89岁之前无岁之前无CVD或肾衰的受或肾衰的受试者，平均随访试者，平均随访7.4年，评估年，评估GFR下降与下降与CVD风险之间的相关性。风险之间的相关性。NinomiyaT,etal.Circulation.2008;118:2694-701ml/min/1.73m2ml/min/1.73m2（n=21,166）（n=1,867）正常、高血压前期、1级和2级高血压根据JNC7指南定义进行划分ManciaG,etal.JHypertens2007,25(6):1105-87ChobanianAV,etal.JAMA2003,289(19):2560-72KidneyDiseaseOutcomesQualityInitiative(K/DOQI).AmJKidneyDis2004,43(5Suppl1):S1-290.JNC72007 ESC/ESH高血压指南高血压指南K/DOQI慢性慢性肾脏病临床实肾脏病临床实践指南践指南严格控制血压严格控制血压延缓延缓肾病进展肾病进展降低心血管降低心血管疾病风险疾病风险降压治疗降压治疗、延缓延缓CKD进展进展、降低降低CVD风险风险，是是高血压合并高血压合并CKD患者的三大治疗目标患者的三大治疗目标钙拮抗剂与钙拮抗剂与RAAS阻断剂联合是理想的阻断剂联合是理想的联合方案联合方案GradmanAH,etal.JAmSocHypertens.2010;4(1):42-50.SchoolwerthAC,etal.Circulation.2001;104:1985-91.ACEI/利尿剂利尿剂ACEI/CCBsARB/利尿剂利尿剂ARB/CCBsACEI+ARB双重双重阻断阻断RAAS不被不被指南所推荐指南所推荐AHA声明：声明：ACEI联联合合利尿利尿剂剂是急性是急性肾肾功功能衰竭的能衰竭的诱诱因之一因之一ASH联合降压治疗意见书推荐联合降压治疗意见书推荐的优选联合方案的优选联合方案适合高血压合并适合高血压合并CKD患者的理想降压药物患者的理想降压药物延缓延缓CKD进展进展降低降低CVD风险风险降压降压疗效疗效FACTS研究：研究：波依定波依定 联合联合ACEI降压达标降压达标率高达率高达80%n一项多中心、随机、开放临床试验。评价以非洛地平缓释片为基础的联合美托洛尔、赖诺普利一项多中心、随机、开放临床试验。评价以非洛地平缓释片为基础的联合美托洛尔、赖诺普利或氢氯噻嗪的联合用药方案与非洛地平缓释片单药比较其对中国轻、中度原发性高血压患者治或氢氯噻嗪的联合用药方案与非洛地平缓释片单药比较其对中国轻、中度原发性高血压患者治疗疗12周后血压达标率及安全性、耐受性情况周后血压达标率及安全性、耐受性情况ChenYY,etal.JournalofPekingUniversity.2007;39(6):619-23.血压达标率（血压达标率（%）78.778.679.002040联合氢氯噻嗪联合氢氯噻嗪（n=91）联合美托洛尔联合美托洛尔(n=84)联合赖诺普利联合赖诺普利（n=84）8W80.280.574.112W60血压达标：血压达标：BP1.5mg/dl的患者的患者(n=470)HOT-肾病亚组分析：肾病亚组分析：以波依定以波依定 为基础的联合方案为基础的联合方案对于伴肾功能对于伴肾功能受损的高血压患者有效受损的高血压患者有效降压降压RuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25HOT-肾病亚组分析：肾病亚组分析：以波依定以波依定 为基础的联合方案为基础的联合方案治疗伴肾功能治疗伴肾功能受损的高血压患者，舒张压达标率高受损的高血压患者，舒张压达标率高87.5%89.1%73.0%73.6%0%20%40%60%80%100%血肌酐血肌酐1.5mg/dl（n=18127）血肌酐血肌酐1.5mg/dl（n=470）达标率（达标率（%）舒张压舒张压 90mm Hg舒张压舒张压 85mm HgRuilopeLM,etal.JAmSocNephrol2001;12:218-25.非洛地平可改善自发性高血压大鼠的非洛地平可改善自发性高血压大鼠的肾血流动力学肾血流动力学n一项动物实验，评估非洛地平和依那普利（单用或联用）在一项动物实验，评估非洛地平和依那普利（单用或联用）在10组组19周龄的自发性高血压大鼠中周龄的自发性高血压大鼠中的肾脏保护效应。的肾脏保护效应。n左旋左旋-硝基硝基-精氨酸甲酯精氨酸甲酯(L-NAME)加剧自发性高血压大鼠加剧自发性高血压大鼠(SHR)肾脏硬化的进程肾脏硬化的进程,建立高血压性建立高血压性慢性肾功能不全大鼠模型慢性肾功能不全大鼠模型FrancischettiA,etal.Hypertension1998;31;795-80130mg/kg/d(n=10)30mg/kg/d(n=8)均均15mg/kg/d(n=9)(n=9)非洛地平非洛地平在伴微量白蛋白尿的高血压患者中在伴微量白蛋白尿的高血压患者中,有效降低尿白蛋白排泄率有效降低尿白蛋白排泄率n一项双盲、交叉研究，入选了一项双盲、交叉研究，入选了17例例伴微量白蛋白尿的伴微量白蛋白尿的轻轻-中度中度高血压患者高血压患者，经，经2周安慰剂治疗的周安慰剂治疗的洗脱期后，基于非洛地平洗脱期后，基于非洛地平8mg/d治疗治疗12周，观察非洛地平对微量白蛋白尿和肾血流动力学的影周，观察非洛地平对微量白蛋白尿和肾血流动力学的影响。响。ErleyCM,etal.Hypertension1993;21;810-815非洛地平在伴肾功能损害的难治性高血压非洛地平在伴肾功能损害的难治性高血压的治疗中，有效延缓肾小球滤过率的降低的治疗中，有效延缓肾小球滤过率的降低n研究纳入了研究纳入了14例伴肾功能受损的重度高血压患者，所有患者服用非洛地平前均接受例伴肾功能受损的重度高血压患者，所有患者服用非洛地平前均接受3或或4种降压种降压药物，但血压仍控制不佳药物，但血压仍控制不佳n8例肾功能中度受损患者的肾小球滤过率在非洛地平治疗例肾功能中度受损患者的肾小球滤过率在非洛地平治疗6个月及个月及12个月时均显著增加，其中有个月时均显著增加，其中有6人在随访的人在随访的5-8年中对肾小球滤过率的情况进行复查，结果显示之前非洛地平治疗的改善情况年中对肾小球滤过率的情况进行复查，结果显示之前非洛地平治疗的改善情况得到了维持得到了维持治疗治疗6个月后个月后基线基线肾小球滤过率（肾小球滤过率（ml/min）治疗治疗12个月后个月后非洛地平非洛地平起始剂量：起始剂量：5-10mgn=8706356020406080P0.05P0.02HerlitzH.KidneyIntSuppl.1992;36:S110-3非洛地平联合非洛地平联合ACEI较单药治疗可延缓高血压较单药治疗可延缓高血压伴非糖尿病肾病患者的肾病进展伴非糖尿病肾病患者的肾病进展n一项前瞻性、随机、多中心研究，纳入了一项前瞻性、随机、多中心研究，纳入了158例利尿剂和例利尿剂和阻滞剂治疗但血压未控制的高血压伴阻滞剂治疗但血压未控制的高血压伴非糖尿病肾病患者，随机接受非洛地平非糖尿病肾病患者，随机接受非洛地平2.5-20mg、雷米普利、雷米普利2.5-20mg或两药剂量减半联合治或两药剂量减半联合治疗疗2年年HerlitzH,etal.NephroDialTransplant2001;16:2158-65非洛地平可改善实验大鼠醛固酮诱导的非洛地平可改善实验大鼠醛固酮诱导的心脏受损心脏受损MatsubaraBB,etal.BrazJMedBiolRes.2010;43(5):506-14.*与对照组相比与对照组相比P0.05CTL CNEP ALDO 加入非洛地平加入非洛地平CTL CNEP ALDO 加入非洛地平加入非洛地平184268161412100184268161412100右室损害评分右室损害评分左室损害评分左室损害评分*评估了在单侧肾切除的大鼠中，非洛地平对由摄入高醛固酮钠造成的心脏和肾脏损害的保护作用。将大鼠分成3组，CNEP(单侧肾切除，饮用水中加1%NaCl,n=9);ALDO(与CNEP组相同，同时连续静脉滴注0.75g/h醛固酮,n=12)；ALDOF(与ALDO组相同，同时在饮用水中加入30mgkg-1day-1,非洛地平，n=10).所有结果均与同龄未治疗大鼠进行比较(CTL组,n=10).*与对照组相比与对照组相比P0.05肾损害评分根据心肌细胞受损、出现血管受损、严重动脉受损和血管外周受损的程度进行评分非洛地平血管选择性为非洛地平血管选择性为118：1，高于硝苯地，高于硝苯地平，负性心脏效应更小平，负性心脏效应更小非洛地平非洛地平：118:1118:1硝苯地平：硝苯地平：14:114:1地尔硫卓地尔硫卓：7:17:1维拉帕米：维拉帕米：1.4:11.4:1血血管管/心心脏脏选选择择性性负负性性心心脏脏效效应应负性心脏效应：心肌收缩力、心脏传导LjungB.Drugs.1985;29Suppl2:46-58.一项大鼠体外模型研究。采用大鼠门静一项大鼠体外模型研究。采用大鼠门静脉作为血管标本，心肌标本则采用了大脉作为血管标本，心肌标本则采用了大鼠左室乳头肌。鼠左室乳头肌。研究连续记录大鼠门静脉的自发收缩和研究连续记录大鼠门静脉的自发收缩和乳头肌肉收缩的步调，之后把乳头肌肉收缩的步调，之后把不同钙拮不同钙拮抗剂加入抗剂加入器官池，并提高药物浓度。器官池，并提高药物浓度。以产生静脉和乳头肌以产生静脉和乳头肌 50%抑制作用的药抑制作用的药物浓度的负对数值物浓度的负对数值(PIC50)的比值代表其的比值代表其血管血管/心肌选择性心肌选择性研究获得了维拉帕米研究获得了维拉帕米(1.4:1)、地尔硫卓、地尔硫卓(7:1)、硝苯地平、硝苯地平(14:1)和非洛地平和非洛地平(118:1)的血管的血管/心肌选择性心肌选择性非洛地平非洛地平有效有效降压降压的同时的同时不影响不影响左左室收缩功能室收缩功能CullingW,etal.Heart1984;52;431-4总外周阻力总外周阻力(dyn s cm-5)对照组对照组非洛地平组非洛地平组P=0.0011000120014001600180016031165心肌心肌收缩性收缩性左室左室peak dp/dt mmHg/s对照组对照组非洛地平组非洛地平组NS1000120014001600180014101445n n=11=11例冠心病患者例冠心病患者非洛地平非洛地平0 0.075075mg/kg mg/kg 溶液口服溶液口服，3030分钟后记录血流动力学检测及左室功能造影结果分钟后记录血流动力学检测及左室功能造影结果与硝苯地平相比，非洛地平与硝苯地平相比，非洛地平对对心肌收缩性心肌收缩性负负性影响更小性影响更小n一项人体实验中，入选了一项人体实验中，入选了20例稳定性心绞痛患者，分别冠脉内给予非洛地平例稳定性心绞痛患者，分别冠脉内给予非洛地平0.1mg和硝苯地平和硝苯地平0.2mg，比较两药对左室收缩性和冠状窦血流量的影响。，比较两药对左室收缩性和冠状窦血流量的影响。KoolenJJ,etal.AmJCardiol.1994Oct1;74(7):730-2.非洛地平非洛地平 0.1 mg（n=10）硝苯地平硝苯地平 0.2 mg（n=10）用药后用药后30001500基线基线左室收缩性左室收缩性(LVdp/dtmax mmHg/s)-28%-8%P=0.003非洛地平不影响非洛地平不影响心脏传导心脏传导n给予给予10名健康成年人（名健康成年人（2134岁）口服非洛地平岁）口服非洛地平10mg/d，观察其在仰卧位（休息，观察其在仰卧位（休息10分钟后），分钟后），站立位（站立位（2分钟后），以及锻炼时（完全运动分钟后），以及锻炼时（完全运动10秒钟内）的血压，心率及秒钟内）的血压，心率及PR-间期间期Carruthers,etal.JournalofCardiovasPharmacol.1987;10(Suppl.1):S169-177.150PR 间期间期（ms）非洛地平非洛地平(n=10)安慰剂安慰剂12510075175125175心率心率 次次/分分10015060站立站立锻炼锻炼仰卧仰卧非洛地平组与安非洛地平组与安慰剂组相比无统慰剂组相比无统计学差异计学差异第一代钙拮抗剂应避免用于左室收缩功能异常的患者第一代钙拮抗剂应避免用于左室收缩功能异常的患者2011年年ACCF/AHA老年高血压专家共识老年高血压专家共识第一代钙拮抗剂第一代钙拮抗剂(硝苯地平硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓、维拉帕米和地尔硫卓)应避免用于伴有应避免用于伴有左室收缩功能异常左室收缩功能异常的患者。的患者。AronowWS,etal.J.Am.Coll.Cardiol.publishedonlineApr25,2011降压剂量下降压剂量下硝苯硝苯地平地平使左使左室收缩功能室收缩功能下降下降JoshiPI,etal.Heart1981;45;457-9n n=12=12例接受心导管插入术患者例接受心导管插入术患者硝苯地平硝苯地平 10 10mg mg 舌下含服舌下含服，3030分钟后记录血流动力学检测及左室功能造影结果分钟后记录血流动力学检测及左室功能造影结果总外周阻力总外周阻力(dyn s cm-5)P0.01对照组对照组硝苯地平组硝苯地平组11889518001000120014001600心肌心肌收缩性收缩性左室左室peak dp/dt mm Hg/sP65岁）岁）发生事件的患者比例发生事件的患者比例(%)1561218240369120303642485460安慰剂安慰剂+利尿剂利尿剂(n=1548)非洛地平非洛地平缓释片缓释片+利尿剂利尿剂(n=1631)HR=0.5695%CI:0.41-0.75P=0.0001P=0.0001随访时间（月）随访时间（月）44%2011FEVER研究亚组分析：研究亚组分析：非洛地平缓释片显著降低合并糖尿病或左室肥厚非洛地平缓释片显著降低合并糖尿病或左室肥厚的高血压患者的卒中风险的高血压患者的卒中风险ZhangY.EurHeartJ.2011;February22.荟萃分析：荟萃分析：与与其他其他钙拮抗剂临床研究相比，钙拮抗剂临床研究相比，FEVER研究中国高血压患者卒中风险下降更显著研究中国高血压患者卒中风险下降更显著研究名称研究名称事件事件CCBs事件事件NCCBOR（95%CI)0.76(0.57,1.01)0.50(0.20,1.27)0.70(0.58,0.85)82/38256/663177/4841108/384012/655251/48701.09(0.93,1.29)0.72(0.36,1.44)0.72(0.53,0.97)320/382514/66371/4841296/384019/65599/48700.94(0.841.06)0.72(0.43,1.18)0.69(0.60,0.80)673/382528/663339/4841711/384038/655478/4870卒中卒中心梗心梗主要心血管事件主要心血管事件ACTIONCAMELOT placeboFEVERACTIONCAMELOT placeboFEVERACTIONCAMELOT placeboFEVER 0.2 0.5 1 2 5 有利于有利于CCBs 有利于有利于NCCB2009年年Journal of Hypertension发表的一项荟萃分析，对发表的一项荟萃分析，对27项随机对照试验（项随机对照试验（175634例患者）进行了荟萃分析，例患者）进行了荟萃分析，评估评估CCBs治疗与其他降压药物或安慰剂治疗相比，对全因死亡率、心血管死亡、主要心血管事件、心力衰竭、心肌治疗与其他降压药物或安慰剂治疗相比，对全因死亡率、心血管死亡、主要心血管事件、心力衰竭、心肌梗死和卒中的影响。梗死和卒中的影响。因为不同试验存在异质性，因此研究者纠正因为不同试验存在异质性，因此研究者纠正10个潜在影响因子个潜在影响因子(平均年龄、性别、吸烟、基线时的平均年龄、性别、吸烟、基线时的CHD、之前的心梗、之前的心梗、基线时的心衰、组间达到的收缩压与舒张压差异以及基线时的心衰、组间达到的收缩压与舒张压差异以及Detsky质量评分质量评分)后进行后进行meta回归分析回归分析CostanzoP.JHypertens.2009;27:1136-51.总结总结nCKD患者的患者的CVD发生及死亡风险高，发生及死亡风险高，高血压促进肾病高血压促进肾病的的进进展展及及CVD的发生的发生nACEI/CCBs联合降压方案可有效降压，且延缓联合降压方案可有效降压，且延缓CKD进展进展nFEVER研究：非洛地平缓释片组显著降低各项心脑血管研究：非洛地平缓释片组显著降低各项心脑血管事事件件，降低老年高血压患者脑卒中风险，降低老年高血压患者脑卒中风险44%n波依定波依定 高血压合并高血压合并CKD患者的降压之选患者的降压之选有效降低高血压合并有效降低高血压合并CKD患者血压患者血压改善高血压患者的肾功能指标改善高血压患者的肾功能指标降低高血压患者心血管事件风险降低高血压患者心血管事件风险