09 药物遗传学.ppt

Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜医学遗传学医学遗传学药物遗传学药物遗传学Pharmacogenetics细胞生物学与遗传学教研室细胞生物学与遗传学教研室 杨保胜杨保胜 教授教授Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜2 2Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 药物遗传学(pharmacogenetics)，又称药理遗传学，它研究遗传因素对药物代谢的影响，特别是由于遗传因素引起的异常药物反应。药物遗传学研究揭示了许多药物异常反应的遗传基础和生化本质，对临床医师正确用药，掌握用药的个体化原则，从而防止各种与遗传有关的药物反应具有重要的意义。3 3Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜第一节第一节 药物代谢的遗传控制药物代谢的遗传控制 人们对某种药物产生特殊反应人们对某种药物产生特殊反应(副反应副反应)，称为，称为特应性特应性(idiosyncracyidiosyncracy)，如皮疹、溶血、肠道反应等。如皮疹、溶血、肠道反应等。许多特应性是由于遗传缺陷而影响了药物体内代谢许多特应性是由于遗传缺陷而影响了药物体内代谢过程和药物效应所致。过程和药物效应所致。药物体内代谢包括药物的摄入、吸收、分布、药物与靶细胞(受体)之间的相互作用而产生药效，以及经转化或分解后的排泄等。如与这个过程中有关的各种酶、受体、运输蛋白等有遗传性缺陷，就会影响药物代谢的一定环节，出现异常药物反应，此种遗传缺陷可从以下几个途经改变药物的作用。4 4Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜药物药物摄入摄入吸收吸收(载体载体载体载体)分布分布(血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白血浆蛋白)药物与靶细胞作用药物与靶细胞作用(受体受体受体受体)转化分解转化分解(氧化、还原、水解、与氧化、还原、水解、与 葡萄糖醛酸结合和乙酰化等酶葡萄糖醛酸结合和乙酰化等酶)排除体外排除体外（口服、肌注、静脉点滴）口服、肌注、静脉点滴）5 5Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜n n各种不同的药物在人体内的代谢是受各种不同的遗传基础所控制的。n n有些药物的代谢异常是属于单基因遗传的，而另一些药物的代谢异常是属于多基因遗传的。n n本节主要介绍单基因遗传的异常药物反应第二节第二节 药物代谢的遗传变异药物代谢的遗传变异9 9Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜1.1.异烟肼等异烟肼等慢乙酰化和快乙酰化慢乙酰化和快乙酰化n n慢乙酰化慢乙酰化(slow(slow acetylationacetylation)和快乙酰化和快乙酰化(rapid a.)(rapid a.)n n很多种药物如异烟肼很多种药物如异烟肼(抗结核药抗结核药)、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯达嗪、氨普鲁卡因酰胺、苯乙肼、硝基安定、肼苯达嗪、氨苯砜等，都需在肝脏中经苯砜等，都需在肝脏中经N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶的作用使的作用使其乙酰化后失活，然后经肾脏随尿排出体外。其乙酰化后失活，然后经肾脏随尿排出体外。n n按照乙酰化速率的不同，可将人群分为三类：按照乙酰化速率的不同，可将人群分为三类：快灭快灭活者、慢灭活者和中等灭活者活者、慢灭活者和中等灭活者。N-N-乙酰基转移酶的乙酰基转移酶的活性强弱，是由位于常染色体上的一对等位基因活性强弱，是由位于常染色体上的一对等位基因(R(R和和r)r)所控制，三者的基因型分别为所控制，三者的基因型分别为RRRR、rr rr和和RrRr，属，属不完全显性遗传不完全显性遗传。1010Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 异烟肼又称雷米封，是治疗结核病的最重要的药物之一。此药吸收后在血液中的浓度很快会提高。当经肝脏时则经乙酰化后形成乙酰异烟肼而灭活。乙酰异烟肼失去药效(减活)，由肾脏随尿排出。1111Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 N-乙酸基转移酶的三个基因NAT1、NAT2和NAT3（假基因）构成基因簇，该基因簇定位于8pter-q11。NAT1负责某些芳基胺药物的N-乙酰化，没有遗传变异性；而NAT2基因有多态性，负责异烟肼等药物的灭活 1212Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜n n慢灭活者，异烟肼在血浆中半衰期为慢灭活者，异烟肼在血浆中半衰期为2 24.5h4.5h；n n快灭活者该药的半衰期仅为快灭活者该药的半衰期仅为4040110min110min；n n中等灭活者的半衰期为中等灭活者的半衰期为2h2h，没有异常药物反应。，没有异常药物反应。n n慢灭活者由于药物在血液中维持高浓度时间过久，慢灭活者由于药物在血液中维持高浓度时间过久，常会引起周围神经炎。异烟肼与体内的常会引起周围神经炎。异烟肼与体内的VBVB6 6反应而使反应而使B B6 6失活，而导致失活，而导致B B6 6缺乏性神经损伤。缺乏性神经损伤。1313Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜n快灭活者由于体内产生较多的乙酰异烟肼，在肝中可水解为对肝脏有毒害作用的乙酰肼，86%快灭活者服用异烟肼后会发生肝炎，甚至肝坏死。如果异烟肼合用对氨水杨酸(能抑制异烟肼的乙酰化)可使异烟肼诱发肝炎的发病率降低。1414Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜慢灭活地理分布 如果结核患者每天服用异烟肼治疗，快灭活者与慢灭活者疗效相同；如每周服药两次，则快灭者疗效较差，服用对氨水杨酸或链霉素，可提高疗效；如每周服药一次，快灭活者即使服用对氨水杨酸或链霉素，疗效较慢灭活者也差。1515Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜2.2.葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G6PD)(G6PD)缺乏症缺乏症 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶 (glucose-(glucose-6-phosprhate 6-phosprhate dehydrogenase,G6PD)dehydrogenase,G6PD)缺乏症是一缺乏症是一种既与糖代谢有关，也与药物代谢种既与糖代谢有关，也与药物代谢异常有关的一种主要表现为溶血性异常有关的一种主要表现为溶血性贫血的先天性代谢病。贫血的先天性代谢病。患者平时无症状，但服用伯氨患者平时无症状，但服用伯氨喹啉类药物或吃蚕豆后出现血红蛋喹啉类药物或吃蚕豆后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。急性溶血反应。溶血具有自限性，一般都能恢溶血具有自限性，一般都能恢复，但偶尔引起致命后果。复，但偶尔引起致命后果。1616Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸 果糖果糖-6-磷酸磷酸 乳酸乳酸 葡萄糖酸葡萄糖酸-6-磷酸磷酸 5-磷酸核酮糖磷酸核酮糖 NADP NADPH NADP NADPHGRGSSH GSHGSHPXH2O H2O2戊糖代谢戊糖代谢无氧糖酵解无氧糖酵解G6PD6PGD核酸核酸代谢代谢谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽还原酶 G6PD是戊糖旁路中一个重要的酶，催化G6P脱下两个氢使NADP还原生成NADPH，后者主要用于使氧化型谷胱甘肽(GSSG)生成还原型(GSH)。1717Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜n nG6PDG6PD活性正常时，可脱下活性正常时，可脱下G6PG6P的氢，经的氢，经NADPHNADPH作作用，使谷胱甘肽几乎都是还原型用，使谷胱甘肽几乎都是还原型(GSH)(GSH)。n nGSHGSH有保护有保护HbHb、膜蛋白和酶中的巯基、膜蛋白和酶中的巯基(SH)SH)免受免受氧化的作用。可消除机体在氧化还原中所产生的氧化的作用。可消除机体在氧化还原中所产生的HH2 2OO2 2的毒性作用。的毒性作用。n nG6PDG6PD缺乏症患者由于缺乏症患者由于G6PDG6PD的缺陷，使的缺陷，使NADPHNADPH的的生成减少，使生成减少，使GSSGGSSG增多，增多，GSHGSH减少，含巯基的膜减少，含巯基的膜蛋白、酶和血红蛋白不能有效地得到保护。蛋白、酶和血红蛋白不能有效地得到保护。1818Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜n另外GSSG还可与Hb链的半胱氨酸残基上的巯基结合生成GSS-Hb(混合二硫化合物)。n这样当患者进食蚕豆或伯氨喹啉类药物时，可使体内聚积大量的H2O2，含巯基的膜蛋白和酶受到损害，而使红细胞破坏溶血。nGSS-Hb在红细胞内大量堆积，形成珠蛋白小体珠蛋白小体(Heinz(Heinz小体小体),有Heinz小体的红细胞变形性降低，不易通过脾窦或肝窦而遭阻留而破坏,引起溶血。1919Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 最近得研究表明，NADPH 的减少，本身也降低了红细胞对 H2O2 的抵抗作用。由于上述原因，红细胞变形性降低，不易通过脾（或者肝）窦，而遭遇阻牛破坏，引起血管内、或者血管外溶血。G6PD 基因定位于：Xq28，有13 个外显子，18 kb 长,编码515个氨基酸。G6PD缺乏遗传方式为 XR。G6PD 缺乏有基因突变产生，其变异型可以达400多种，我国有300多种。酶活性严重缺乏：检测不到酶的活性；酶活性中度 严重缺乏：10%60%；酶活性轻度缺乏：60%2121Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜类型类型 顺序顺序(cDANcDAN)碱基改变碱基改变 氨基酸置换氨基酸置换Ch1 1376 G Ch1 1376 G T T 精精 亮亮Ch2 1388 G Ch2 1388 G A A 精精 组组Ch3 1311 C Ch3 1311 C T T 无无Ch4 392 G Ch4 392 G T T 甘甘 缬缬Ch5 1024 C Ch5 1024 C T T 亮亮 苯丙苯丙Ch6 95 A Ch6 95 A G G 精精 组组Ch7 592 C Ch7 592 C T T 精精 半胱半胱“chinesechinese 1”835 A 1”835 A T T 苏苏 丝丝“chinesechinese 2”1360 G 2”1360 G T T 精精 半胱半胱“chinesechinese 3”493 A 3”493 A G G 冬酰冬酰 天天冬冬CT2 487 G CT2 487 G A A 甘甘 丝丝 中国人中国人 G6PD G6PD 缺乏者中的缺乏者中的 11 11 种点突变种点突变2222Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 少数酶活性轻度降低、正常(60%150%)或升高(150%)者不产生溶血。G6PD缺乏症呈世界性分布，我国主要分布在长江流域以南各省，尤以海南、广东、广西、云南、贵州和四川发生率高，约为5%20%。G6PD缺乏症患者不仅对伯氨喹啉过敏，其它许多药物也可引起患者溶血。所以为临床方便起见，将能溶血的药物及化学制剂列于下表。2424Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 G6PD 缺乏症患者禁用的药物：缺乏症患者禁用的药物：抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等。砜类药：氨苯砜、普洛明。止痛药：阿司匹林、非拉西丁。杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑(nitridazole)抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸 其 他：蚕豆、丙磺舒、bal、大量的V Vk k 等2525Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜3.3.血卟啉症血卟啉症n n血卟啉症血卟啉症(porphyriasporphyrias)是一组涉及血红素合成有关是一组涉及血红素合成有关酶遗传性缺陷所引起的先天性代谢病酶遗传性缺陷所引起的先天性代谢病(可分为可分为7 7型型)。该病大多数类型属于常染色体显性遗传。该病大多数类型属于常染色体显性遗传。n n除其中有些类型表现为对光敏感，皮肤易出现红斑、除其中有些类型表现为对光敏感，皮肤易出现红斑、水疱、溃疡和感染等症状外，其它常见类型水疱、溃疡和感染等症状外，其它常见类型(如急如急性间歇性、变异型等性间歇性、变异型等)主要表现为发作性腹绞痛、主要表现为发作性腹绞痛、便秘、呕吐、周围神经运动障碍便秘、呕吐、周围神经运动障碍(肌无力、麻痹肌无力、麻痹)以以及精神症状及精神症状(幻觉、精神错乱和焦虑等幻觉、精神错乱和焦虑等)，尿中与粪，尿中与粪中卟啉及卟啉前体物质增多。中卟啉及卟啉前体物质增多。2626Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜n n具有这种遗传缺陷的病人在缓解期可无症状，仅有具有这种遗传缺陷的病人在缓解期可无症状，仅有尿和粪中卟啉类物质排泄增多。尿和粪中卟啉类物质排泄增多。n n有多种药物可诱发本病急性发作，如巴比妥、利眠有多种药物可诱发本病急性发作，如巴比妥、利眠宁、眠尔通、磺胺类药、苯妥英纳、灰黄霉素、雌宁、眠尔通、磺胺类药、苯妥英纳、灰黄霉素、雌激素等。激素等。n n这可能是这些药物诱导这可能是这些药物诱导-氨基氨基-酮戊酸酮戊酸(ALA)(ALA)合合成酶的活性，加速卟啉合成代谢，促使发作。成酶的活性，加速卟啉合成代谢，促使发作。n n避免使用上述药物及其它诱发因素避免使用上述药物及其它诱发因素(如日晒、饮酒如日晒、饮酒等等)对预防本病的急性发作有重要意义。对预防本病的急性发作有重要意义。n n卟啉症的急性发作说明药物反应也可以在遗传病的卟啉症的急性发作说明药物反应也可以在遗传病的基础上发生。基础上发生。2727Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜4.过氧化氢酶缺乏症n过氧化氢酶缺乏症(acatalasia)患者红细胞中缺乏过氧化氢酶，当用过氧化氢消毒外科创面时，不能分解过氧化氢，使血红蛋白被氧化成棕黑色的高铁血红蛋白，使创面呈黑色，且无泡沫。n患者约1/2患有齿槽溃疡，齿龈萎缩和牙齿脱落。n本症为不完全显性遗传。我国华北此病发病率为0.65%。n过氧化氢酶的基因定位于11p13。2828Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜5.5.恶性高热恶性高热 恶性高热(malignant hyperthermia)是使用全身性吸入麻醉剂或肌肉松弛剂时的一种少见并发症，发病时体温突然升高(可达42度)并出现肌强直、心动过速、呼吸困难、换气过度、酸中毒、电解质紊乱，如不及时抢救，可因心脏停搏而致死。2929Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜5.5.恶性高热恶性高热 患者由于心肌和骨骼肌肌浆网膜与Ca2+的结合能力降低，导致大量Ca2+释放入肌浆产生肌强直和代谢亢进，体温升高。本病属于常染色体不完全显性遗传(19q13.1)。具有恶性高热遗传素质的个体血清中磷酸肌酸肌酶（CPK）活性升高，麻醉前检查血清中的CPK水平可预测其危险性。3030Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜第三节第三节 毒物反应的遗传基础毒物反应的遗传基础（生态遗传学）（生态遗传学）n由于生态环境造成的不同种族间的遗传差异，这种不同差异的遗传因素对环境因素的特殊反应方式和适应特点，即称为生态遗传学(ecogenetics)。当然，环境因素中有一些是营养物质、化学物质以及一些潜在的毒性物质等，它们在不同种族的人体内的代谢途径受到特定基因型的制约，而发生不同反应。n药物与毒物有时并没严格的界线，药物过量可引起中毒，少量毒物有时也可作为药物使用。因此研究毒物的中毒机理也可应用药物遗传学的某些原则。3232Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜一、酒精中毒的遗传基础一、酒精中毒的遗传基础n n人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。酒精敏感人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。酒精敏感者，当摄入者，当摄入0.30.30.5ml/kg0.5ml/kg体重乙醇后，就可表现体重乙醇后，就可表现为面红耳赤、皮肤温度升高、脉率加快等酒精中毒为面红耳赤、皮肤温度升高、脉率加快等酒精中毒症状。而酒精耐受者则不发生这些反应。黄种人中症状。而酒精耐受者则不发生这些反应。黄种人中80%80%为敏感者，白种人中仅为敏感者，白种人中仅5%5%为敏感者。为敏感者。n n酒精酒精(乙醇乙醇)在体内的代谢过程主要可分为两步：在体内的代谢过程主要可分为两步：乙醇在肝中乙醇在肝中乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶(alcohol(alcohol dehydrogenasedehydrogenase,ADH)ADH)作用下形成作用下形成乙醛乙醛；乙醛在乙醛在乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶(aldehydealdehyde dehydrogenase,ALDHdehydrogenase,ALDH)作用下进一步形作用下进一步形成成乙酸乙酸，如下式：，如下式：3333Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 C C C C2 2 2 2H H H H5 5 5 5OHOHOHOHNADCHNADCHNADCHNADCH3 3 3 3CHOCHOCHOCHONADH+HNADH+HNADH+HNADH+H+CHCHCHCH3 3 3 3CHOCHOCHOCHONADNADNADNADH H H H2 2 2 2OCHOCHOCHOCH3 3 3 3COOHCOOHCOOHCOOHNADH+HNADH+HNADH+HNADH+H+乙醇在体内的代谢速度取决于肝中乙醇在体内的代谢速度取决于肝中ADHADH和和ALDHALDH的活性。的活性。3434Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜n n现知现知ADHADH为二聚体，由三种亚单为二聚体，由三种亚单位位、组成，组成，、受控于三个不同的等位基因，即受控于三个不同的等位基因，即ADHADH1 1、ADHADH2 2和和ADHADH3 3。n n各个等位基因各自控制合成不同的多肽链各个等位基因各自控制合成不同的多肽链(酶酶)。链链主要在婴儿肝脏表达；成人主要是主要在婴儿肝脏表达；成人主要是链二聚体。链二聚体。n nADHADH2 2具有多态性。多数白种人为具有多态性。多数白种人为ADHADH1 12 2，而，而90%90%黄黄种人为种人为ADHADH2 22 2，其酶活性比，其酶活性比ADHADH1 12 2高高100100倍以上倍以上，因，因此黄种人饮酒后，乙醇很快在高活性的此黄种人饮酒后，乙醇很快在高活性的ADHADH作用下作用下转化成乙醛，乙醛刺激肾上腺素、去甲肾上腺素的分转化成乙醛，乙醛刺激肾上腺素、去甲肾上腺素的分泌，引起面红耳赤、心率加快和皮温升高等症状。而泌，引起面红耳赤、心率加快和皮温升高等症状。而白种人产生乙醛的速度较慢白种人产生乙醛的速度较慢，故多无这些症状。，故多无这些症状。3535Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 ALDH ALDH主要有两种同功酶，主要有两种同功酶，ALDHALDH2 2的活性大于的活性大于ALDHALDH1 1。白种人几乎都有。白种人几乎都有ALDHALDH1 1和和ALDHALDH2 2；而；而黄种人黄种人中仅中仅50%50%的人有的人有ALDHALDH1 1，而无，而无ALDHALDH2 2，所以黄种人氧，所以黄种人氧化乙醛的速度比白种人慢化乙醛的速度比白种人慢 具有具有ADHADH2 22 2及及ALDHALDH1 1者对酒精敏感者对酒精敏感，具有，具有ADHADH1 12 2及及ALDHALDH1 1者次之，具有者次之，具有ADHADH1 12 2及及ALDHALDH2 2者最不敏感。者最不敏感。黄种人较白种人易产生酒精中毒的原因是由遗传黄种人较白种人易产生酒精中毒的原因是由遗传决定的。决定的。大多数黄种人在饮酒后产生乙醛速度快而氧大多数黄种人在饮酒后产生乙醛速度快而氧化为乙酸的速度慢化为乙酸的速度慢，故易产生乙醛蓄积而中毒。大多，故易产生乙醛蓄积而中毒。大多数白人则与此相反，故不易发生酒精中毒数白人则与此相反，故不易发生酒精中毒 。3636Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜二、吸烟与肺癌二、吸烟与肺癌n n吸烟者易患肺癌，但远非所有嗜烟者均患肺癌。研究吸烟者易患肺癌，但远非所有嗜烟者均患肺癌。研究表明吸烟者是否患小细胞肺癌与个体遗传基础有关。表明吸烟者是否患小细胞肺癌与个体遗传基础有关。n n烟叶中含有致癌的环状芳香碳氢化合物烟叶中含有致癌的环状芳香碳氢化合物(苯并蒽，苯并蒽，3 3，4 4苯并芘等苯并芘等)，但致癌性较弱。这些物质进入机体后通过，但致癌性较弱。这些物质进入机体后通过细胞微粒体中的细胞微粒体中的芳烃羟化酶芳烃羟化酶(aryl hydrocarbon(aryl hydrocarbon hydroxylase,AHHhydroxylase,AHH)的作用可转变为具有较高致癌活性的作用可转变为具有较高致癌活性的致癌环化物。的致癌环化物。3737Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜二、吸烟与肺癌二、吸烟与肺癌n n如果吸烟的多少相同，如果吸烟的多少相同，AHHAHH活性高的人更易发活性高的人更易发生肺癌，缺乏生肺癌，缺乏AHHAHH的抽烟者不会患小细胞肺癌。的抽烟者不会患小细胞肺癌。n n烟叶中的苯并蒽化合物还有诱导烟叶中的苯并蒽化合物还有诱导AHHAHH活性的作活性的作用，其诱导作用的高低因人而异，也受遗传因用，其诱导作用的高低因人而异，也受遗传因素决定。素决定。n n调查揭示，如果以低诱导组发生肺癌的易感性调查揭示，如果以低诱导组发生肺癌的易感性为为1 1，中诱导组为，中诱导组为1616，而高诱导组则为，而高诱导组则为3636。3838Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 表表 人类对环境物质易感性的遗传变异人类对环境物质易感性的遗传变异环境物质环境物质 遗传易感性遗传易感性 疾病疾病紫外线紫外线 白瞥的皮肤白瞥的皮肤 皮肤癌皮肤癌药药 物物 见见“药物遗传性状药物遗传性状”食食 物物 脂肪脂肪 高胆固醇血症高胆固醇血症 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 蚕豆蚕豆 G6PDG6PD缺乏缺乏 蚕豆病蚕豆病 麸质麸质 麸质敏感性麸质敏感性 腹泻病腹泻病 盐盐 钠钠-钾泵缺陷钾泵缺陷 高血压高血压4141Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜 牛奶牛奶 乳糖酶缺乏乳糖酶缺乏 乳糖不耐受性乳糖不耐受性 酒精酒精 非典型乙醇脱氢酶非典型乙醇脱氢酶(ADH)(ADH)酒精中毒酒精中毒 味精味精 谷氨酸钠敏感性谷氨酸钠敏感性 中国餐馆综合征中国餐馆综合征 草酸盐草酸盐 高草酸尿症高草酸尿症 肾结石肾结石吸入物吸入物 灰尘灰尘 1-1-抗胰蛋白酶缺乏抗胰蛋白酶缺乏 肺气肿肺气肿 香烟香烟 AHHAHH诱导性诱导性 肺癌肺癌 变态反应原变态反应原 特异性反应特异性反应 哮喘哮喘感染感染 免疫缺陷免疫缺陷 脊椎炎脊椎炎4242Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜第四节 药物基因组学与个体化治疗PharmacogenomicsPharmacogenomics&Individualized Therapy&Individualized Therapy 药物基因组学药物基因组学是基于功能基因组学与分子药理学是基于功能基因组学与分子药理学的一门科学。它从基因水平研究基因序列的多态性与的一门科学。它从基因水平研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系药物效应多样性之间的关系,即即:研究基因本身及其突变研究基因本身及其突变体对不同个体药物作用效应差异的影响体对不同个体药物作用效应差异的影响,以此为平台开以此为平台开发药物发药物,指导合理用药指导合理用药,提高用药的安全性和有效性提高用药的安全性和有效性,避避免不良反应免不良反应,减少药物治疗的费用和风险。减少药物治疗的费用和风险。现在认为，对一个药物的总的药理作用来说都是现在认为，对一个药物的总的药理作用来说都是由多基因控制的。在药物代谢过程中一系列蛋白和酶由多基因控制的。在药物代谢过程中一系列蛋白和酶的基因都会对药物作用产生影响。的基因都会对药物作用产生影响。Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜具有多态性的药物代谢酶：具有多态性的药物代谢酶：第I期的酶主要修饰底物功能基团；第II期的酶催化底物的结合反应。ADH,酒精脱氢酶；ALDH，甘油醛脱氢酶；CYP，细胞色素P450;DPD,二氢尿 嘧啶脱氢酶；NQO1，NADPH:泛醌氧化还原酶；COMT，儿茶酚-O-甲基转移酶；GST，谷胱甘肽-S-转移酶；HMT，组织胺甲基转移酶；NAT，N-乙酰基转移 酶；STs，磺基转移酶；TPMT，巯基嘌呤甲基转移酶；UGTs，三磷酸尿苷葡糖醛酰基转移酶4545Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜新药开发和临床治疗前景1、寻找药物相关基因n n多种基因的多态性都会影响药物反应。n n单个核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)n n估计全基因组中约有3 x 10610 x 106 SNPn n国外已将6万个SNP标志用于临床药物研究。4848Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜2 2、基因芯片技术、基因芯片技术 利用可迅速定出某一个体的基因型，然后与药物反应的表型进行相关分析，就可确定哪些多态性与药物反应相关。基因芯片是指利用大规模集成电路手段固相合成成千上万个寡核苷酸探针，并把它们有规律地排列在指甲大小的硅片上，然后将待研究的材料(DNA或cDNA)用荧光标记后在芯片上与探针杂交，再通过激光共聚焦显微镜对芯片进行扫描，并利用计算机系统对荧光信号作出比较和检测。4949Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜DNA芯片工作原理DNA方正的构建方正的构建 样品样品DNA或或mRNA的制备的制备杂交杂交 杂交图谱的检测和读出杂交图谱的检测和读出n n检测某种细胞或组织的全部基因表达图谱检测某种细胞或组织的全部基因表达图谱n n比较不同患者服药后基因表达图谱的差异比较不同患者服药后基因表达图谱的差异n n分析药物在不同个体中作用机制及代谢等方面差异分析药物在不同个体中作用机制及代谢等方面差异5050Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜5151Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜药物的合理设计n n设计化合物来填充蛋白质的位点，刺激或阻止蛋白质设计化合物来填充蛋白质的位点，刺激或阻止蛋白质的相互作用，达到治疗的目的。的相互作用，达到治疗的目的。n n避免毒性反应避免毒性反应避免毒性反应避免毒性反应：通过基因分型而避免极少数病人因个：通过基因分型而避免极少数病人因个体差异而受到严重的药物毒性反应，甚至丧失生命。体差异而受到严重的药物毒性反应，甚至丧失生命。如设计的药物在代谢中不需与细胞色素氧化酶如设计的药物在代谢中不需与细胞色素氧化酶P450P450中中CYP2D6CYP2D6相互作用，以防止在个体中引起毒性反应。相互作用，以防止在个体中引起毒性反应。n n为病人选择最合适的药物为病人选择最合适的药物为病人选择最合适的药物为病人选择最合适的药物：用：用SNPSNP基因芯片在治疗前基因芯片在治疗前分析患者的基因型，从而为其选择最合适的药物。关分析患者的基因型，从而为其选择最合适的药物。关键是基因芯片必须含有经过基因组扫描获得关键信息键是基因芯片必须含有经过基因组扫描获得关键信息的的SNPSNP位点。这样就可判断患者对哪种药敏感，或对位点。这样就可判断患者对哪种药敏感，或对哪种药耐受。哪种药耐受。n n节省研究费用节省研究费用节省研究费用节省研究费用：有些药物的疗效很好，只是因为在一：有些药物的疗效很好，只是因为在一些人中有严重的副作用而不得不放弃。采用药物基因些人中有严重的副作用而不得不放弃。采用药物基因组学技术找出是哪种基因型个体有副作用，就可避免组学技术找出是哪种基因型个体有副作用，就可避免在这些个体中应用这种药物。在这些个体中应用这种药物。5353Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜个体化治疗n n鼓励个人和家庭建立各种细胞、组织和体液等样品的数据库。n n在人与一些简单生物的比较中发现和寻找能用于人类的新药。n n根据不同人群及不同个体的遗传特征来设计和制造药物，从而最终达到个体化治疗(individualized therapy)的水平。n n为人类认识自我，保持健康，延长寿命作出贡献。5454Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜思考与练习思考与练习1.1.为什么在对结核病的治疗中，如患者每天只服用为什么在对结核病的治疗中，如患者每天只服用异烟肼治疗，有的会出现周围性神经炎，而有的异烟肼治疗，有的会出现周围性神经炎，而有的会产生肝炎，甚至肝坏死会产生肝炎，甚至肝坏死?2.2.简述药物代谢与遗传的关系简述药物代谢与遗传的关系?3.3.为什么为什么G6PDG6PD缺乏症患者要禁服氧化性药物缺乏症患者要禁服氧化性药物?这类这类患者应禁用或慎用的药物、化学制剂及食物主要患者应禁用或慎用的药物、化学制剂及食物主要有哪些有哪些?4.4.为什么黄种人较白种人易产生酒精中毒为什么黄种人较白种人易产生酒精中毒?5.5.简述吸烟、简述吸烟、AHHAHH活性与肺癌的关系活性与肺癌的关系?5757Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜参考文献与网站参考文献与网站n n1 1 1 1 李李李李 璞主编璞主编璞主编璞主编.医学遗传学，北京：北京大学医学出版社，医学遗传学，北京：北京大学医学出版社，医学遗传学，北京：北京大学医学出版社，医学遗传学，北京：北京大学医学出版社，2003200320032003n n2 2 2 2 杨保胜等主编杨保胜等主编杨保胜等主编杨保胜等主编.医学遗传学医学遗传学医学遗传学医学遗传学原理与应用，第原理与应用，第原理与应用，第原理与应用，第2 2 2 2版，北京：中国人口版，北京：中国人口版，北京：中国人口版，北京：中国人口出版社，出版社，出版社，出版社，2005200520052005n n3 3 3 3 杨保胜等主编杨保胜等主编杨保胜等主编杨保胜等主编.遗传与生殖科学，北京：人民军医出版社，遗传与生殖科学，北京：人民军医出版社，遗传与生殖科学，北京：人民军医出版社，遗传与生殖科学，北京：人民军医出版社，2004200420042004n n4 4 4 4 朱朱朱朱 平主编平主编平主编平主编.临床分子遗传学临床分子遗传学临床分子遗传学临床分子遗传学.北京：北京医科大学出版社，北京：北京医科大学出版社，北京：北京医科大学出版社，北京：北京医科大学出版社，2002200220022002n n5 Pasternak JJ.Human molecular genetics.Bethesda:5 Pasternak JJ.Human molecular genetics.Bethesda:5 Pasternak JJ.Human molecular genetics.Bethesda:5 Pasternak JJ.Human molecular genetics.Bethesda:Fitzgerald Science Press,1999Fitzgerald Science Press,1999Fitzgerald Science Press,1999Fitzgerald Science Press,1999n n6 6 6 6 McKusickMcKusickMcKusickMcKusick VA.VA.VA.VA.MendelianMendelianMendelianMendelianinheritance in man.12th ed,inheritance in man.12th ed,inheritance in man.12th ed,inheritance in man.12th ed,Baltimore:The Johns Hopkins University Press,1998Baltimore:The Johns Hopkins University Press,1998Baltimore:The Johns Hopkins University Press,1998Baltimore:The Johns Hopkins University Press,1998n n7 7 7 7 LewinLewinLewinLewin B.Gene.New York:Oxford University Press,2005 B.Gene.New York:Oxford University Press,2005 B.Gene.New York:Oxford University Press,2005 B.Gene.New York:Oxford University Press,2005n n8 http:/8 http:/8 http:/8 http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/omimwww.ncbi.nlm.nih.gov/omimwww.ncbi.nlm.nih.gov/omimwww.ncbi.nlm.nih.gov/omimn n9 http:/9 http:/9 http:/9 http:/www.med.mun.cawww.med.mun.cawww.med.mun.cawww.med.mun.ca/genetics/genetics/genetics/geneticsn n10 http:/10 http:/10 http:/10 http:/medgen.genetics.utah.edumedgen.genetics.utah.edumedgen.genetics.utah.edumedgen.genetics.utah.edun n11 http:/ http:/ http:/ http:/ n12 http:/12 http:/12 http:/12 http:/www.asrm.orgwww.asrm.orgwww.asrm.orgwww.asrm.org5858Medical Genetics新乡医学院基础医学院新乡医学院基础医学院 杨保胜杨保胜Thanks for your listening!5959