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自由基与衰老第一节第一节 自由基的基本概念自由基的基本概念第二节第二节 自由基的生化基础自由基的生化基础 第三节第三节 生物体内自由基的作用生物体内自由基的作用第四节第四节 自由基与衰老的关系自由基与衰老的关系1自由基衰老学说自由基衰老学说由由DenhamHarman于于1956年提出的。年提出的。此学说认为：当机体衰老时，自由基的产生增此学说认为：当机体衰老时，自由基的产生增多多；清除自由基的物质减少，清除能力减弱。；清除自由基的物质减少，清除能力减弱。过多的自由基在体内蓄积，对机体的损伤程度过多的自由基在体内蓄积，对机体的损伤程度超过修复代偿能力时，组织器官的机能就会逐超过修复代偿能力时，组织器官的机能就会逐步发生紊乱，导致衰老。步发生紊乱，导致衰老。2一、一、一、一、自由基自由基自由基自由基(radical(radical，freeradical)freeradical)二、二、二、二、自由基的种类自由基的种类自由基的种类自由基的种类原子自由基原子自由基基团自由基基团自由基离子自由基离子自由基三、三、三、三、自由基的性质自由基的性质自由基的性质自由基的性质电子不饱和性电子不饱和性具有较高的能量具有较高的能量四、四、四、四、自由基的稳定性自由基的稳定性自由基的稳定性自由基的稳定性第一节第一节自由基的基本概念自由基的基本概念3一、一、自由基自由基(radical,freeradical)v一个共价键化合物一个共价键化合物A-B，当它受到热、辐射及超声波等，当它受到热、辐射及超声波等能量的作用时，共价键可能要断裂，断裂方式有两种。能量的作用时，共价键可能要断裂，断裂方式有两种。v共价键异裂共价键异裂形成阳离子和阴离子形成阳离子和阴离子 共价键均裂共价键均裂形成两个自由基形成两个自由基v 共共共共价价价价键键键键均均均均裂裂裂裂，使使使使均均均均裂裂裂裂的的的的两两两两部部部部分分分分各各各各带带带带一一一一个个个个未未未未成成成成对对对对独独独独电电电电子子子子(自自自自由电子由电子由电子由电子)，这些带有未成对独电子的部分称为自由基。，这些带有未成对独电子的部分称为自由基。，这些带有未成对独电子的部分称为自由基。，这些带有未成对独电子的部分称为自由基。4二、二、自由基的种类自由基的种类已经被证实的自由基有三类。已经被证实的自由基有三类。原子自由基原子自由基自由基是一个原子。如：自由基是一个原子。如：基团自由基基团自由基自由基是一个基团。自由基是一个基团。(苯甲酰氧自由基苯甲酰氧自由基)为一个基团自由基。为一个基团自由基。(苯基自由基苯基自由基)也为一个基团自由基。也为一个基团自由基。5为离子自由基为离子自由基(硫代硫酸根离子自由基硫代硫酸根离子自由基)。(异丁腈基自由基异丁腈基自由基)为一个基团自由基为一个基团自由基。自由基是一个离子。如过硫酸钾分解：自由基是一个离子。如过硫酸钾分解：离子自由基离子自由基为离子自由基为离子自由基(硫酸根离子自由基硫酸根离子自由基)。6 三、自由基的性质三、自由基的性质三、自由基的性质三、自由基的性质自由基具有自由基具有自由基具有自由基具有电子不饱和性和电子不饱和性和电子不饱和性和电子不饱和性和较高的能量较高的能量较高的能量较高的能量 电子不饱和性电子不饱和性电子不饱和性电子不饱和性P P电子与另一个与它平行的电子与另一个与它平行的电子与另一个与它平行的电子与另一个与它平行的p p电子重电子重电子重电子重叠叠叠叠(电子云交盖电子云交盖电子云交盖电子云交盖),),亦即有配对的倾向。亦即有配对的倾向。亦即有配对的倾向。亦即有配对的倾向。甲烷甲烷(CH4)是一个稳定的化合物。是一个稳定的化合物。109287但但当当甲甲烷烷分分子子中中一一个个H原原子子被被分分离离出出来来后后，形形成成的的甲甲基自由基基自由基CH3则为一个不稳定的结构。则为一个不稳定的结构。甲基自由基甲基自由基结构示意图结构示意图甲基自由基甲基自由基电子结构示意图电子结构示意图1208自由基具有较高的能量自由基具有较高的能量共价键均裂时必须吸收一定的能量，吸共价键均裂时必须吸收一定的能量，吸收的能量变为自由基的内能，因此自由收的能量变为自由基的内能，因此自由基具有较高的能量基具有较高的能量.9四、自由基的稳定性四、自由基的稳定性由由于于自自由由基基具具有有电电子子不不饱饱和和性性和和较较高高的的能能量量，一一般般来来讲讲自自由由基基是是不不稳稳定定的的，具具有有极极强强的的化化学学活泼性。活泼性。它它可可以以发发生生多多种种反反应应，如如引引发发反反应应、增增长长反反应、结合反应、转移反应和降解反应等。应、结合反应、转移反应和降解反应等。不不同同的的自自由由基基稳稳定定性性也也是是不不同同的的，其其稳稳定定性性与结构有关。与结构有关。10第二节第二节 自由基的生化基础自由基的生化基础一、体内自由基的种类一、体内自由基的种类二、自由基的产生二、自由基的产生三、自由基的清除机制三、自由基的清除机制11一、自由基的种类一、自由基的种类自由基（自由基（freeradical）氧自由基（氧自由基（oxygenfreeradical，OFR）含有不配对电子的氧含有不配对电子的氧,占机体内自由基的占机体内自由基的95%以上。以上。在自由基前面或后面（也可在右上角）用一在自由基前面或后面（也可在右上角）用一个个圆点圆点“”表示表示能独立存在，含有未配对电子的原子、原能独立存在，含有未配对电子的原子、原子团、分子或离子。子团、分子或离子。未配对电子表示方法未配对电子表示方法12自由基分类自由基分类-按化学结构按化学结构半醌类自由基，如黄素类半醌自由基半醌类自由基，如黄素类半醌自由基氧自由基：氧自由基：其他碳、氮、硫中心自由基其他碳、氮、硫中心自由基羟自由基羟自由基(OH)烷氧自由基烷氧自由基(RO)烷过氧自由基烷过氧自由基(ROO)氢过氧自由基氢过氧自由基(HOO)氧自由基与氧自由基与H2O2、脂质过氧化物脂质过氧化物(LOOH)及单线态氧及单线态氧(1O2)统称为统称为活性氧活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)超氧阴离子自由基超氧阴离子自由基(O2)活性氮自由基（活性氮自由基（NO和和NO2）13二、自由基的产生二、自由基的产生（一）外源性自由基（一）外源性自由基（二）内源性自由基（二）内源性自由基14（一）外源性自由基（一）外源性自由基辐射、农药、食物添加剂、酒精、吸烟等外来辐射、农药、食物添加剂、酒精、吸烟等外来辐射、农药、食物添加剂、酒精、吸烟等外来辐射、农药、食物添加剂、酒精、吸烟等外来因素引发的自由基称为因素引发的自由基称为因素引发的自由基称为因素引发的自由基称为“外源性自由基外源性自由基外源性自由基外源性自由基”。1电离辐射及大气污染电离辐射及大气污染2药物药物3其其他他如如重重金金属属离离子子及及杀杀虫虫剂剂；茶茶叶叶和和植植物油在空气中放置过久，自由基含量增加。物油在空气中放置过久，自由基含量增加。15（二）内源性自由基（二）内源性自由基1O2的产生的产生2OH的产生的产生3吞噬细胞中活性氧的产生吞噬细胞中活性氧的产生4脂质过氧化作用脂质过氧化作用在新陈代谢过程中，从大气中吸进的氧气，在肺部，在新陈代谢过程中，从大气中吸进的氧气，在肺部，在新陈代谢过程中，从大气中吸进的氧气，在肺部，在新陈代谢过程中，从大气中吸进的氧气，在肺部，与食物消化后进入血液里的葡萄糖进行化学反应，产与食物消化后进入血液里的葡萄糖进行化学反应，产与食物消化后进入血液里的葡萄糖进行化学反应，产与食物消化后进入血液里的葡萄糖进行化学反应，产生维持生命活动的能量。在正常生化过程中，常有生维持生命活动的能量。在正常生化过程中，常有生维持生命活动的能量。在正常生化过程中，常有生维持生命活动的能量。在正常生化过程中，常有1 1 左右的氧变成化学性质极其强烈的氧自由基，即人体左右的氧变成化学性质极其强烈的氧自由基，即人体左右的氧变成化学性质极其强烈的氧自由基，即人体左右的氧变成化学性质极其强烈的氧自由基，即人体内生化反应产生的内生化反应产生的内生化反应产生的内生化反应产生的“内源性自由基内源性自由基内源性自由基内源性自由基”。161.O2的产生的产生胞液胞液中的中的黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶与与醛氧化酶醛氧化酶线粒体线粒体中的中的黄素蛋白酶黄素蛋白酶内质网内质网中的中的NADPH-细胞色素细胞色素P450还原酶还原酶质膜质膜上的上的NADPH氧化酶氧化酶 等等黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤2O2H2O尿酸尿酸2O22H+SQ+O2Q+O2通过通过线粒体线粒体的辅酶的辅酶Q半醌、内质网膜上细胞色素半醌、内质网膜上细胞色素P450和和Hb、肌红肌红蛋白、肾上腺素等蛋白、肾上腺素等自氧化作用自氧化作用均可产生均可产生O2酶促氧化酶促氧化过程中均可产生过程中均可产生O2172OH的产生的产生O2+O2+2H+H2O2+O2(歧化歧化反应反应)过渡金属离子过渡金属离子O2H2O2O2OHOH(Fenton反应反应)#主要通过主要通过Fenton反应由反应由O2直接衍生形成直接衍生形成#过氧化物酶体中多种需氧脱氢酶催化生成的过氧化物酶体中多种需氧脱氢酶催化生成的H2O2，如不迅速被分解，如不迅速被分解，在在Fe2+的催化下也可生成的催化下也可生成OH。H2O2Fe2+H+OHH2OFe3+183吞噬细胞中活性氧的产生吞噬细胞中活性氧的产生H2O2除除可可生生成成OH外外，在在Cl存存在在时时，经经髓髓过过氧氧化化物物酶酶(myeloperoxidase,MPO)的的作作用用，生生成成活活性很强的次氯酸性很强的次氯酸(HOCl)和和1O2。1O2是一个强的亲电子性的氧化剂。是一个强的亲电子性的氧化剂。MPOH2O2ClH2OOClOClH2O2H2O1O2ClMPO194脂质过氧化作用脂质过氧化作用（lipidperoxidation）在过氧化条件下，在过氧化条件下，LOOH是不稳定的，能分解成是不稳定的，能分解成一系列复杂产物。一系列复杂产物。定义定义：机体产生的活性氧，攻击生物膜磷脂中的多聚机体产生的活性氧，攻击生物膜磷脂中的多聚不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸(polyunsaturatedfattyacid,PUFA)引引发发自由基链式反应自由基链式反应，产生脂质过氧化物，这种作用就，产生脂质过氧化物，这种作用就称称。20组成型组成型NOS(constitutiveNOS,cNOS)其活性其活性不依赖于不依赖于Ca2+和钙调蛋白和钙调蛋白,但受细胞因子和但受细胞因子和特殊的信号分子刺激和诱导，在生理条件下不表达，特殊的信号分子刺激和诱导，在生理条件下不表达，细胞受刺激时才高表达。细胞受刺激时才高表达。主要存在于主要存在于巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等血管内皮细胞等神经元型神经元型内皮细胞型内皮细胞型NOS分型分型诱导型诱导型NOS（inducibleNOS,iNOS）其活性其活性依赖于依赖于Ca2+和钙调蛋白，可间歇性不断表达和钙调蛋白，可间歇性不断表达NO+L-瓜氨酸瓜氨酸NOSL-精氨酸精氨酸+O25.NO合酶（合酶（NOsynthase,NOS）21三、自由基的清除机制三、自由基的清除机制 两类对自由基的清除系统两类对自由基的清除系统（一）（一）抗氧化酶类抗氧化酶类（二）（二）抗氧化剂抗氧化剂 221.超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SOD）2.过氧化氢酶（过氧化氢酶（CAT）3.硒谷胱甘肽过氧化物酶（硒谷胱甘肽过氧化物酶（SeGSHPx）4.谷胱甘肽硫转移酶（谷胱甘肽硫转移酶（GST）5.其他其他如醛酮还原酶如醛酮还原酶（一）（一）抗氧化酶类抗氧化酶类23SOD是金属酶，包括是金属酶，包括三种同工酶三种同工酶CuZn-SOD：在真核细胞在真核细胞胞液胞液中，以中，以Cu2+-Zn2+为辅基为辅基Mn-SOD：在原核和真核细胞的在原核和真核细胞的线粒体线粒体中，以中，以Mn2+为辅基为辅基Fe-SOD：在原核细胞中，以在原核细胞中，以Fe3+为辅基为辅基SOD2O2+2H+H2O2+O2（歧化反应歧化反应）1.超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD）24CAT2H2O2H2O+O2可清除可清除O2的歧化产物的歧化产物H2O22.过氧化氢酶过氧化氢酶（catalase,CAT）25磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶(PHGSHPx)：单单体酶，能清除生物膜上的磷脂氢过氧化物，防止生物膜的脂体酶，能清除生物膜上的磷脂氢过氧化物，防止生物膜的脂质过氧化。质过氧化。LOOH2GSHLOH+H2OGSSGSeGSHPx可清除可清除LOOH或或H2O2，抑制自由基的生成抑制自由基的生成。3.硒谷胱甘肽过氧化物酶硒谷胱甘肽过氧化物酶(seleniumdependentglutathioneperoxidase,SeGSHPx)SeGSHPx是由是由4个同一亚基构成的寡聚酶。个同一亚基构成的寡聚酶。H2O22GSHH2O+H2OGSSGSeGSHPx264谷胱甘肽硫转移酶谷胱甘肽硫转移酶(glutathioneS-transferase,GST)属不含硒的谷胱甘肽过氧化物酶，它属不含硒的谷胱甘肽过氧化物酶，它只清除只清除LOOH，而不能清除而不能清除H2O2。LOOH2GSHLOHH2OGSSGGST275与抗氧化作用相关的其他酶与抗氧化作用相关的其他酶醛酮还原酶，可催化脂肪醛和脂肪醛醛酮还原酶，可催化脂肪醛和脂肪醛-谷谷胱甘肽加成物的还原，以清除脂质过氧胱甘肽加成物的还原，以清除脂质过氧化作用的毒性产物。化作用的毒性产物。28（二）抗氧化剂（二）抗氧化剂1.脂溶性抗氧化剂脂溶性抗氧化剂2.水溶性小分子抗氧化剂水溶性小分子抗氧化剂3.蛋白性抗氧化剂蛋白性抗氧化剂4.近年来发现的抗氧化剂近年来发现的抗氧化剂5.中草药抗氧化剂中草药抗氧化剂29(1)维生素维生素E：清除清除O2、OH、LOO及及1O2，防止脂质过氧化。防止脂质过氧化。(2)-胡萝卜素胡萝卜素：清除清除1O2、LOO、O2及及OH，防止脂质过氧化。防止脂质过氧化。(3)辅酶辅酶Q：既参与自由基的生成也具有抗氧化作用，既参与自由基的生成也具有抗氧化作用，CoQH2较氧化型的抗氧化作用强较氧化型的抗氧化作用强皮质激素皮质激素能防止内毒素脂多糖激活能防止内毒素脂多糖激活NADPH氧化酶，氧化酶，避免由此产生避免由此产生O2，以减轻脂质过氧化。以减轻脂质过氧化。(4)固醇类激素固醇类激素：雌激素雌激素可能与结构中的酚基相关。可能与结构中的酚基相关。但大剂量可生成但大剂量可生成O2，诱导肿瘤发生。诱导肿瘤发生。1.脂溶性抗氧化剂脂溶性抗氧化剂30VC还可还可与与VE反应反应，使其恢复为还原型维生素，使其恢复为还原型维生素E，而本身变成而本身变成VC，后者可由依赖于后者可由依赖于NADH的氧化还原的氧化还原酶系统还原成酶系统还原成VC。VC与与VE两者有协同作用两者有协同作用。因此因此VC的总效果与其浓度有关。的总效果与其浓度有关。VC的不利作用的不利作用：将：将Fe3+还原成还原成Fe2+，H2O2存在时，可存在时，可通过通过Fenton反应形成反应形成OH；但它又可清除但它又可清除OH。(1)维生素维生素C（又称抗坏血酸）又称抗坏血酸）：能能直接与直接与OH、O2和和1O2作用作用，是机体重要的活性氧清除剂。，是机体重要的活性氧清除剂。2.水溶性小分子抗氧化剂水溶性小分子抗氧化剂31H2O22GSHGSSG2H2OLOOHGSHGSSGLOHH2OOHGSHH2OGS2GSGSSG(4)色氨酸代谢产物色氨酸代谢产物：3-羟犬尿酸，黄尿酸和羟犬尿酸，黄尿酸和3-羟邻氨羟邻氨基苯甲酸等均含有基苯甲酸等均含有酚羟基酚羟基，可抑制脂质过氧化作用。，可抑制脂质过氧化作用。(2)谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH)：为为H2O2、LOOH、OH和和1O2重要清除剂。重要清除剂。(3)尿酸：尿酸：目前认为目前认为它是一种很好的抗氧化剂，可它是一种很好的抗氧化剂，可有效地清除有效地清除1O2和和OH，抑制脂质过氧化。抑制脂质过氧化。32(1)铜铜蓝蓝蛋蛋白白：具具有有亚亚铁铁氧氧化化酶酶活活性性，能能催催化化Fe2+氧氧化化成成Fe3+，抑抑制制由由Fe2+催催化化H2O2生生成成OH的反应。的反应。铜蓝蛋白还是吞噬细胞呼吸爆炸生成的铜蓝蛋白还是吞噬细胞呼吸爆炸生成的氧代氧代谢产物谢产物O2和和OCl的主要清除剂的主要清除剂。3蛋白性抗氧化剂蛋白性抗氧化剂(2)清蛋白结合的胆红素清蛋白结合的胆红素：一般认为一般认为它是毒性产物，需被排出。它是毒性产物，需被排出。目前认为目前认为它是机体抗防御系统中的一员，能有效它是机体抗防御系统中的一员，能有效地清除地清除1O2、O2和和LOO。33（3）其他血浆蛋白：）其他血浆蛋白：清蛋白清蛋白可结合铜离子抑制可结合铜离子抑制OH形成和有效清除形成和有效清除OCl。结合珠蛋白结合珠蛋白和和血液结合素血液结合素(hemopexin)能与能与Hb结合，结合，促使促使Hb由受损组织和炎症局部排出，以减轻由受损组织和炎症局部排出，以减轻Hb对组对组织的损伤作用。织的损伤作用。转铁蛋白转铁蛋白和和乳铁蛋白乳铁蛋白，对铁催化的脂质过氧化作用是，对铁催化的脂质过氧化作用是强氧化剂。强氧化剂。转铁蛋白转铁蛋白还能清除还能清除OCl。上述抗氧化酶与抗氧化剂上述抗氧化酶与抗氧化剂均属于机体的抗氧化防御系统均属于机体的抗氧化防御系统344近年来发现的抗氧化剂近年来发现的抗氧化剂(1)别嘌呤醇别嘌呤醇：黄嘌呤氧化酶的抑制剂，能降低：黄嘌呤氧化酶的抑制剂，能降低O2的生成，是心肌缺血再的生成，是心肌缺血再灌注氧自由基抑制剂灌注氧自由基抑制剂，但只有在但只有在灌注前用药，才能收到灌注前用药，才能收到明显明显效果效果。(2)二二甲甲亚亚砜砜及及甘甘露露醇醇：两两者者均均有有清清除除OH的的作作用用。二二甲甲亚亚砜砜近近来来已已用用于于抗抗脑水肿。脑水肿。(3)钙钙拮拮抗抗剂剂：尼尼可可地地平平、硝硝苯苯啶啶、维维拉拉帕帕米米和和硫硫氮氮卓卓铜铜等等有有保保护护细细胞胞和和升升高高GSH的作用。的作用。(4)白细胞功能抑制剂白细胞功能抑制剂：前列环素：前列环素(PGI2)是血管内皮细胞产生的花生四烯酸是血管内皮细胞产生的花生四烯酸主要代谢物，能抑制血小板聚集，保护冠状动脉。它还能抑制中性粒细胞激主要代谢物，能抑制血小板聚集，保护冠状动脉。它还能抑制中性粒细胞激活，减少自由基生成。活，减少自由基生成。(5)N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸：它本身是抗氧化剂，而且还是胞内合成：它本身是抗氧化剂，而且还是胞内合成GSH的原料。的原料。近年发现它还有近年发现它还有抗病毒抗病毒和和调节免疫功能调节免疫功能的作用。的作用。(6)普罗布可普罗布可(Probucol)：是一种很强的脂溶性抗氧化剂或自由基清除剂是一种很强的脂溶性抗氧化剂或自由基清除剂,该药有延缓泡沫细胞发生的的能力，可用于该药有延缓泡沫细胞发生的的能力，可用于AS的辅助治疗的辅助治疗。35抗氧化机制包括抗氧化机制包括:清除氧自由基和羟自由基清除氧自由基和羟自由基抑制脂质过氧化反应抑制脂质过氧化反应抑制生物膜不饱和脂肪酸过氧化反应抑制生物膜不饱和脂肪酸过氧化反应缓解氨基多糖的解聚作用等缓解氨基多糖的解聚作用等5中草药抗氧化剂中草药抗氧化剂36中草药抗氧化剂的有效成分中草药抗氧化剂的有效成分:黄酮类、皂甙类、生物碱类、鞣质类、多糖黄酮类、皂甙类、生物碱类、鞣质类、多糖类、苯酚类等。类、苯酚类等。具有抗氧化作用的单味药有具有抗氧化作用的单味药有:人参、西洋参、党参、太子参、黄芪、枸杞人参、西洋参、党参、太子参、黄芪、枸杞子、灵芝、丹参、三七、当归、生脉散、五味子、灵芝、丹参、三七、当归、生脉散、五味子、何首乌、甘草、女贞子、附子等。子、何首乌、甘草、女贞子、附子等。37 自由基是含奇數電子的一群原子自由基是含奇數電子的一群原子、离子、离子或基团或基团。奇數不成對的電子欲尋求其他電子。奇數不成對的電子欲尋求其他電子來配對。來配對。38健康健康年青年青抗自由基抗自由基自由基自由基生病生病老化老化39第三节第三节 生物体内自由基的作用生物体内自由基的作用 一、自由基的生理功能一、自由基的生理功能二、自由基对细胞的损害作用二、自由基对细胞的损害作用三、自由基与疾病的关系三、自由基与疾病的关系40一、自由基的生理功能一、自由基的生理功能（一）（一）吞噬细胞杀灭外来病原微生物吞噬细胞杀灭外来病原微生物合成合成凝血酶原凝血酶原时，凝血酶原前体的羧化过程需要时，凝血酶原前体的羧化过程需要O2和和CO2反应形成的反应形成的“活性碳活性碳”。（二）参与合成某些重要的生物活性物质（二）参与合成某些重要的生物活性物质合成合成前列腺素前列腺素时需要时需要H2O2和和O2的参与。的参与。参与参与第二信使第二信使cAMP和和cGMP的的激活激活等过程。等过程。（三）（三）参与许多酶促反应参与许多酶促反应（四）（四）参与解毒作用参与解毒作用41NO的生理功能的生理功能 作为信号分子在体内起重要生理作用作为信号分子在体内起重要生理作用 作作用用其其靶靶受受体体-可可溶溶性性的的鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶(GC)，激激活活该该酶酶使使GTP环环化化为为cGMP，后后者者再再刺刺激激cGMP依依赖赖的的蛋蛋白白激激酶酶(PKG)，调调节节磷磷酸酸二二酯酯酶酶和和离离子子通通道道，发发挥挥一一系列生物效应：系列生物效应：松弛平滑肌、舒张血管松弛平滑肌、舒张血管抑制平滑肌细胞增殖抑制平滑肌细胞增殖抑制血小板粘附和聚集抑制血小板粘附和聚集保护细胞、增加神经递质释放保护细胞、增加神经递质释放介导炎症时巨噬细胞和中性粒细胞杀灭微生物介导炎症时巨噬细胞和中性粒细胞杀灭微生物的作用的作用作为细胞毒分子，参与多种疾病的病理过程作为细胞毒分子，参与多种疾病的病理过程42二、自由基对细胞的损害作用二、自由基对细胞的损害作用(一一)自由基对细胞膜（脂类）的破坏自由基对细胞膜（脂类）的破坏膜内不饱和脂肪酸减少；膜内不饱和脂肪酸减少；膜结构遭到破坏，使其流动性、通透性、离子转运及膜结构遭到破坏，使其流动性、通透性、离子转运及屏障功能受损；屏障功能受损；溶酶体酶释放，线粒粒膨胀、酶失活等损伤；溶酶体酶释放，线粒粒膨胀、酶失活等损伤；红细胞膜破裂导致溶血；红细胞膜破裂导致溶血；LOOH进一步分解产生醛类，尤其是丙二醛进一步分解产生醛类，尤其是丙二醛(MDA)可可作为交联剂导致分子间的交联聚合。作为交联剂导致分子间的交联聚合。胞膜的损害则会导致细胞代谢、功能和结构的改变，后胞膜的损害则会导致细胞代谢、功能和结构的改变，后者是许多疾病的病理基础，从而可引起许多病变。者是许多疾病的病理基础，从而可引起许多病变。43(二二)自由基自由基对蛋白质和酶的损害对蛋白质和酶的损害 直接直接作用于蛋白质作用于蛋白质（Pr），与最邻近的氨基酸（，与最邻近的氨基酸（AA）发生发生Pr过氧化；过氧化；通过通过LOOH间接间接作用于作用于Pr，使多肽链断裂或与个别，使多肽链断裂或与个别AA发生氧化或使发生氧化或使Pr交联，从而使交联，从而使Pr的结构发生变化，导致的结构发生变化，导致细胞功能紊乱。细胞功能紊乱。44使使DNA链断裂或碱基破坏、缺失，使链断裂或碱基破坏、缺失，使核酸核酸分子的完分子的完整性和构型受到破坏，造成遗传信息改变；整性和构型受到破坏，造成遗传信息改变；(三三)自由基自由基对核酸和染色体的损害对核酸和染色体的损害 自由基对自由基对DNA的破坏可导致的破坏可导致染色体染色体变异；变异；电离辐射和化学物质使受损细胞的电离辐射和化学物质使受损细胞的染色体染色体断裂。断裂。辐射作用于辐射作用于核酸核酸环境中的水分子，使其电解产生环境中的水分子，使其电解产生OH和和O2，辐射可使，辐射可使DNA主链断裂、碱基降解和氢键破坏主链断裂、碱基降解和氢键破坏；45(四四)自由基自由基对糖分子的损害对糖分子的损害 使使核核糖糖、脱脱氧氧核核糖糖形形成成脱脱氢氢自自由由基基，从从而而造造成成DNA主链断裂或碱基破坏；主链断裂或碱基破坏；使使细细胞胞膜膜中中的的糖糖分分子子羟羟基基化化，破破坏坏细细胞胞膜膜上上的的多多糖结构，影响细胞功能的发挥；糖结构，影响细胞功能的发挥；通过氧化降解使多糖破坏，影响组织功能。通过氧化降解使多糖破坏，影响组织功能。脂类、蛋白质、核酸、糖类脂类、蛋白质、核酸、糖类一旦受损，生命活动将受到一旦受损，生命活动将受到威胁，导致威胁，导致细胞受损，机体患病细胞受损，机体患病，如动脉粥样硬化、糖尿病、，如动脉粥样硬化、糖尿病、肿瘤、胃肠道功能失调、感染、免疫失调等。肿瘤、胃肠道功能失调、感染、免疫失调等。46三、自由基与疾病的关系三、自由基与疾病的关系47第四节第四节 自由基与衰老的关系自由基与衰老的关系自由基是疾病和衰老的元凶自由基是疾病和衰老的元凶48Dr.Denham Harman,M.D.,Ph.D.,德翰哈門德翰哈門19161916年生年生,內布拉斯加大學醫學院教授內布拉斯加大學醫學院教授,是一個教育者是一個教育者生化學者和醫師。他思考人體生病及老化的問題，在生化學者和醫師。他思考人體生病及老化的問題，在19541954年提出自由基老化學說年提出自由基老化學說,1995,1995年被提名諾貝爾生理年被提名諾貝爾生理及醫學獎。及醫學獎。1972年年Harman又提出又提出线粒体衰老线粒体衰老概念概念自由基老化學說自由基老化學說49一、神经系统衰老与自由基损伤一、神经系统衰老与自由基损伤研究发现：研究发现：衰老人群的脑组织衰老人群的脑组织中神经元细胞浆、星型胶质细胞中神经元细胞浆、星型胶质细胞中中MDAMDA的含量明显增高。的含量明显增高。MDAMDA是脂质过氧化作用的代是脂质过氧化作用的代谢产物。谢产物。对对人类脑衰老模型犬人类脑衰老模型犬的脑组织测定结果显示，脑组的脑组织测定结果显示，脑组织中反映蛋白质损伤的标记织中反映蛋白质损伤的标记羰基结构明显增加，羰基结构明显增加，额叶皮质中额叶皮质中MDAMDA的含量也增加的含量也增加,而谷氨酰胺合成酶及而谷氨酰胺合成酶及GSHGSH则有降低。则有降低。50二、循环系统衰老与自由基损伤二、循环系统衰老与自由基损伤雄性雄性小鼠心肌小鼠心肌CuZn-SOD、GSHPx、CAT活性活性随增龄有下降趋势。随增龄有下降趋势。GSH、与心肌供能有关的柠檬酸脱氢酶、苹果与心肌供能有关的柠檬酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶、乳酸脱氢酶及心肌蛋白含量呈年龄酸脱氢酶、乳酸脱氢酶及心肌蛋白含量呈年龄相关的降低。相关的降低。心肌匀浆液及线粒体心肌匀浆液及线粒体中中MDA的含量在老年组小的含量在老年组小鼠中明显增加。鼠中明显增加。小鼠体内的氧化作用随年龄增加而增强。小鼠体内的氧化作用随年龄增加而增强。51三、生殖系统衰老与自由基损伤三、生殖系统衰老与自由基损伤对绝经妇女和未绝经妇女血清雌二醇、对绝经妇女和未绝经妇女血清雌二醇、SOD、LPO、GSHPx的比较发现，未绝经妇女雌二醇、的比较发现，未绝经妇女雌二醇、GSHPx水平较绝经妇女高，而水平较绝经妇女高，而LPO浓度较低。浓度较低。血清雌二醇浓度和血清雌二醇浓度和LPO水平呈负相关，和水平呈负相关，和GSHPx水平呈正相关。水平呈正相关。52四、最高寿限（四、最高寿限（MLSP）与自由基）与自由基 大量事实证明，最高寿限（大量事实证明，最高寿限（MLSPMLSP）和衰老速率是物种的特）和衰老速率是物种的特征，是由基因决定的，不受外界环境因素（如致病源和营征，是由基因决定的，不受外界环境因素（如致病源和营养等）的影响。养等）的影响。大多数被研究的哺乳动物物种，其基础代谢率（大多数被研究的哺乳动物物种，其基础代谢率（basal basal metabolic ratemetabolic rate）的强度与衰老和）的强度与衰老和MLSPMLSP密切相关，各种哺密切相关，各种哺乳动物的总代谢能（又称寿限能乳动物的总代谢能（又称寿限能life span energy life span energy potential,potential,缩写为缩写为LEPLEP）是恒定的（即物种在整个生命过程）是恒定的（即物种在整个生命过程中每克体重生成的总焦耳数）。说明氧的利用在一定程度中每克体重生成的总焦耳数）。说明氧的利用在一定程度上与衰老有关，物种上与衰老有关，物种LEPLEP值的大小表示该物种抵抗氧的衰老值的大小表示该物种抵抗氧的衰老效应的能力。效应的能力。在哺乳动物中人类具有最大在哺乳动物中人类具有最大LEPLEP，拥有最长的寿限。，拥有最长的寿限。53抗氧化酶和抗氧化剂物种寿限的相关性抗氧化酶和抗氧化剂物种寿限的相关性 氧化酶或氧化剂氧化酶或氧化剂MLSPMLSP超氧化物歧化酶（超氧化物歧化酶（SODSOD）正相关正相关过氧化氢酶（过氧化氢酶（CATCAT）负相关负相关硒谷胱甘肽过氧化物酶（硒谷胱甘肽过氧化物酶（SeGPxSeGPx）负相关负相关维生素维生素E E正相关正相关抗坏血酸（维生素抗坏血酸（维生素C C）正相关正相关尿酸尿酸正相关正相关铜蓝蛋白铜蓝蛋白正相关正相关54复习思考题复习思考题1.1.简述自由基衰老学说的主要内容。简述自由基衰老学说的主要内容。2.2.何谓何谓自由基？自由基有哪几种类型？自由基？自由基有哪几种类型？自由基？自由基有哪几种类型？自由基？自由基有哪几种类型？3.3.简述体内自由基的来源和清除机制。简述体内自由基的来源和清除机制。4.4.简述自由基对细胞的损害作用。简述自由基对细胞的损害作用。5.5.举例说明自由基与衰老的关系。举例说明自由基与衰老的关系。55
