实验流行病学.pptx

实验流行病学实验流行病学实践是检验真理的唯一标准实践是检验真理的唯一标准实验是验证假设的最好方法实验是验证假设的最好方法 第1页/共55页第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述第二节第二节第二节第二节 设计和实施设计和实施设计和实施设计和实施第三节第三节第三节第三节 资料的整理与分析资料的整理与分析资料的整理与分析资料的整理与分析第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第五节第五节第五节第五节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验现场试验和社区试验现场试验和社区试验第六节第六节第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题第2页/共55页第一节第一节 概概 述述 定定 义义 发展简史发展简史 特特 点点 主要类型主要类型第3页/共55页一、定一、定 义义 第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述 实验流行病学研究 以人群为研究对象的实验研究:又称 流行病学实验（epidemiologic experiment）干预研究（intervention study）第4页/共55页第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述观察（observation)对自然现象或过程的“袖手旁观”实验(experiment)对研究对象有所“介入”或“安排”，并观察其效应的研究第5页/共55页 观察性流行病学 自然条件下人群中事件分布规律和决定因素自然条件下人群中事件分布规律和决定因素 实验性流行病学 人为条件下人群中事件分布规律和决定因素人为条件下人群中事件分布规律和决定因素第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述第6页/共55页二、发展简史二、发展简史 实验室：动物研究传染病流行规律实验室：动物研究传染病流行规律实验室：动物研究传染病流行规律实验室：动物研究传染病流行规律 走出实验室：人群实验走出实验室：人群实验走出实验室：人群实验走出实验室：人群实验 理论和方法的成熟理论和方法的成熟理论和方法的成熟理论和方法的成熟第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述第7页/共55页随访观察随访观察结局事件不发生结局事件不发生结局事件发生结局事件发生结局事件不发生结局事件不发生随随机机分分组组 实验流行病学研究原理示意图实验流行病学研究原理示意图结局结局结局结局+实验组实验组（干预措施）（干预措施）对照组对照组（对照措施）（对照措施）样本样本目标目标人群人群第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述结局结局+结局结局第8页/共55页三、基本特点三、基本特点前瞻前瞻 前瞻性研究前瞻性研究干预干预 施加一种或多种人为干预处理施加一种或多种人为干预处理随机随机 研究对象随机分配到比较组研究对象随机分配到比较组对照对照 有平行的或可比的实验组和对照组有平行的或可比的实验组和对照组第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述第9页/共55页四、主要类型四、主要类型临床试验临床试验（clinical trials)based-patients现场实验现场实验(field trials)based-population社区实验社区实验(community trials)based-community第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述第10页/共55页第二节第二节 设计和实施设计和实施 明确研究目的 确定研究和设计类型 选择研究现场 选择研究对象 确定干预措施 确定样本量 随机化分组包括14个基本内容第11页/共55页 确定对照的方式 盲法的应用 确定实验观察期限 选定结局变量及其测量方法 确定基线数据，建立监测系统 对象的随访和资料收集 确定统计分析方法第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第12页/共55页 选择实验现场选择实验现场选择实验现场选择实验现场 人口相对稳定，流动性小，有足够数量人口相对稳定，流动性小，有足够数量 预预期期结结局局事事件件（如如疾疾病病）在在该该地地区区有有较较高高而而稳定的发生率稳定的发生率 评评价价疫疫苗苗的的免免疫疫学学效效果果，选选择择近近期期内内未未发发生生该疾病流行的地区该疾病流行的地区 较较好好的的医医疗疗卫卫生生条条件件，诊诊断断水水平平较较好好，卫卫生生防疫保健机构比较健全等防疫保健机构比较健全等 领导重视，群众愿意接受领导重视，群众愿意接受第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第13页/共55页 选择研究对象选择研究对象选择研究对象选择研究对象对干预措施有效对干预措施有效研究对象的代表性好研究对象的代表性好预期结局事件发生率较高预期结局事件发生率较高容易随访的人群容易随访的人群 干预措施对其有益或至少无害干预措施对其有益或至少无害依依从从性性好好、乐乐于于接接受受并并坚坚持持试试验验第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第14页/共55页 样本量确定样本量确定干预措施实施前、后研究人群中研究事件的发生率第I型（）错误出现的概率第II型（）错误出现的概率单侧检验或双侧检验研究对象分组数量第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第15页/共55页 样本量计算样本量计算N N：为计算所得一个组的样本大小：为计算所得一个组的样本大小对照对照组发生率组发生率水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差试验试验组发生率组发生率为为1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差（p1+p2）/2第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第16页/共55页 连续变量样本量连续变量样本量公式适用于公式适用于N30N30时时 估计的标准差估计的标准差两组连续变量均值之差两组连续变量均值之差水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差为为1-水平相应的标准正态差水平相应的标准正态差第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第17页/共55页 简单随机化法简单随机化法(simple randomization)simple randomization)分层随机法分层随机法(stratified randomization)(stratified randomization)整群随机法整群随机法(cluster randomization(cluster randomization)随机化分组随机化分组第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第18页/共55页 设立对照设立对照原原 因因不能预知的结局不能预知的结局霍桑效应（霍桑效应（Hawthorne effect）安慰剂效应安慰剂效应（placebo effect）潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响方方 式式安慰剂对照安慰剂对照自身对照自身对照 交叉对照交叉对照 第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第19页/共55页盲法的应用盲法的应用 单盲（single blind）研究对象不知分组情况双盲（double blind）研究对象、研究者不知分组情况 三盲（triple blind）研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第20页/共55页盲法盲法设盲对象设盲对象受试者受试者观察者观察者结局评估或结局评估或数据分析者数据分析者不盲不盲单盲单盲双盲双盲三盲三盲 第二节第二节第二节第二节 设计与实施设计与实施设计与实施设计与实施第21页/共55页第三节第三节 资料的整理与分析资料的整理与分析 资料的整理资料的整理 资料的分析资料的分析 评价实验效应的主评价实验效应的主要指标要指标第22页/共55页一、资料整理一、资料整理 整理资料是依据研究目的和设计对整理资料是依据研究目的和设计对 研究资料的完整性、规范性和真实性进研究资料的完整性、规范性和真实性进 行核实，并进一步录入、归类，使其系行核实，并进一步录入、归类，使其系 统化、条理化，便于进一步分析统化、条理化，便于进一步分析 第三节第三节第三节第三节 资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分析析析析第23页/共55页 注意事项注意事项不能受主观因素影响人为取舍资料注意以下对象的资料分析 不合格、不依从、失访 意向性（ITT）分析 遵循研究方案（PP）分析 第三节第三节第三节第三节 资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分析析析析第24页/共55页二、资料的分析二、资料的分析 统计描述 统计推断 临床和公共卫生意义分析第三节第三节第三节第三节 资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分析析析析第25页/共55页三、评价实验效应的主要指标三、评价实验效应的主要指标定量指标定量指标定性指标定性指标 较高真实性和可靠性的测定方法较高真实性和可靠性的测定方法易于观察易于观察测量易为受试者所接受。测量易为受试者所接受。选择原则选择原则第三节第三节第三节第三节 资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分析析析析第26页/共55页有效率有效率痊愈率痊愈率病死率病死率不良事件发生率不良事件发生率 常用指标常用指标绝对危险降低率（ARR）相对危险降低率（RRR）预防一例不良事件需治疗总例数（NNT=1/ARR）生存率保护率保护指数发病率抗体阳性率 事件发生率第三节第三节第三节第三节 资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分资料的整理与分析析析析第27页/共55页第四节第四节 临床试验临床试验 主要用途主要用途 临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则 临床试验的基本设计类型临床试验的基本设计类型 设计和实施中应注意的问题设计和实施中应注意的问题 研究实例研究实例第28页/共55页 临床试验临床试验 定义 是以病人为研究单位，用于药物或疗效是否安全和有效的研究方法第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第29页/共55页施加药物或治疗因素施加药物或治疗因素病人病人随随机机分分组组Clinical trial第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应疗效或不良反应实验组实验组对照组对照组比较实验组比较实验组与对照组的与对照组的效应的差异效应的差异第30页/共55页一、临床试验的主要用途一、临床试验的主要用途 疗效评价 诊断试验评价 筛检研究 预后研究 病因研究第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第31页/共55页国际上关于新临床试验的分期国际上关于新临床试验的分期 期 临床药理学毒理学研究期 疗效的初步临床研究 期 全面的疗效评价 期 销售后的监测 第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第32页/共55页二、设计的基本原则二、设计的基本原则 随机(randomization)对照（control）重复(replication)盲法(blinding)多中心(multicentre)医学伦理（ethics）第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第33页/共55页三、基本设计类型三、基本设计类型 平行设计平行设计平行设计平行设计 交叉设计交叉设计交叉设计交叉设计 析因设计析因设计析因设计析因设计 序贯设计序贯设计序贯设计序贯设计第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第34页/共55页 平行设计平行设计平行设计平行设计随机对照试验随机对照试验（r randomized andomized c controlled ontrolled t trial,RCTrial,RCT）试验药物或措施试验药物或措施试验药物或措施试验药物或措施 试验组试验组试验组试验组 疗效疗效疗效疗效 研究对象研究对象研究对象研究对象 随机分组随机分组随机分组随机分组 对照组对照组对照组对照组 疗效疗效疗效疗效 对照药物或措施对照药物或措施对照药物或措施对照药物或措施第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第35页/共55页 交叉设计交叉设计交叉设计交叉设计时间方向时间方向组组1组组2组组1组组2洗脱期洗脱期第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第36页/共55页 析因设计析因设计析因设计析因设计 2 2个研究因素，分析交互作用个研究因素，分析交互作用 交互作用交互作用 当处理因素中的某个因素因质或当处理因素中的某个因素因质或量发生改变时，使其它因素的实验效应的量发生改变时，使其它因素的实验效应的强度发生改变。强度发生改变。第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第37页/共55页解决的问题解决的问题两个或以上两个或以上处理因素的各处理水平间的均数有差异？处理因素的各处理水平间的均数有差异？两个或以上两个或以上处理因素之间有交互作用？处理因素之间有交互作用？第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第38页/共55页 例如例如 拟比较两种药物对高血压病人的疗效，拟比较两种药物对高血压病人的疗效，同时分析两药物有无交互作用。同时分析两药物有无交互作用。研究分为四组研究分为四组 一般疗法（一般疗法（A A药药和和B B药药均不用）均不用）一般疗法一般疗法+A A药药（用（用A A不用不用B B）一般疗法一般疗法+B B药药（用（用B B不用不用A A）一般疗法一般疗法+A A药药+B B药药（ABAB均用）均用）第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第39页/共55页序贯设计序贯设计序贯设计序贯设计 前述各种设计方法属固定样本的试验前述各种设计方法属固定样本的试验 序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝分析，一旦得出接受或拒绝H H0 0的结论，立即停的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。止试验，属非固定样本的试验。第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第40页/共55页序贯试验序贯试验序贯试验序贯试验 10 10 9 9 8 8 7 7 6 6 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第41页/共55页四、设计和实施中应注意的问题四、设计和实施中应注意的问题临床依从性临床依从性临床不一致性临床不一致性安慰剂效应安慰剂效应向均数回归向均数回归沾染和干扰沾染和干扰不良事件观察、记录、分析不良事件观察、记录、分析第四节第四节第四节第四节 临床试验临床试验临床试验临床试验第42页/共55页第五节第五节 现场试验和社区试验现场试验和社区试验 定定 义义 目目 的的 设计类型设计类型 设计和实施中应注意的问题设计和实施中应注意的问题 研究实例研究实例第43页/共55页 一、定一、定 义义 现场试验和社区试验均是以自然人群现场试验和社区试验均是以自然人群人作为研究对象、在现场环境下进行的干预研人作为研究对象、在现场环境下进行的干预研究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，究，但前者接受干预措施的基本单位是个人，后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或后者接受干预措施的基本单位是整个社区，或某一人群的各个亚人群。某一人群的各个亚人群。第五节第五节第五节第五节 现场试验与社区试验现场试验与社区试验现场试验与社区试验现场试验与社区试验第44页/共55页二、目二、目 的的 评价预防措施效果病因或危险因素评估评价卫生服务措施质量评价公共卫生策略第五节第五节第五节第五节 现场试验与社区试验现场试验与社区试验现场试验与社区试验现场试验与社区试验第45页/共55页三、设计类型三、设计类型平行随机对照试验平行随机对照试验群组随机对照试验群组随机对照试验类实验类实验 定定义义因因为为受受实实际际条条件件所所限限不不能能随随机机分分组组或或不不能能设立平行的对照组设立平行的对照组 1.1.不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比不专设对照组：自身前后对比或与他人结果对比 2.2.没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的没有随机分组：对照组与实验组不是随机划分的第五节第五节第五节第五节 现场试验与社区试验现场试验与社区试验现场试验与社区试验现场试验与社区试验第46页/共55页四、设计和实施中应注意的问题四、设计和实施中应注意的问题结局变量的确定结局变量的确定资料的收集资料的收集减少失访减少失访避免组间避免组间“沾染沾染”（串组）（串组）注意控制混杂因素注意控制混杂因素 第五节第五节第五节第五节 现场试验与社区试验现场试验与社区试验现场试验与社区试验现场试验与社区试验第47页/共55页第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题 优点和缺点优点和缺点 应注意的问题应注意的问题第48页/共55页一、优缺点优 点 随机分组，能够较好地控制偏倚和混杂 为前瞻性研究，因果论证强度高 有助于了解疾病的自然史 获得一种干预与多种结局的关系第六节第六节第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题第49页/共55页 难以保证有好的依从性 难获得一个随机的无偏样本 容易失访 费用常较观察性研究高 容易涉及伦理道德问题缺 点第六节第六节第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题第50页/共55页二、应注意的问题二、应注意的问题医学伦理问题可行性问题随机化分组问题报告研究结果要注意的问题 CONSORTCONSORT指南：指南：试验报告统一标准试验报告统一标准第六节第六节第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题第51页/共55页 实验性研究须遵守伦理道德（ethics)世界医学大会赫尔辛基宣言人体医学研究的伦理准则通过：第18届世界医学大会，赫尔辛基，1964年6月修订：第52届世界医学大会，爱丁堡，2000年10月第六节第六节第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题第52页/共55页涉及人体研究的伦理学基本原则涉及人体研究的伦理学基本原则知情同意知情同意（尊重）（尊重）研研究究对对象象有有权权选选择择，并并有有权权了了解解该该研研究究对对健健康康的的危危害害性性及可获得的结果及可获得的结果。有益无害有益无害（行善）（行善）临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。临床试验不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公公 正正 （公平）（公平）临临床床试试验验应应该该公公平平和和公公正正，不不损损害害研研究究对对象象、研研究究成成员员、合合作作者者、资资助助者者的的尊尊严严，不不应应在在研研究究成成果果等等利利益益方方面面发发生冲突。生冲突。第六节第六节第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题第53页/共55页研究实例的学习和分析研究实例的学习和分析临床试验实例现场试验实例社区试验实例第六节第六节第六节第六节 优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题优缺点和应注意的问题第54页/共55页