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现代生物制药工艺学现代生物制药工艺学王珂佳2010.9第一章第一章 概概 述述一、什么是生物药物？一、什么是生物药物？生物药物生物药物是利用生物体、是利用生物体、生物组织或其成分，综合应生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、生物分离与物学、免疫学、生物分离与纯化技术和药学的原理与加纯化技术和药学的原理与加工方法进行加工、制造而成工方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗的一大类预防、诊断、治疗疾病的物质。疾病的物质。抗生素抗生素生化药物生化药物生物制品生物制品 药物制造过程包括基础设施的设计和布局、生物药物来源、上下游过程药物制造过程包括基础设施的设计和布局、生物药物来源、上下游过程和最终产品的分析等几个阶段。和最终产品的分析等几个阶段。药物的制造必须受到高度严格控制，不仅药品安全、有效，而且制造过药物的制造必须受到高度严格控制，不仅药品安全、有效，而且制造过程的各个方面也都必须是安全、有效的。在制造过程中，程的各个方面也都必须是安全、有效的。在制造过程中，药典药典和和GMP几乎是几乎是指导性的中心，对产品安全和有效性起关键作用。指导性的中心，对产品安全和有效性起关键作用。现代生物制药的特点是技术含量高、智力密集，全封闭自动化、全程质现代生物制药的特点是技术含量高、智力密集，全封闭自动化、全程质量控制，大规模生物反应器生产和新型分离技术综合利用。量控制，大规模生物反应器生产和新型分离技术综合利用。二、二、现代生物技术制药的特征现代生物技术制药的特征药典药典药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家卫生行政部药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家卫生行政部门主持编纂、颁布实施，国际性药典则由公认的国际组织或有关国家协商门主持编纂、颁布实施，国际性药典则由公认的国际组织或有关国家协商编订。编订。制定药品标准对加强药品质量的监督管理、保证质量、保障用药安制定药品标准对加强药品质量的监督管理、保证质量、保障用药安全有效、维护人民健康起着十分重要的作用。药品标准是药品现代化生产全有效、维护人民健康起着十分重要的作用。药品标准是药品现代化生产和质量管理的重要组成部分，是药品生产、供应、使用和监督管理部门共和质量管理的重要组成部分，是药品生产、供应、使用和监督管理部门共同遵循的法定依据。药品质量的内涵包括三方面：真伪、纯度、品质优良同遵循的法定依据。药品质量的内涵包括三方面：真伪、纯度、品质优良度。三者的集中表现是使用中的有效性和安全性。因此，药品标准一般包度。三者的集中表现是使用中的有效性和安全性。因此，药品标准一般包括以下内容：法定名称、来源、性状、鉴别、纯度检查、含量（效价或活括以下内容：法定名称、来源、性状、鉴别、纯度检查、含量（效价或活性）测定、类别、剂量、规格、贮藏、制剂等等。性）测定、类别、剂量、规格、贮藏、制剂等等。中国药典中国药典(Ch.P)始自1930年出版的中华药典。1949年中华人民共和国成立后，已编订了中华人民共和国药典（简称中国药典）1953、1963、1977、1985、1990、1995、2000、2005、2010年版共九个版次。1949 年10 月1 日中华人民共和国成立后，党和政府十分关怀人民的医药卫生保健工作，当年11 月卫生部召集在京有关医药专家研讨编纂药典问题。1950 年1 月卫生部从上海调药学专家孟目的教授负责组建中国药典编纂委员会和处理日常工作的干事会，筹划编制新中国药典。中国药典中国药典(Ch.P)英国药典，美国药典，国际药典，欧洲药典英国药典，美国药典，国际药典，欧洲药典GMP “GMP”是英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中文的意思是“良好作业良好作业规范规范”，或是“优良制造标准优良制造标准”，是一种特别注重在生产过程中实施对产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP要求食品生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品的质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。药品生产质量管理规范(Good Manufacture Practice，GMP)是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，是为了最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，是提高药品质量的重要措施。GMP认证认证 GMP认证，是指由省食品药品监督管理局组织GMP评审专家对企业人员、培训、厂房设施、生产环境、卫生状况、物料管理、生产管理、质量管理、销售管理等企业涉及的所有环节进行检查，评定是否达到规范要求的过程。药品药品 GMP 认证认证药品 GMP 证书有效期为 5 年。新开办药品生产企业的药品 GMP 证书有效期为 1 年。药品生产企业应在有效期届满前 6 个月，重新申请药品 GMP 认证。新开办药品生产企业药品 GMP 证书有效期届满前 3 个月申请复查，复查合格后，颁发有效期为 5 年的药品 GMP 证书三、生物药物的来源三、生物药物的来源（一）（一）动物脏器动物脏器（二）血液、分泌物和其他代谢产物（二）血液、分泌物和其他代谢产物（三）海洋生物（三）海洋生物（四）植物（四）植物（五）微生物（五）微生物（一）（一）动物脏器动物脏器1、胰岛素、胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。主要用于治疗糖尿病、消耗性疾病。（1）动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同，但与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。（2）半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。（3）生物合成人胰岛素（现阶段临床最常使用的胰岛素）：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同。胰岛素的分类：胰岛素的分类：糖尿病：糖尿病：糖尿病症状可总结为“三多一少”，所谓“三多”是指“多食、多饮、多尿”，“一少”指“体重减少”。胰岛素胰岛素适用于1型糖尿病和2型糖尿病晚期病人的治疗。2、细胞色素、细胞色素C用于组织缺氧的急救和辅助用药，如一氧化碳中毒、催眠药中毒、新生儿窒息、严重休克缺氧、麻醉及肺部疾病引起的呼吸困难、高山缺氧、脑缺氧、心脏疾病引起的缺氧等。细胞色素细胞色素C的制备：的制备：在实验室，以新鲜猪心为材料，经酸性溶液提取、等电点沉淀杂蛋白，获得粗提取液。然后利用人造沸石容易吸附细胞色素C的性质和离子交换作用，用人造沸石柱吸附，然后再用酸水进行洗脱，就得到细胞色素C的粗体物。（二）血液、分泌物和其他代谢产物（二）血液、分泌物和其他代谢产物乙型肝炎免疫球蛋白乙型肝炎免疫球蛋白人破伤风免疫球蛋白人破伤风免疫球蛋白乙型肝炎疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白联合使用对乙型肝炎母婴传播的阻断效果达95左右主要用于预防和治疗破伤风，尤其适用于对破伤风抗毒素（TAT）有过敏反应者。免疫球蛋白1、免疫球蛋白、免疫球蛋白 人血白蛋白一直有人血白蛋白一直有“生命制生命制品品”、“救命药救命药”之称。人血白之称。人血白蛋白是从健康人的血液中提取的，蛋白是从健康人的血液中提取的，可直接静脉注射到病人体内，主可直接静脉注射到病人体内，主要用于要用于失血创伤、烧伤引起的休失血创伤、烧伤引起的休克，脑水肿及损伤引起的颅压升克，脑水肿及损伤引起的颅压升高，肝硬化及肾病引起的水肿或高，肝硬化及肾病引起的水肿或腹水，癌症术后恢复等方面的治腹水，癌症术后恢复等方面的治疗，是临床急救的一种特殊药品。疗，是临床急救的一种特殊药品。2、人血白蛋白、人血白蛋白（三）海洋生物（三）海洋生物 鱼肝油中主要是维生素A和D。维生素维生素A的主要功能是维持机体正常生长、的主要功能是维持机体正常生长、生殖、视觉、上皮组织健全及抗感染免疫功生殖、视觉、上皮组织健全及抗感染免疫功能。能。另外，许多研究显示另外，许多研究显示皮肤癌皮肤癌、肺癌肺癌、喉、喉癌、癌、膀胱癌膀胱癌和和食道癌食道癌都跟维生素都跟维生素A的摄取量的摄取量有关；不过这些研究仍待临床更进一步的证有关；不过这些研究仍待临床更进一步的证实其可靠性。实其可靠性。维生素维生素D的主要功能是促进小肠黏膜对钙、磷的的主要功能是促进小肠黏膜对钙、磷的吸收；促进肾小管对钙磷的重吸收。维生素吸收；促进肾小管对钙磷的重吸收。维生素D缺缺乏时可引起：钙磷经肠道吸收减少，骨样组织钙乏时可引起：钙磷经肠道吸收减少，骨样组织钙化障碍；佝偻病，表现为易惊、多汗、烦躁和骨化障碍；佝偻病，表现为易惊、多汗、烦躁和骨骼改变。骼改变。它的生理功能是能增进食欲，维持神经正常活动等，缺少它会得脚气病、神经性皮炎等。成人每天需摄入2mg。它广泛存在于米糠、蛋黄、牛奶、番茄等食物中，目前已能由人工合成。维生素维生素B1维生素维生素B2人体缺少它易患口腔炎、皮炎、微血管增生症等。成年人每天应摄入24mg，它大量存在于谷物、蔬菜、牛乳和鱼等食品中。又叫L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素，能够治疗坏血病并且具有酸性,所以称作抗坏血酸。在柠檬汁、绿色植物及番茄中含量很高。维生素维生素C（四）植物（四）植物 1、生物碱（alkaloid）是存在于自然界（主要为植物，但有的也存在于动物）中的一类含氮的碱性有机环状化合物。博落回果实 全草主要含有五种生物碱：血根碱、白屈菜红碱、原阿片碱、-别隐品碱、-别隐品碱。而博落回果实中总生物碱含量达5，随着对博落回有毒成分的分析研究，证明博落回中所含的生物碱在抗菌，抗肿瘤等方面有显著的药用效果，博落回生物碱的提取工艺博落回生物碱的提取工艺（1）酸水法提取博落回生物碱）酸水法提取博落回生物碱（2）乙醇法提取博落回生物碱）乙醇法提取博落回生物碱（3）酸性乙醇提取博落回生物碱）酸性乙醇提取博落回生物碱生生药药样样本本 提取液提取液 滤滤 液液 85%乙醇，调乙醇，调PH=290加加热热回流回流3次，每次次，每次40分分钟钟抽滤，合并滤液抽滤，合并滤液减减压浓缩压浓缩浓缩浓缩液液 总总生物碱生物碱置于置于60烘箱中烘干烘箱中烘干2、黄酮、黄酮 黄酮具有多种药理作用，其中包括：抗氧化作用、黄酮具有多种药理作用，其中包括：抗氧化作用、消炎作用、抗癌和抗基因诱变作用。消炎作用、抗癌和抗基因诱变作用。蔬菜中的蔬菜中的“芹菜芹菜配质配质”可抑制致癌物质引起的细胞癌变；大豆中的可抑制致癌物质引起的细胞癌变；大豆中的“染料木素染料木素”可大大降低乳癌、前列腺癌的发病率；来可大大降低乳癌、前列腺癌的发病率；来自茶叶的自茶叶的“茶多酚茶多酚”已被证实具有防止多种肿瘤（如已被证实具有防止多种肿瘤（如结直肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳癌、皮肤癌等）结直肠癌、胃癌、食管癌、肺癌、乳癌、皮肤癌等）的功效。的功效。某些黄酮与黄烷酮已被证实有很强的抗心血管病某些黄酮与黄烷酮已被证实有很强的抗心血管病作用。如来自松树皮的黄酮、葡萄籽中的白藜芦醇、作用。如来自松树皮的黄酮、葡萄籽中的白藜芦醇、来自酸果蔓汁中的花青素和大豆异黄酮均有防止动脉来自酸果蔓汁中的花青素和大豆异黄酮均有防止动脉粥样硬化和抗中风、心肌梗塞以及冠心病的效果。粥样硬化和抗中风、心肌梗塞以及冠心病的效果。3、贵州主要的中草药及成药、贵州主要的中草药及成药（五）微生物（五）微生物 抗生素来源于微生物，一般来说，抗生素是微生物的次级代谢产物，是利用发抗生素来源于微生物，一般来说，抗生素是微生物的次级代谢产物，是利用发酵工程生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。抗生素是生物在其生命活动过酵工程生产的一类主要用于治疗感染性疾病的药物。抗生素是生物在其生命活动过程中产生的（或并用化学、生物或生物化学方法衍生的）、在低浓度下能选择性抑程中产生的（或并用化学、生物或生物化学方法衍生的）、在低浓度下能选择性抑制他种生物机能的化学物质。制他种生物机能的化学物质。（一）-内酰胺类：青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。（二）氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。（三）四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。（四）氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。（五）大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等、阿奇霉素。在治疗上，在治疗上，大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感大多数革兰氏阳性菌都对青霉素敏感（结核杆菌对青（结核杆菌对青霉素不敏感）；而霉素不敏感）；而革兰氏阴性菌则对革兰氏阴性菌则对青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流青霉素不敏感（但奈瑟氏菌中的流行性脑膜炎双球菌和淋病双球菌对青霉素敏感），行性脑膜炎双球菌和淋病双球菌对青霉素敏感），而对链霉素、氯霉素而对链霉素、氯霉素等敏感等敏感。所以首先区分病原菌是革兰氏阳性菌还是阴性菌，在选择抗生。所以首先区分病原菌是革兰氏阳性菌还是阴性菌，在选择抗生素方面意义重大。素方面意义重大。常见的革兰氏阳性菌有：葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等；常见的革兰氏阴性菌有：痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等。革革兰兰氏氏染染色色法法四、生物制药的发展历程四、生物制药的发展历程天然生物材料的提取制药天然生物材料的提取制药发酵工程制药发酵工程制药酶工程制药酶工程制药细胞工程制药细胞工程制药基因工程制药基因工程制药五、生物制药的分类五、生物制药的分类（一）按照药物的化学结构和特性分类1、氨基酸类药物及其衍生物2、多肽和蛋白类药物3、酶类药物4、核酸及其降解物和衍生物5、糖类药物6、细胞因子类7、细胞制品类（二）按原料来源分类1、人体组织来源的生物制药2、动物组织来源的生物药物3、植物来源的生物药物4、微生物来源的生物药物5、海洋生物来源的生物药物（三）按生理功能和用途分类1、治疗药物2、预防药物3、诊断药物4、其他生物医药用品五、生物制药的发展方向五、生物制药的发展方向国外生物制药的发展方向1、克隆技术2、血管生长3、艾滋病疫苗4、药物基因组学国内生物制药的发展方向1、天然植物有效成分的发酵生产2、改造抗生素工艺技术3、大力开发疫苗与酶诊断试剂4、开发活性蛋白与多肽药物5、开发靶向药物6、发展氨基酸工业和开发脑垂体激素7、人缘化的单克隆抗体的研究开发8、血液替代品的研究与开发9、人类基因组的研究