第九章_核苷酸代谢.ppt

第九章核苷酸代谢第九章核苷酸代谢第一节核苷酸代谢概述第一节核苷酸代谢概述第二节嘌呤核苷酸代谢第二节嘌呤核苷酸代谢第三节嘧啶核苷酸代谢第三节嘧啶核苷酸代谢第一节第一节 核苷酸代谢概述核苷酸代谢概述一、核苷酸的生理功能一、核苷酸的生理功能二、核酸的消化二、核酸的消化三、核酸消化产物的吸收三、核酸消化产物的吸收四、核苷酸代谢概况四、核苷酸代谢概况五、核酸酶对核酸的解聚作用五、核酸酶对核酸的解聚作用一、核苷酸的生理功能 作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节构成辅酶活化中间代谢物作为核酸合成的原料dATP、dGTP、dCTP、dTTP可作为DNA的合成原料；ATP、GTP、CTP、UTP 可作为RNA的合成原料参与代谢和生理调节如cAMP是第二信使，也作为效应剂参与调节。AMP、ADP、ATP均可作为效应剂。构成辅酶腺苷酸可参与组成NAD、FAD、辅酶A等活化中间代谢物如UDPG、CDP胆碱等、SAM、PAPS等二、核酸的消化三、核酸消化产物的吸收三、核酸消化产物的吸收核酸的消化产物核苷酸及核苷都能被吸收进入体内。动物体并不一定需要依靠食物供给核苷酸，这是因为体内可由其它物质合成核苷酸。四、核苷酸代谢概况 分解代谢n分解代谢主要分为嘌呤核苷酸分解代谢和嘧分解代谢主要分为嘌呤核苷酸分解代谢和嘧啶核苷酸代谢啶核苷酸代谢 合成代谢 合成代谢合成代谢从头合成途径：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2 等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的途径。这是主要合成途径。主要在肝脏进行。补救合成途径：利用游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。脑、骨髓等只能进行此途径。五、核酸酶对核酸的核酸的解聚五、核酸酶对核酸的核酸的解聚作用作用 核酸核酸核酸酶核酸酶DNA酶酶RNA酶酶核核酸酸核酸酶核酸酶核酸酶核酸酶催化水解连接核苷酸之间的磷酸二酯键，催化水解连接核苷酸之间的磷酸二酯键，其最终产物是各种核苷酸其最终产物是各种核苷酸1外切酶能连续水解多核苷酸链末端磷酯键，外切酶能连续水解多核苷酸链末端磷酯键，它们是非特异性的磷酸二酯酶它们是非特异性的磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶 从从DNA或或RNA的的3-羟基羟基末端开始，逐个地水解下末端开始，逐个地水解下5-核苷酸核苷酸牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶 从从DNA或或RNA的的5-磷酸磷酸末端逐个地水解下末端逐个地水解下3-核苷酸核苷酸2内切酶能特异地切断多核苷酸链内部的磷内切酶能特异地切断多核苷酸链内部的磷酸二酯键，特异性很强。酸二酯键，特异性很强。核酸酶的切割方式核酸酶的切割方式蛇毒磷酸二酯酶蛇毒磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶牛脾磷酸二酯酶 核酸内切酶核酸内切酶5-核苷酸核苷酸3-核苷酸核苷酸DNA酶酶 DNA酶酶I(牛胰牛胰)作用于作用于DNA分子内部的分子内部的3磷酯键，获得平均由四个核苷酸组成的以磷酯键，获得平均由四个核苷酸组成的以3-羟核苷酸为羟核苷酸为3-末端的核苷酸片段及残留部分末端的核苷酸片段及残留部分 DNA酶酶II(脾、胸腺、各种细菌脾、胸腺、各种细菌)作用于作用于DNA分子内部的分子内部的5-磷酯键，产生以磷酯键，产生以5-羟核羟核苷酸为苷酸为5-末端的核苷酸片断及残留部分。末端的核苷酸片断及残留部分。DNA限制性内切酶是在特定核苷酸顺序处限制性内切酶是在特定核苷酸顺序处切开核苷酸之间的磷酯键，使切开核苷酸之间的磷酯键，使DNA产生双链裂产生双链裂口。如果这个识别顺序中的碱基被修饰，限制口。如果这个识别顺序中的碱基被修饰，限制性内切酶就不再作用。性内切酶就不再作用。RNA酶酶RNA酶酶T1(霉菌霉菌)作用于作用于RNA分子内部的分子内部的5-磷酯键，要求其磷酯键，要求其3-磷酯键与鸟苷酸相连，磷酯键与鸟苷酸相连，产物是以产物是以G-3-P为为3-末端的核苷酸片段及残末端的核苷酸片段及残留部分。留部分。RNA酶酶I(牛胰牛胰)作用于作用于RNA分子内部的分子内部的5-磷酯键，要求其磷酯键，要求其3-磷酯键与嘧啶核苷酸相连，磷酯键与嘧啶核苷酸相连，获得以嘧啶核苷获得以嘧啶核苷3-P为为3-末端的核苷酸片段末端的核苷酸片段及残留部分。及残留部分。RNA酶酶T2作用作用RNA分子内部的分子内部的5磷酯键，磷酯键，产物以腺苷产物以腺苷-3-P为为3-末端的核苷酸片段及残末端的核苷酸片段及残留部分。留部分。第二节第二节 嘌呤核苷酸代谢嘌呤核苷酸代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢一、嘌呤核苷酸的合成一、嘌呤核苷酸的合成（一）从头合成途径（一）从头合成途径（二）补救合成途径（二）补救合成途径（三）从头合成途径的调节（三）从头合成途径的调节（四）嘌呤核苷酸的相互转换（四）嘌呤核苷酸的相互转换（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的从头合成途径 嘌呤碱合成的元素来源合成部位：在胞液中进行，肝脏是从头合成的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑和骨髓不能合成合成过程：（1）IMP的合成（2）AMP和GMP的合成嘌呤碱合成的元素来源 IMP的合成5-磷酸核糖（PRPP）的合成5-磷酸核糖胺的合成通过步反应合成次黄核苷酸5-磷酸核糖焦磷酸（PRPP）的合成PRPP是重要的中间代谢物，它不仅参与嘌呤核苷酸的从头合成，而且参与嘧啶核苷酸的从头合成及两类核苷酸的补救合成，是5-磷酸核糖的活性供体。5-磷酸核糖胺的合成PRPP合成酶和酰胺转移酶为关键酶，受到多种因素的调节。AMP和GMP的合成 AMP和和GMP可可以合成以合成ADP、ATP、GDP、GTPATP和GTP的生成：嘌呤核苷酸的补救合成腺苷酸磷酸核糖转移酶（腺苷酸磷酸核糖转移酶（APRT）次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）该途径有重要的生理意义。补救合成的生理意义：节省能量及原料；体内某些组织器官（如脑、骨髓等）只能进行补救合成。因此对于这些组织，补救合成具有重要的意义。如Lesch-Nyhan综合征（自毁容貌综合征）。从头合成的调节反馈调节，即由产物调节器前面酶的活性调节的意义：调节的意义：即满足机体需要，又不至于浪费；即满足机体需要，又不至于浪费；维持维持ATP与与GTP浓度的平衡。浓度的平衡。嘌呤核苷酸的相互转变通过相互转变，以保持彼此平衡。嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。主要以竞争性抑制阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，由此，这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。嘌呤类似物主要有6-巯基嘌呤（6mercaptopurine,6MP）等。6MP6MP核苷酸作用：抑制从头合成 抑制补救合成(抑制HGPRT)氨基酸类似物主要有氮杂丝氨酸等。化学结构与Gln相似。可干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。叶酸类似物主要有氨蝶呤和氨甲蝶呤（MTX）等。能竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4。由此嘌呤合成原料一碳单位得不到供应，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢（一）部位：体内嘌呤核苷酸的分解代谢主（一）部位：体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行要在肝脏、小肠及肾脏中进行（二）不同动物嘌呤核苷酸的代谢产物不同（二）不同动物嘌呤核苷酸的代谢产物不同（三）嘌呤核苷酸分解代谢的过程（三）嘌呤核苷酸分解代谢的过程不同动物嘌呤核苷酸的代谢产物不同不同动物嘌呤核苷酸的代谢产物不同1尿酸是鸟类、爬行动物和灵长类动物尿酸是鸟类、爬行动物和灵长类动物(包括包括人类人类)体内嘌呤降解的终产物，鸟类、爬行动体内嘌呤降解的终产物，鸟类、爬行动物的氨基酸代谢也可以生成尿酸。物的氨基酸代谢也可以生成尿酸。2尿囊素是大多数哺乳动物尿囊素是大多数哺乳动物(不包括人及猿不包括人及猿)中嘌呤降解的主要终产物。中嘌呤降解的主要终产物。3尿囊酸作为硬骨鱼类体内嘌呤降解的终产尿囊酸作为硬骨鱼类体内嘌呤降解的终产物排泄。物排泄。4尿素是多数鱼类、两栖类动物以及淡水软尿素是多数鱼类、两栖类动物以及淡水软体动物体内嘌呤降解的终产物体动物体内嘌呤降解的终产物5氨是植物、海洋甲壳类动物和一些海洋无氨是植物、海洋甲壳类动物和一些海洋无脊椎动物体内嘌呤降解的终产物脊椎动物体内嘌呤降解的终产物嘌呤核苷酸分解代谢的过程嘌呤核苷酸分解代谢的过程AMPGMP黄嘌呤黄嘌呤尿囊素尿囊素尿酸尿酸尿囊酸尿囊酸尿素尿素氨氨AMP转化为黄嘌呤转化为黄嘌呤AMP形成次黄嘌呤核苷。形成次黄嘌呤核苷。次黄嘌呤核苷经磷酸解形成次黄嘌呤次黄嘌呤核苷经磷酸解形成次黄嘌呤 次黄嘌呤进一步被氧化成黄嘌呤次黄嘌呤进一步被氧化成黄嘌呤 AMP形成形成次黄嘌呤次黄嘌呤核苷核苷AMP经经5-核苷酸酶水核苷酸酶水解除去磷酸解除去磷酸形成腺苷，形成腺苷，腺苷经腺苷腺苷经腺苷脱氨酶催化脱氨酶催化脱氨形成次脱氨形成次黄嘌呤核苷黄嘌呤核苷AMP也可也可以在以在AMP脱氨酶的作脱氨酶的作用下脱氨生用下脱氨生成成IMP，IMP可以被可以被水解成次黄水解成次黄嘌呤核苷嘌呤核苷次黄嘌呤核苷形成次黄嘌呤次黄嘌呤核苷形成次黄嘌呤磷酸解反应磷酸解反应(以及几种脱氧核苷的磷酸解以及几种脱氧核苷的磷酸解)都是由都是由嘌呤核苷磷酸化酶催化的，生成核糖嘌呤核苷磷酸化酶催化的，生成核糖-1-磷酸磷酸(或或脱氧核糖脱氧核糖-1-磷酸磷酸)和碱基，这个反应是可逆的，和碱基，这个反应是可逆的，但腺苷不是哺乳动物嘌呤核苷磷酸化酶的底物。但腺苷不是哺乳动物嘌呤核苷磷酸化酶的底物。次黄嘌呤被氧化成黄嘌呤次黄嘌呤被氧化成黄嘌呤GMP转化转化为黄为黄嘌呤嘌呤缺少鸟缺少鸟嘌呤酶嘌呤酶的动物的动物排泄鸟排泄鸟嘌呤，嘌呤，例如，例如，猪排泄猪排泄鸟嘌呤鸟嘌呤黄黄嘌嘌呤呤被被氧氧化化成成尿尿酸酸尿酸是鸟类、爬行尿酸是鸟类、爬行动物和灵长类动物动物和灵长类动物(包括人类包括人类)体内嘌体内嘌呤降解的终产物，呤降解的终产物，鸟类、爬行动物的鸟类、爬行动物的氨基酸代谢也可以氨基酸代谢也可以生成尿酸，生成尿酸，尿酸过尿酸过多会引起疾病多会引起疾病。嘌呤核嘌呤核苷酸代苷酸代谢中的谢中的重要酶重要酶氧化黄嘌呤的两种酶氧化黄嘌呤的两种酶在黄嘌呤氧化酶催化的反应中，电子是在黄嘌呤氧化酶催化的反应中，电子是转移给转移给O2，形成，形成H202；在黄嘌呤脱氢酶催化的反应中，电子转在黄嘌呤脱氢酶催化的反应中，电子转移给移给NAD+形成形成NADH，这两个酶的活性部位含有复杂的电子转这两个酶的活性部位含有复杂的电子转移系统，其中包括一个铁移系统，其中包括一个铁硫中心、一硫中心、一个钼蝶呤和个钼蝶呤和FAD。其中，钼原子通过正。其中，钼原子通过正4价与正价与正6价的相互转变而起电子传递作用价的相互转变而起电子传递作用尿酸与痛风病尿酸与痛风病痛风是由于尿酸生成过量（痛风是由于尿酸生成过量（超过8mg%）或尿酸排）或尿酸排泄不充分，造成堆积，它的钠盐可沉积于关节、软泄不充分，造成堆积，它的钠盐可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病，引起疼痛的一种疾病。肾疾病，引起疼痛的一种疾病。别嘌呤醇与次黄嘌呤的结构非常类似，在细胞内别嘌呤醇与次黄嘌呤的结构非常类似，在细胞内别别嘌呤醇被转换为别黄嘌呤嘌呤醇被转换为别黄嘌呤，别黄嘌呤是黄嘌呤氧化，别黄嘌呤是黄嘌呤氧化酶的一个很强的抑制剂，它与正酶的一个很强的抑制剂，它与正4价钼牢固结合从价钼牢固结合从而阻碍了钼原子转变为正而阻碍了钼原子转变为正6价，致使酶丧失催化活价，致使酶丧失催化活性。性。这种经酶作用后成为酶的灭活剂的底物类似物，这种经酶作用后成为酶的灭活剂的底物类似物，称为自杀作用物。称为自杀作用物。所以，临床上用别嘌呤醇治疗通所以，临床上用别嘌呤醇治疗通风症。风症。次黄嘌呤和黄嘌呤的溶解度比尿酸钠和尿酸大得多，次黄嘌呤和黄嘌呤的溶解度比尿酸钠和尿酸大得多，如果它们不能通过补救途径被重新利用也可经肾脏如果它们不能通过补救途径被重新利用也可经肾脏排泄掉。排泄掉。别嘌呤醇别嘌呤醇 黄嘌呤氧化酶的黄嘌呤氧化酶的自杀性底物自杀性底物嘌呤核苷酸的抑制嘌呤核苷酸的抑制血中尿酸含量：正常：血中尿酸含量：正常：26mg%；痛风症：超过痛风症：超过8mg%尿酸氧化成尿囊素尿酸氧化成尿囊素尿囊素是大尿囊素是大多数哺乳动多数哺乳动物物(不包括人不包括人和猿和猿)中嘌呤中嘌呤降解的主要降解的主要终产物。终产物。尿囊素生成尿囊酸尿囊素生成尿囊酸尿囊酸作为硬骨鱼类体内尿囊酸作为硬骨鱼类体内嘌呤降解的终产物排泄。嘌呤降解的终产物排泄。尿囊酸生成两分子尿素尿囊酸生成两分子尿素尿素是多数鱼类、尿素是多数鱼类、两栖类动物以及淡两栖类动物以及淡水软体动物体内嘌水软体动物体内嘌呤降解的终产物。呤降解的终产物。尿素水解生成尿素水解生成CO2和和NH3氨是植物、海洋甲壳氨是植物、海洋甲壳类动物和一些海洋无类动物和一些海洋无脊椎动物体内嘌呤降脊椎动物体内嘌呤降解的终产物解的终产物第三节第三节 嘧啶核苷酸代谢嘧啶核苷酸代谢一、嘧啶核苷酸合成代谢一、嘧啶核苷酸合成代谢二、嘧啶核苷酸分解代谢二、嘧啶核苷酸分解代谢一、嘧啶核苷酸的合成一、嘧啶核苷酸的合成（一）从头合成途径（一）从头合成途径（二）从头合成途径的调节（二）从头合成途径的调节（三）补救合成途径（三）补救合成途径（四）嘧啶核苷酸合成的抗代谢物（四）嘧啶核苷酸合成的抗代谢物（五）脫氧核糖核苷酸合成（五）脫氧核糖核苷酸合成（六）核苷酸合成总结（六）核苷酸合成总结（七）环核苷酸代谢（七）环核苷酸代谢（一）嘧啶核苷酸从头合成途径（一）嘧啶核苷酸从头合成途径嘧啶碱合成的元素来源嘧啶碱合成的元素来源合成部位：主要在肝细胞胞液中进行合成部位：主要在肝细胞胞液中进行合成特点合成特点（）先合成嘧啶环，再与（）先合成嘧啶环，再与PRPP连接连接（）先合成（）先合成UMP，再转变成其他嘧啶核苷酸，再转变成其他嘧啶核苷酸 合成过程：合成过程：（）（）UMP的合成的合成（）（）CTP的合成的合成嘧啶碱合成的元素来源嘧啶碱合成的元素来源 UMP的合成的合成氨甲酰磷酸的合成由氨甲酰磷酸经五步合成UMP 氨基甲酰磷酸合成氨基甲酰磷酸合成酶酶I、II的区的区别别CPS CPS 分布 线粒体（肝脏)胞液(所有细胞)氮源 NH3 Gln 别构激活剂 N-乙酰谷氨酸 无 反馈抑制剂 无 UMP(哺乳类动物)功能 尿素合成 嘧啶合成 CTP的合成：的合成：CTPCTP的合成是的合成是在核苷三磷酸水平上进行的（二）从头合成的调节：（二）从头合成的调节：（三）嘧啶核苷酸的补救合成（三）嘧啶核苷酸的补救合成 （四）嘧啶核苷酸的抗代谢物（四）嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些嘧啶、氨基酸或核苷、叶酸的类似物。对代谢的影响及抗肿瘤作用类似于嘌呤核苷酸抗代谢物。嘧啶类似物：主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）氨基酸类似物：氮杂丝氨酸能抑制CTP的生成。叶酸类似物：氨蝶呤、氨甲蝶呤使dUMP不能利用一碳单位甲基化成dTMP。核苷类似物：阿糖胞苷等抑制CDP还原成dCDP，而影响DNA的合成。（五）脱氧核糖核苷酸的合成（五）脱氧核糖核苷酸的合成体内脱氧核糖核苷酸（包括嘧啶核苷酸）是由核糖核苷酸还原生成的，还原反应是在核苷二磷酸（NDP）水平上进行的。其反应机制比较复杂。dTMP的合成 核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，包括核糖核苷酸还原酶是一种变构酶，包括B1、B2两个亚基。只有两个亚基。只有B1与与B2结合时才具有活性。结合时才具有活性。在在DNA合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，合成旺盛、分裂速度较快的细胞中，核糖核苷酸还原酶体系活性较强。核糖核苷酸还原酶体系活性较强。核苷酸还原酶的调节核苷酸还原酶的调节为了使合成DNA的4种脱氧核苷酸得到适当的比例，还可通过各种三磷酸核苷对还原酶的变构作用，来调节不同脱氧核苷酸的生成。核苷三磷酸对核苷酸还原酶的调节核苷三磷酸对核苷酸还原酶的调节dTMP的合成的合成：（六）核苷酸合成的总结（六）核苷酸合成的总结1.嘌呤核苷嘌呤核苷酸合成的总结酸合成的总结2.嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸合成的总结合成的总结嘧啶核苷酸合成的总结：嘧啶核苷酸合成的总结：（七）环腺苷酸的代谢（七）环腺苷酸的代谢 在生物的细胞中还普遍存在一类环核在生物的细胞中还普遍存在一类环核苷酸。如苷酸。如3,5-环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、）、3，5-环鸟苷酸（环鸟苷酸（cGMP）等，其中以）等，其中以cAMP研究较多，它在细胞内由腺苷环化研究较多，它在细胞内由腺苷环化酶催化酶催化ATP转变而成，由被特异的磷酸转变而成，由被特异的磷酸二酯酶水解成二酯酶水解成5-AMP。cAMP的的代谢代谢二、嘧啶核苷酸的分解嘧啶碱主要在肝脏分解。嘧啶碱主要在肝脏分解。嘧啶核苷酸由嘧啶核苷酸由5-核苷酸酶催化生成相应的核苷和核苷酸酶催化生成相应的核苷和Pi开开始的。始的。CMP首先水解生成胞苷和磷酸，然后，胞苷经胞苷脱首先水解生成胞苷和磷酸，然后，胞苷经胞苷脱氨酶催化脱氨形成尿苷。氨酶催化脱氨形成尿苷。尿苷和胸苷的糖苷键分别经尿苷磷酸化酶和胸苷磷酸尿苷和胸苷的糖苷键分别经尿苷磷酸化酶和胸苷磷酸化酶磷酸解，分别生成尿嘧啶和核糖化酶磷酸解，分别生成尿嘧啶和核糖-1-磷酸以及胸腺磷酸以及胸腺嘧啶和脱氧核糖嘧啶和脱氧核糖-1-磷酸。磷酸。胞嘧啶和胸腺嘧啶可以继续降解生成中心代谢途径中胞嘧啶和胸腺嘧啶可以继续降解生成中心代谢途径中的中间产物乙酰的中间产物乙酰CoA和琥珀酰和琥珀酰CoA。两个嘧啶碱基降。两个嘧啶碱基降解的过程类似。解的过程类似。嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸的分解代谢-丙氨酸丙氨酸