11单基因病1学习.pptx
单基因遗传病（单基因遗传病（1 1）前言血红蛋白病血浆蛋白病结构蛋白缺陷病受体蛋白病膜转运蛋白病第1页/共92页 如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为分子病（molecular disease)先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)前言前言第2页/共92页分子病（分子病（molecular disease)molecular disease)分子病是指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。两度获得诺贝尔奖的两度获得诺贝尔奖的PaulingPauling提提出了出了“分子病分子病”的概念的概念第3页/共92页血红蛋白病血红蛋白病(Hemoglobin,Hb Disease)(Hemoglobin,Hb Disease)血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括：血红蛋白病 珠蛋白结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）珠蛋白合成速率改变第4页/共92页血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构血红蛋白分子的结构及发育变化一、血红蛋白分子的结构及发育变化一、血红蛋白分子的结构及发育变化第5页/共92页血红蛋白分子结构血红蛋白分子结构第6页/共92页正常人体血红蛋白正常人体血红蛋白 发育阶段 血红蛋白 分子组成 胚胎 Gower 22 Gower 22 Portland 2G2、2A2 胎儿（8周至出生）F 2 G2、2 A2 成人 A（95%）22、A2（3%）22 第7页/共92页珠蛋白基因及表达特点珠蛋白基因及表达特点第8页/共92页第9页/共92页正常血细胞形状正常血细胞形状第10页/共92页异常血红蛋白造成红细胞形状改变异常血红蛋白造成红细胞形状改变第11页/共92页二、二、异常血红蛋白的产生异常血红蛋白的产生珠蛋白基因突变肽链（链、链）结构异常第12页/共92页突变类型：突变类型：点突变错义突变：（镰状细胞贫血，链N端 6GluVal）无义突变：（Hb Mckees Rorks变异型，链 145UAUUAA，C端少了2个氨基酸）终止密码子突变：（Hb seal Rock变异型，链 UAAGAA，多31个氨基酸）第13页/共92页移码突变碱基缺失或插入（Hb Tak 链第147位终止密码子UAA前插入2个碱基AC）密码子缺失和插入 组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子肽链缺少或增加了部分氨基酸结构和功能异常融合突变Hb Lepore 变异型，基因和发生错误联合和不等交换链N端和链的C端部分融合链第14页/共92页异常血红蛋白的主要遗传效应：异常血红蛋白的主要遗传效应：血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。血红蛋白带氧能力降低。第15页/共92页三、常见的血红蛋白病三、常见的血红蛋白病镰状细胞贫血症（镰状细胞贫血症（sickle cell anemia,HbSsickle cell anemia,HbS）遗传学发与病机制 ARAR第16页/共92页临床表现 镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血 第17页/共92页镰型红细胞镰型红细胞第18页/共92页镰型红细胞镰型红细胞第19页/共92页第20页/共92页镰红细胞贫血发病的分布镰红细胞贫血发病的分布第21页/共92页非洲镰红细胞贫血发病的分布非洲镰红细胞贫血发病的分布第22页/共92页n镰红细胞贫基因诊断第23页/共92页血红蛋白血红蛋白M M病病(Hemoglobin M Disease)(Hemoglobin M Disease)遗传学 ADAD发病机制（87His，92His）（58His，63His）中 HisTyr导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。临床表现 血红蛋白携氧的能力下降组织缺氧紫绀第24页/共92页珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）（地中海贫血）珠蛋白生成障碍性贫血(thalassemia)珠蛋白生成障碍性贫血(-thalassemia)第25页/共92页珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血遗传学 常染色体不完全显性 一条16号染色体上缺失一个基因+地贫；缺失两个基因0地贫Hb Barts胎儿水肿综合症（0/0）血红蛋白H病（0/+）标准型（轻型）地中海贫血（0/A 或 +/+）静止型地中海贫血（+/A ）第26页/共92页Hb Barts胎儿水肿综合症（0/0）4个基因缺失珠蛋白缺失 4/高氧亲和力 组织严重缺氧第27页/共92页第28页/共92页第29页/共92页血红蛋白H病（0/+）高氧亲和力组织缺氧3个缺失4 H包涵体溶血贫血第30页/共92页血红蛋白血红蛋白H H病患者血象病患者血象第31页/共92页标准型（轻型）地中海贫血（0/A 或 +/+）静止型地中海贫血（+/A ）第32页/共92页地中海贫血患者输血治疗地中海贫血患者输血治疗第33页/共92页珠蛋白生成障碍性（珠蛋白生成障碍性（Thalassemia Thalassemia）遗传学 AR 完全不能合成 链 0地贫；能部分合成 链+地贫（约为正常的5%30%）重型 地中海贫血（0/0 及 0/+）：轻型 地中海贫血（0/A及 +/A ）：中间型 地中海贫血（+/+及 +/+）：第34页/共92页重型地中海贫血：患者不能合成链链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应。组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。第35页/共92页第36页/共92页第37页/共92页中间型地中海贫血：一般是+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为+（高F）+（高F）或+。病人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。第38页/共92页轻型地中海贫血：发生于0或+地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状。第39页/共92页血浆蛋白病血浆蛋白病(Plasma Protein Disease(Plasma Protein Disease)血浆蛋白病是血浆蛋白遗传性缺陷所引起的一组疾病。在血浆蛋白病中以血友病较常见。血友病（hemophilia）是一类遗传性凝血功能障碍的出血性疾病第40页/共92页一、血友病一、血友病A A（hemophilia,hemophilia,甲型血友病或第甲型血友病或第因子缺乏症）因子缺乏症）遗传学与发病机制 XR F缺乏所致凝血缺陷FFAHGAHG（抗血友病球蛋白，F凝血成分）FAgFAg（因子相关抗原）vWFvWF（von Willebrand因子)第41页/共92页第42页/共92页n临床表型重型：出生后即发病，“自发性”肌肉、关节出血中间型：发病年龄较早，出血倾向较明显轻型：发病年龄较晚，无自主性出血，关节、肌肉出血较少第43页/共92页携携带带血血友友病病A A致致病病基基因因的的V Vi ic ct to or ri ia a女女王王第44页/共92页第45页/共92页血友病血友病A A患者皮下出血患者皮下出血第46页/共92页第47页/共92页n基因诊断 DNA印记杂交技术PCR-RFLP技术变性梯度凝胶电泳（DGGE）法RNA酶裂解法PCR-SSCP（单链构象多态性）法第48页/共92页二、血友病二、血友病B B（Hemophilia B Hemophilia B）发病机制 凝血因子缺乏或其凝血功能降低所致 （F基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的F由415个氨基酸构成。）第49页/共92页n遗传学 XR第50页/共92页n临床表现大片段基因缺失 血浆中F抗原水平甚低或完全没有 严重的血友病B点突变：无义突变 重型血友病B 错义突变 不同程度的血友病第51页/共92页n基因诊断 RFLPs连锁分析法 Southern印迹杂交分析-大片段缺失第52页/共92页三、血友病三、血友病C C（Hemophilia CHemophilia C）血友病C是血浆第凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于15q11。本病症状较血友病A和血友病B轻。第53页/共92页四、四、Von Willebrand DiseaseVon Willebrand Disease（血管性假血友病（血管性假血友病,AD,AD或或ARAR）vWF因子缺乏所致，vWF基因定位于12p13，含52个外显子。vWF由血管内皮细胞分泌，为凝血因子的载体，并可增强因子的稳定性。vWF缺乏会降低凝血因子的活性；同时由于血小板中也含有vWF，vWF缺乏也影响血小板的凝血功能。因此本病患者有明显的出血倾向，但症状较轻。第54页/共92页结构蛋白缺陷病结构蛋白缺陷病构成细胞的基本结构和骨架的蛋白遗传缺陷所致 胶 原 旦 白 病(inherited disorders of collagen)、肌营养不良症(muscular dystrophy)等第55页/共92页一、胶原旦白病一、胶原旦白病（Inherited Inherited Disorders of Collagen Disorders of Collagen）胶原（Collagen）不溶性纤维形蛋白质人体含量最丰富的蛋白质三条链缠绕而成的螺旋结构，富含甘氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸类型：10多种第56页/共92页第57页/共92页胶原基因定位：胶原基因定位：Pro1()：17q21.3-q22Pro2()：7q21-q22.1 Pro1()：12q14.3 Pro1()：2q21-q32.3 Pro1()、Pro2()：13q34 Pro2()：2q31-q32.3 Pro1()、Pro2()：21q22.3Pro3()：2q37第58页/共92页成骨不全成骨不全 (Osteogenesis Imperfecta)(Osteogenesis Imperfecta)遗传学常染色体显性遗传型胶原异常所致具有遗传异质性第59页/共92页成骨不全的遗传与临床特征成骨不全的遗传与临床特征类型临床特征遗传方式分子变化遗传缺陷型轻型：蓝巩膜、易骨折但无骨畸型ADI型胶原结构正常但量减少50突变致Pro1()mRNA合成量下降型围生致死型：严重骨折畸型、黑巩膜,生后一周内死亡AD型胶原结构变异(特别是羟基端编码甘氨酸的密码子突变(包括1或2基因)型进行性畸变：进行性骨畸变、畸形蓝巩膜、听觉丧失AD型胶原结构变异(特别是氨基端)同型型正常巩膜性畸变：轻度畸形、矮小、听觉丧失AD同 型同型2基因外显子跳跃突变第60页/共92页第61页/共92页第62页/共92页第63页/共92页第64页/共92页第65页/共92页第66页/共92页Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症遗传学遗传异质性AD或AR第67页/共92页n病变类型及分子机制 型：编 码 型 胶 原 纤 维 的 1链 胶 原 基 因COL5 A1、COL5 A2突变型：COL3 A1基因突变型：赖氨酰羟化酶基因突变a型：COL1 A1缺陷b型：COL1 A2缺陷c型：前胶原N-肽酶缺陷第68页/共92页Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症第69页/共92页Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症第70页/共92页第71页/共92页Ehlers-DanlosEhlers-Danlos综合症综合症第72页/共92页第73页/共92页二、肌营养不良二、肌营养不良 （Muscular Muscular Dystrophy)Dystrophy)Duchenne 型肌营养不良症（DMD，XR）Becker型肌营养不良症 （BMD）第74页/共92页遗传学 DMD基因定位于Xp21.2，全长约2300kb，含70个外显子，编码400kd的多肽链-dystrophin；5端或中央区缺失突变 dystrophin无法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。第75页/共92页n发病机制第76页/共92页n基因诊断第77页/共92页n临床表现第78页/共92页DMDDMD儿童夏令营儿童夏令营第79页/共92页受体病(Receptor Disease)家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症 (familiar(familiar hypercholesterolemiahypercholesterolemia)遗传学 本病为常染色体显性遗传，LDL受体基因定位于19p13.1-p13.2。LDL基因突变包括碱基替换、插入、缺失等，其中以碱基缺失较多见。第80页/共92页发病机制无受体合成合成后转运到细胞表面的过程缺陷受体与LDL的结合缺陷内运过程缺陷在被凹聚集过程缺陷第81页/共92页第82页/共92页 家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处关节、眼睑等处第83页/共92页膜转运蛋白病膜转运蛋白病囊性纤维样变(cystic fibrosis,CF)胱氨酸尿症(cystinuria,AR)先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症(congenital glucose-galactose malabsorption,AR)等第84页/共92页一、囊性纤维样变一、囊性纤维样变CF基因：7q31，全长250kb，27个外显子，26个内含子，编码约170kd的膜整合蛋白-CF越膜传导调节蛋白（CFTR）CFTR：Cl-通道蛋白 两个重复区域（6个越膜区，1个核苷酸结合折叠区），通过一个细胞质区域相连接-调节域（regulatory domain)第85页/共92页n遗传学微小缺失插入错义突变无义突变剪接突变第86页/共92页n发病机制和临床表现：全身外分泌腺细胞分泌黏液不能及时清除 积滞在导管和腺泡中 阻塞和感染累及呼吸道消化道汗腺男性患者伴先天性双侧输精管缺如第87页/共92页囊性纤维样变囊性纤维样变第88页/共92页二、胱氨酸尿症二、胱氨酸尿症 (cystinuria)(cystinuria)遗传学 型为常染色体隐性遗传；型和型均为常染色体不完全隐性遗传。发病机制 膜转运蛋白缺陷 肾小管对氨基酸重吸收障碍 尿液中氨基酸含量升高 尿路结石临床表现 尿路结石引起尿路感染和绞痛等症状 第89页/共92页三、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症三、先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良症（congenital glucose-galactose congenital glucose-galactose malasorptionmalasorption）遗传学 AR发病机制 小肠上皮细胞转运葡萄糖、半乳糖的膜载体蛋白异常，致使葡萄糖和半乳糖吸收障碍，患者肠道内渗透压改变而使肠液增加，患者出现水样腹泻。临床表现 婴儿喂食含葡萄糖和半乳糖的食物后随着腹泻加重继而出现脱水、营养不良等症状。第90页/共92页The End第91页/共92页感谢您的观看。第92页/共92页
