非甾体抗炎药课件课件精选课件.ppt

关于非甾体抗炎药课件第一页，本课件共有35页 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDs）兼有抗炎、镇）兼有抗炎、镇痛和解热作用。痛和解热作用。什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什什么是炎症，其发生的机理和顺序又是什么呢？么呢？第二页，本课件共有35页第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制一、炎症的病理一、炎症的病理u炎症是机体对任何刺激的正常和重要的自身防御机制炎症是机体对任何刺激的正常和重要的自身防御机制.炎症的炎症的顺序可简要归纳如下：顺序可简要归纳如下：（1）初期损伤可引起释放炎症介质）初期损伤可引起释放炎症介质(如组胺、如组胺、5-羟色胺、溶羟色胺、溶酶体酶、缓激肽、补体白三烯和前列腺素等酶体酶、缓激肽、补体白三烯和前列腺素等)；（2）扩张血管；）扩张血管；（3）增加血管通透性和渗出液；）增加血管通透性和渗出液；（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用；）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用；（5）结缔组织细胞增生。）结缔组织细胞增生。第三页，本课件共有35页u 前列腺素前列腺素(prostaglandin,PGs)是一个重要的炎症介质。是一个重要的炎症介质。u寻找非甾体抗炎药寻找非甾体抗炎药NSAIDs的重要途径的重要途径:u研究炎症介质（如前列腺素）的化学结构及其生物活研究炎症介质（如前列腺素）的化学结构及其生物活性性;u寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂。剂。uNSAIDs是是通过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺素的合通过抑制花生四烯酸环氧合酶，阻断前列腺素的合成成，而显示出消炎、解热、镇痛作用的。，而显示出消炎、解热、镇痛作用的。第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制一、炎症的病理一、炎症的病理第四页，本课件共有35页 二、二、PGs及相关物质的生物合成和作用及相关物质的生物合成和作用 1、化学结构及命名、化学结构及命名 PGs是由一族含五元环和两条侧链的是由一族含五元环和两条侧链的20个碳不饱和羧基脂肪个碳不饱和羧基脂肪酸，其基本结构是前列腺烷酸，酸，其基本结构是前列腺烷酸，按环戊烷上的取代基不同可按环戊烷上的取代基不同可分成分成A、B、C、D、E、F、G、H、I各类。各类。如如PGF系列的结构：系列的结构：9位、位、11位均有位均有-羟羟基取代基取代 侧链侧链上双上双键键数目用下数目用下标标的阿拉伯数字表示如的阿拉伯数字表示如PGF2 9-位取代基的立体化学，用位取代基的立体化学，用、标标示，如示，如PGE2前列烷酸前列烷酸 prostanoic acid第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制（一）前列腺素及相关物质的合成和作用（一）前列腺素及相关物质的合成和作用第五页，本课件共有35页2、前列腺素的生物合成和作用、前列腺素的生物合成和作用 前列腺素前列腺素(PGs)花生四烯酸花生四烯酸(AA)血栓素血栓素(TXs)前列环素前列环素(PGI2)白三烯白三烯(LTs)前列腺素前列腺素(PGs)绝大多数结合在细胞膜的磷脂中绝大多数结合在细胞膜的磷脂中。当细胞膜接受某种刺激时当细胞膜接受某种刺激时(如炎性刺激如炎性刺激)，由磷脂酶，由磷脂酶A2和磷和磷脂酶脂酶C系统催化水解磷脂，系统催化水解磷脂，AA被释放。被释放。第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制二、二、PGs及相关物质的生物合成和作用及相关物质的生物合成和作用第六页，本课件共有35页 释出的释出的AA经两条途径氧化成不同的代谢经两条途径氧化成不同的代谢产物。产物。环氧合酶环氧合酶(COX)途径合成途径合成PGs和和TXs 脂氧化酶脂氧化酶(LO)途径合成途径合成LTs。第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制二、二、PGs及相关物质的生物合成和作用及相关物质的生物合成和作用第七页，本课件共有35页细胞磷脂膜细胞磷脂膜磷酸脂酶磷酸脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸AA环氧合酶环氧合酶COXPG过氧化酶过氧化酶环内过氧化物,化学上很不稳定环氧合酶(COX)代谢途径第八页，本课件共有35页图图13-1 前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成PG内过氧化物内过氧化物E异构酶异构酶PG内过氧化物还原酶内过氧化物还原酶古胱甘肽古胱甘肽-S-转移酶转移酶第九页，本课件共有35页 环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞的内质网具有环氧合酶存在于哺乳动物各种细胞的内质网具有很高的活性。很高的活性。近年来研究发现环氧合酶有两种不同形式近年来研究发现环氧合酶有两种不同形式(同功酶同功酶)COX-1和和COX-2。第十页，本课件共有35页(二二)血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用血栓素合成酶血栓素合成酶前列环素合成酶前列环素合成酶第十一页，本课件共有35页 AA代谢的另一条途径为脂氧酶代谢的另一条途径为脂氧酶(LO)途径。脂氧酶主要途径。脂氧酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。分布在肺、血小板和白细胞中。细胞膜磷脂细胞膜磷脂磷脂酶磷脂酶A2A212-12-脂氧化酶脂氧化酶5-5-脂氧化酶脂氧化酶LTALTA合成酶合成酶（三）白三烯的生物合成和作用（三）白三烯的生物合成和作用第十二页，本课件共有35页LTALTA水解酶水解酶古胱甘肽古胱甘肽-S-转移酶转移酶图图13-3 AA13-3 AA的脂氧化酶的代谢途径的脂氧化酶的代谢途径 谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶谷氨酰转移酶甘氨酰转移酶甘氨酰转移酶LTB4LTF4LTA4LTE4第十三页，本课件共有35页 3、花生四烯酸代谢产物的作用、花生四烯酸代谢产物的作用 前列腺素前列腺素(PGs)PGE2和和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质引起的水肿；刺激白细胞的趋血管通透性，增强其它炎症介质引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。化性，抑制血小板聚集。血栓素血栓素(TXs)TXA2具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小板内具有提高血管张力和血小板聚集能力。可降低血小板内cAMP水平，导致炎症发展。水平，导致炎症发展。白三烯白三烯(LTs)白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩大与白三烯能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症反应的扩大与加剧。加剧。LTB4是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而对许多是目前所知的最强的白细胞趋化剂。而对许多过敏炎症的发生起重要作用的是过敏炎症的发生起重要作用的是LTC4和和LTD4。第十四页，本课件共有35页 三、非甾体抗炎药的作用机理三、非甾体抗炎药的作用机理 非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢（即抑制环非甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢（即抑制环氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是其抗炎、解氧合酶使前列腺素生物合成受阻）是其抗炎、解热、镇痛作用的热、镇痛作用的主要机制主要机制。第一节第一节 非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制第十五页，本课件共有35页 大多数大多数NSAIDs对环氧合酶的抑制作用是可逆性抑对环氧合酶的抑制作用是可逆性抑制，抑制反应是一种平衡反应，抑制作用依赖于药制，抑制反应是一种平衡反应，抑制作用依赖于药物的浓度。物的浓度。如：如：吲哚美辛、布洛芬等是环氧合酶竞争性抑制剂；吲哚美辛、布洛芬等是环氧合酶竞争性抑制剂；乙酰水杨酸则为不可逆性抑制剂。乙酰水杨酸则为不可逆性抑制剂。为什么乙酰水杨酸为不可逆性抑制剂呢？为什么乙酰水杨酸为不可逆性抑制剂呢？第十六页，本课件共有35页 u 因为乙酰水杨酸是可用于乙酰化作用的试剂，它因为乙酰水杨酸是可用于乙酰化作用的试剂，它可以使环氧合酶活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻可以使环氧合酶活性中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催化作用。断了酶的催化作用。而乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，因而成为而乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，因而成为不可逆抑制。不可逆抑制。这种不可逆的性质使乙酰水杨酸成为环氧合酶的这种不可逆的性质使乙酰水杨酸成为环氧合酶的强抑制剂。强抑制剂。第十七页，本课件共有35页第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药苯胺类苯胺类水杨酸类水杨酸类吡唑酮类吡唑酮类第十八页，本课件共有35页第二节第二节 解热镇痛药解热镇痛药一、苯胺类一、苯胺类 对乙酰氨基酚（扑热息痛）对乙酰氨基酚（扑热息痛）本品是花生四烯酸环氧合酶本品是花生四烯酸环氧合酶的抑制剂，具有较强的解热的抑制剂，具有较强的解热镇痛作用，但无抗风湿作用。镇痛作用，但无抗风湿作用。临床上用于发热、头痛、神临床上用于发热、头痛、神经痛等。经痛等。第十九页，本课件共有35页对乙酰氨基酚的合成及进展对乙酰氨基酚的合成及进展第二十页，本课件共有35页二、水杨酸类二、水杨酸类乙酰水杨酸乙酰水杨酸(阿司匹林，阿司匹林，Aspirin)1898年德国年德国Bayer药厂的药厂的Hoffmann发现的具有较强的发现的具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用的药物。解热镇痛作用和消炎抗风湿作用的药物。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、肌肉痛等，是临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、肌肉痛等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。第二十一页，本课件共有35页本品合成是以水杨酸为原料在硫酸催化本品合成是以水杨酸为原料在硫酸催化下，用醋酐乙酰化制得。下，用醋酐乙酰化制得。第二十二页，本课件共有35页u 乙酰水杨酸结构中有游离的羧基，在口服大剂量乙酰水杨酸结构中有游离的羧基，在口服大剂量时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。时对胃粘膜有刺激性，甚至引起胃出血。u为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，利用为了克服上述缺点，对水杨酸结构进行改造，利用水杨酸分子中的活性功能基羧基和邻位酚羟基进行水杨酸分子中的活性功能基羧基和邻位酚羟基进行结构修饰，将其作成盐、酰胺、酯。结构修饰，将其作成盐、酰胺、酯。第二十三页，本课件共有35页乙酰水杨酸乙酰水杨酸(阿司匹林，阿司匹林，Aspirin)水解性：水解性：遇湿或溶于碱性溶液中发生酯键水解，生成水杨遇湿或溶于碱性溶液中发生酯键水解，生成水杨酸和乙酸，水杨酸具酚羟基容易氧化，氧化后形酸和乙酸，水杨酸具酚羟基容易氧化，氧化后形成一系列醌式有色化合物，颜色逐渐变深。成一系列醌式有色化合物，颜色逐渐变深。弱酸性：弱酸性：pKa3.5,pKa3.5,在胃及小肠中解离少，易于吸收。在胃及小肠中解离少，易于吸收。第二十四页，本课件共有35页三、吡唑酮类三、吡唑酮类安替比林1884年意外发现，具3-吡咯酮结构氨基比林，引起白细胞减少和粒细胞缺乏，1982年我国予以淘汰毒性低安乃近第二十五页，本课件共有35页第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药指指20世纪世纪40年代后问世的环氧合酶抑制剂。具有年代后问世的环氧合酶抑制剂。具有解热镇痛作用，但主要用于炎症的对症处置。解热镇痛作用，但主要用于炎症的对症处置。3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮芳基烷酸类芳基烷酸类N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类苯并噻唑类苯并噻唑类COX-2抑制剂抑制剂第二十六页，本课件共有35页第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药一、一、3，5-吡唑烷二酮吡唑烷二酮保泰松（保泰松（phenylbutazone)羟布宗羟布宗phenylbutazone的体内代谢产物的体内代谢产物,毒毒性低。性低。第二十七页，本课件共有35页 二、芳基烷酸类二、芳基烷酸类 芳基烷酸类药物包括的品种较多，是目前研究开发芳基烷酸类药物包括的品种较多，是目前研究开发速度较快的一类，已有数十种上市，其中如布洛芬、速度较快的一类，已有数十种上市，其中如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、托美丁、依萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛芬、托美丁、依托度酸等己在国内外广泛使用。托度酸等己在国内外广泛使用。根据其结构的特点，可分成根据其结构的特点，可分成芳基和杂环芳基乙酸类芳基和杂环芳基乙酸类芳基和杂环芳基丙酸类芳基和杂环芳基丙酸类第二十八页，本课件共有35页（一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物 设计思路设计思路:1)5-羟色胺是炎症介导物质羟色胺是炎症介导物质2)风湿痛病人体内色胺酸代谢水平增高风湿痛病人体内色胺酸代谢水平增高色胺酸色胺酸具具吲吲哚哚环环第二十九页，本课件共有35页（一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物筛选了筛选了350个吲哚衍生物个吲哚衍生物,得到吲哚美辛（得到吲哚美辛（indometacin)抗炎作用强于抗炎作用强于Aspirin 和和 phenylbutazone,后来进一步研究其作后来进一步研究其作用机制用机制:发现同其他发现同其他NSAID一样是作用于一样是作用于COX桂美辛桂美辛吲哚美辛吲哚美辛第三十页，本课件共有35页（一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类1、吲哚乙酸衍生物、吲哚乙酸衍生物3位羧基抗炎活性必需位羧基抗炎活性必需位引入甲位引入甲基有活性，基有活性，羟羟基活性基活性下降下降5位的甲氧基可替代（其他位的甲氧基可替代（其他烷氧基、二甲氨基、乙酰基烷氧基、二甲氨基、乙酰基和和F）N上酰化取代物活性好，常用芳酰基上酰化取代物活性好，常用芳酰基羰基和苯核中间插烯（如桂美辛）有效羰基和苯核中间插烯（如桂美辛）有效构效关系：构效关系：12345第三十一页，本课件共有35页（二）芳基丙酸类（二）芳基丙酸类布洛芬布洛芬(ibuprofen)本品的消炎作用与阿司匹林和保泰松相似，但副作用相应较本品的消炎作用与阿司匹林和保泰松相似，但副作用相应较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小是小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小是其优点。不能耐受阿司匹林或保泰松的病人可服用本品。其优点。不能耐受阿司匹林或保泰松的病人可服用本品。用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎及咽喉炎等症。神经炎及咽喉炎等症。第三十二页，本课件共有35页布洛芬布洛芬(ibuprofen)Ibuprofen临床用于消旋体，临床用于消旋体，(S)-异构体有消炎镇异构体有消炎镇痛活性痛活性Ibuprofen的合成（作业）的合成（作业）手性手性C第三十三页，本课件共有35页（二）芳基丙酸类（二）芳基丙酸类芳基丙酸类为目前临床常用的抗炎药，重要的药物芳基丙酸类为目前临床常用的抗炎药，重要的药物见表见表13.1 P320羧基连接在平面结构的芳环上与芳羧基连接在平面结构的芳环上与芳环的距离为环的距离为1个或个或1个以上的个以上的C羧基的羧基的位引入甲基或乙基，限制羧基旋转位引入甲基或乙基，限制羧基旋转芳环取代基应在间位芳环取代基应在间位在芳环对位可引入疏水基，结构类型多样在芳环对位可引入疏水基，结构类型多样第三十四页，本课件共有35页感感谢谢大大家家观观看看第三十五页，本课件共有35页