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1注射剂的无菌保证注射剂的无菌保证与工艺研究与工艺研究 国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局药品审评中心药品审评中心 黄晓龙黄晓龙2022.102022.10国家药品审评中心国家药品审评中心第一页，共三十八页。2药品管理法与药品生产药品管理法与药品生产2001年年2月月28日修订的日修订的?药品管理法药品管理法?第十条，经第十条，经修订后明确要求：修订后明确要求：“药品必须按照原法规：工艺规程国家药品标药品必须按照原法规：工艺规程国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，行生产，。改变影响药品质量的生产工艺的，。改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。必须报原批准部门审核批准。生产工艺的源头：药品研发中经工艺研究与验证生产工艺的源头：药品研发中经工艺研究与验证获得的申报工艺获得的申报工艺国家药品审评中心国家药品审评中心第二页，共三十八页。3目目 录录一、注射剂的特点一、注射剂的特点二、注射剂的无菌二、注射剂的无菌三、相关知识简介三、相关知识简介四、注射剂的无菌保证工艺研究四、注射剂的无菌保证工艺研究五、总结五、总结国家药品审评中心国家药品审评中心第三页，共三十八页。4一、注射剂的特点一、注射剂的特点不通过人体固有的保护屏障，直接不通过人体固有的保护屏障，直接进入血液进入血液起效快、平安性要求高。起效快、平安性要求高。无菌无菌严格控制热原及杂质严格控制热原及杂质国家药品审评中心国家药品审评中心第四页，共三十八页。5二、注射剂的无菌二、注射剂的无菌历史的教训：历史的教训：1970-1975年，美国因输液污染导致败血症年，美国因输液污染导致败血症400多起，但问题产品全部通过了无菌检查。多起，但问题产品全部通过了无菌检查。2006年，安徽华源的年，安徽华源的“欣氟事件：灭菌工欣氟事件：灭菌工艺与无菌检查艺与无菌检查国家药品审评中心国家药品审评中心第五页，共三十八页。6方法本身是否经过充分验证方法本身是否经过充分验证05版药典的新要版药典的新要求。求。检测结果有无代表性。检测结果有无代表性。抽检，样本数一般为抽检，样本数一般为20/批。批。样本数、污染率及通过无菌检查取不到污染样本数、污染率及通过无菌检查取不到污染样的概率遵循二项式定律泊松分布样的概率遵循二项式定律泊松分布通过无菌检查的概率通过无菌检查的概率P=(1-q)n式中：式中：q为批产品污染率为批产品污染率 n为样本数为样本数无菌检查的局限性无菌检查的局限性国家药品审评中心国家药品审评中心第六页，共三十八页。7计计 算算 实实 例例假设当某批药品的实际染菌率为假设当某批药品的实际染菌率为5%时，时，如果根据通常取样的数量为如果根据通常取样的数量为20支，那么支，那么该批药品通过无菌检查的概率该批药品通过无菌检查的概率 P=(1-q)n=1-0.0520=0.359 即有即有35.9%的可能性，该批药品将会被的可能性，该批药品将会被判定为无菌。判定为无菌。国家药品审评中心国家药品审评中心第七页，共三十八页。8无菌检查特性数据表无菌检查特性数据表编号编号污染污染率率通过无菌检查的概率通过无菌检查的概率n=1n=2n=4n=10n=15n=20n=30001595908160463621090816635211231585725220944208064411141577.6422.36560.1%5%中国药典现取样数为：中国药典现取样数为：20，如污染率为，如污染率为5%，从曲线得，检出，从曲线得，检出概率为概率为64%。国家药品审评中心国家药品审评中心第八页，共三十八页。9如何保证注射剂如何保证注射剂无菌合格呢？无菌合格呢？国家药品审评中心国家药品审评中心第九页，共三十八页。10质量控制的三种模式质量控制的三种模式检验控制质量检验控制质量Quality by Test 不够全面不够全面生产控制质量生产控制质量Quality by Manufacture 将质控延伸到生产环节将质控延伸到生产环节设计控制质量设计控制质量Quality by Design，QbD 全方位的控制、开展的方向全方位的控制、开展的方向三者互为补充，后者包括前者三者互为补充，后者包括前者 国家药品审评中心国家药品审评中心第十页，共三十八页。11保证注射剂无菌的措施保证注射剂无菌的措施研究阶段研究阶段 研究设计出符合无菌要求的产品包括研究设计出符合无菌要求的产品包括适宜的剂型、灭菌工艺、包装材料适宜的剂型、灭菌工艺、包装材料前提与源头前提与源头生产阶段生产阶段 批产后应严格按照研究验证后的工艺进批产后应严格按照研究验证后的工艺进行生产行生产国家药品审评中心国家药品审评中心第十一页，共三十八页。12三、相关知识简介三、相关知识简介D值微生物的耐热参数：在一定温度值微生物的耐热参数：在一定温度下，将微生物杀灭下，将微生物杀灭90%所需的时间，以所需的时间，以分钟为单位。一般小于分钟为单位。一般小于1分钟。分钟。F0值：产品在值：产品在121下的标准灭菌时间。下的标准灭菌时间。灭菌率灭菌率L：某温度下灭菌：某温度下灭菌1分钟所对应的分钟所对应的F0值。值。国家药品审评中心国家药品审评中心第十二页，共三十八页。13Z=10时，不同温度下的灭菌时，不同温度下的灭菌率和所相当的灭菌时间率和所相当的灭菌时间温度（温度（）灭菌率灭菌率L L灭菌时间灭菌时间（分钟）（分钟）1211.001.001200.7941.2591150.2513.9841100.07912.6001050.02540.0001000.008125.00国家药品审评中心国家药品审评中心第十三页，共三十八页。14湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用湿热灭菌法：将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性而杀灭微生物的方法。杀灭微生物的方法。湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。概率法两种。国家药品审评中心国家药品审评中心第十四页，共三十八页。15过度杀灭法过度杀灭法F0不低于不低于12适用于热稳定性好的产品适用于热稳定性好的产品以彻底杀灭任何污染的微生物为实现以彻底杀灭任何污染的微生物为实现无菌的手段无菌的手段无菌保证值不小于无菌保证值不小于6国家药品审评中心国家药品审评中心第十五页，共三十八页。16残存概率法残存概率法灭菌过程灭菌过程8 F012分钟分钟适用于热稳定性不很好的产品适用于热稳定性不很好的产品通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌艺参数使产品无菌无菌保证值不小于无菌保证值不小于6国家药品审评中心国家药品审评中心第十六页，共三十八页。17其它湿热灭菌工艺其它湿热灭菌工艺F0值低于值低于8的灭菌工艺的灭菌工艺热稳定性很差的产品热稳定性很差的产品以无菌生产工艺为根底，灭菌是提高无菌以无菌生产工艺为根底，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段保证水平的辅助手段不计算不计算F0值，污染概率不大于值，污染概率不大于0.1%除血液制品外，兴旺国家的大容量注射剂除血液制品外，兴旺国家的大容量注射剂很少采用此类工艺很少采用此类工艺小容量注射剂也较少采用小容量注射剂也较少采用国家药品审评中心国家药品审评中心第十七页，共三十八页。18SAL SAL 无菌保证水平无菌保证水平 ：产品经灭菌后：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数。微生物残存概率的负对数。国际上规定，湿热灭菌法的国际上规定，湿热灭菌法的SALSAL不得低于不得低于6 6。SAL SAL F0/D121lgN0 F0/D121lgN0 N0 N0：灭菌前的染菌量：灭菌前的染菌量 SAL SAL除了和除了和F0 F0 有关，还与染菌量有关，还与染菌量N0N0及所染菌的耐热参数及所染菌的耐热参数D121D121有关。有关。国家药品审评中心国家药品审评中心第十八页，共三十八页。19F0和和SAL的关系：的关系：F0=8 N0=100 SAL 8/1lg100=6 D121=1时时 注意：污染菌在不同的产品中的耐热性可能注意：污染菌在不同的产品中的耐热性可能不同，故验证时应采用实际的药液。不同，故验证时应采用实际的药液。eg:嗜热脂肪芽孢杆菌常规嗜热脂肪芽孢杆菌常规D值在值在1.5-3.0分分钟在复方氨基酸注射液中的钟在复方氨基酸注射液中的D值为值为0.8分钟分钟左右，在左右，在30的葡萄糖溶液中的的葡萄糖溶液中的D值为值为2.2分分钟。钟。国家药品审评中心国家药品审评中心第十九页，共三十八页。20无菌保证水平应用实例无菌保证水平应用实例1假定假定N0为为100cfu/瓶，瓶，D值为值为1分钟，要到分钟，要到达达SAL不小于不小于6，灭菌，灭菌F0值应到达多少？值应到达多少？相当于相当于115 下灭菌多少分钟？下灭菌多少分钟？F0=SALlgN0D=6+lg1001=8分钟。分钟。换算成换算成115 下的下的F0/L115=8/0.25=32分分钟。钟。残存概率法有效的根底：残存概率法有效的根底：N0100，D 1。国家药品审评中心国家药品审评中心第二十页，共三十八页。21某输液采用某输液采用110，30分钟的灭菌程序，起始污染微分钟的灭菌程序，起始污染微生物仍为生物仍为100cfu/瓶，瓶，D值为值为0.5分钟，经计算此时的分钟，经计算此时的无菌保证值和残存微生物污染的概率为：无菌保证值和残存微生物污染的概率为：SAL=F0/D-lgN0=L110t/D-lg100=0.0830/0.5-2=2.8残存微生物的概率为残存微生物的概率为10-2.80.158通过无菌检查的概率为通过无菌检查的概率为(1-0.158)20=96.9%。无菌检查的结果不能保证产品的无菌检查的结果不能保证产品的SAL符合要求符合要求 6。无菌保证水平应用实例无菌保证水平应用实例2国家药品审评中心国家药品审评中心第二十一页，共三十八页。22四、注射剂的无菌保证工艺研究四、注射剂的无菌保证工艺研究无菌保证无菌保证理化指标理化指标灭菌和化学指标的平衡点？灭菌和化学指标的平衡点？国家药品审评中心国家药品审评中心第二十二页，共三十八页。23工艺选择的考虑要点工艺选择的考虑要点无菌产品必须到达规定的无菌保证水平。不得以无菌产品必须到达规定的无菌保证水平。不得以理化性质等硬指标来压无菌的软指标。理化性质等硬指标来压无菌的软指标。可最终灭菌产品一定要首选最终灭菌方式，以可最终灭菌产品一定要首选最终灭菌方式，以保证产品的无菌特性。保证产品的无菌特性。无菌制造工艺的根本特征是：低平安无菌制造工艺的根本特征是：低平安+高本钱。高本钱。应尽可能防止采用。应尽可能防止采用。当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行。艺上创造条件，使灭菌成为可行。国家药品审评中心国家药品审评中心第二十三页，共三十八页。24国食药监注国食药监注2022720227号通知号通知 08年年1月月10日国家局发布了化学药品注射剂根本技日国家局发布了化学药品注射剂根本技术要求。术要求。国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂国家局已受理但尚未批准注册的化学药品注射剂应参照应参照?技术要求技术要求?进行研究。进行研究。已经批准注册的化学药品注射剂也应参照已经批准注册的化学药品注射剂也应参照?技术要求技术要求?进行相关研究完善灭菌工艺等，并在申报再注进行相关研究完善灭菌工艺等，并在申报再注册时提供相关研究资料。册时提供相关研究资料。国家药品审评中心国家药品审评中心第二十四页，共三十八页。25剂型选择的合理性剂型选择的合理性要权衡考虑各剂型的无菌保证水平、杂质的控制要权衡考虑各剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等。水平、工艺的可行性、临床使用的方便等。首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的上下。原那么上首选剂型应能采用终端灭菌水平的上下。原那么上首选剂型应能采用终端灭菌工艺，并保证工艺，并保证SAL不小于不小于6。对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或局部小艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或局部小容量注射剂。容量注射剂。国家药品审评中心国家药品审评中心第二十五页，共三十八页。26输液产品灭菌工艺的选择原那输液产品灭菌工艺的选择原那么么 应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法F012。例如：氯化钠大输液。如产品不能耐受，可采用。例如：氯化钠大输液。如产品不能耐受，可采用残存概率法残存概率法(8F012)，但均应保证产品灭菌后的，但均应保证产品灭菌后的SAL不小于不小于6。采用其它。采用其它F0值小于值小于8的终端灭菌条件的的终端灭菌条件的工艺，原那么上不予认可。工艺，原那么上不予认可。如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，那么应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。那么应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。国家药品审评中心国家药品审评中心第二十六页，共三十八页。27工艺验证要求工艺验证要求主要包括以下试验：主要包括以下试验：灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性；前产品中的污染菌及其耐热性；热穿透试验；热穿透试验；微生物挑战试验：生物指示剂的耐热性微生物挑战试验：生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战。及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战。过度杀灭法过度杀灭法F012不要求此项验证不要求此项验证国家药品审评中心国家药品审评中心第二十七页，共三十八页。28粉针剂的工艺与验证粉针剂的工艺与验证粉针剂的无菌保证水平应能保证粉针剂的无菌保证水平应能保证SAL不大于不大于10-3。常规的工艺验证试验包括：常规的工艺验证试验包括：培养基模拟灌装试验：至少在线灌装三批，每批的培养基模拟灌装试验：至少在线灌装三批，每批的批量详见附表，每瓶产品均应进行无菌检查。批量详见附表，每瓶产品均应进行无菌检查。除菌过滤系统适应性验证：包括过滤系统相容性测除菌过滤系统适应性验证：包括过滤系统相容性测试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤试、过滤前后滤膜完整性测试，必要时尚需进行滤膜的微生物截留量测试。膜的微生物截留量测试。国家药品审评中心国家药品审评中心第二十八页，共三十八页。29附表：培养基灌装试验的批量与附表：培养基灌装试验的批量与判断合格的标准判断合格的标准批量批量（瓶）（瓶）3000475063007760允允许许染染菌的数菌的数量（瓶）量（瓶）0123国家药品审评中心国家药品审评中心第二十九页，共三十八页。30小容量注射剂小容量注射剂的工艺与验证的工艺与验证应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。求同冻干粉针剂。国家药品审评中心国家药品审评中心第三十页，共三十八页。31欧盟欧盟1999年年8月正式开始执行灭菌方法选择的月正式开始执行灭菌方法选择的决策树决策树决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下，辅助选择最佳答案的灭菌方法下，辅助选择最佳答案的灭菌方法欧盟灭菌方法选择的决策树欧盟灭菌方法选择的决策树国家药品审评中心国家药品审评中心第三十一页，共三十八页。32国家药品审评中心国家药品审评中心第三十二页，共三十八页。33决策树越往下，风险越大决策树越往下，风险越大需要提供的研究与验证的证据也越多需要提供的研究与验证的证据也越多国家药品审评中心国家药品审评中心第三十三页，共三十八页。34工艺选择的根本原那么工艺选择的根本原那么:无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌首选灭菌首选如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用最终灭菌方法的替代方法可采用最终灭菌方法的替代方法-过滤过滤除菌和除菌和/或无菌生产工艺退而求其次或无菌生产工艺退而求其次国家药品审评中心国家药品审评中心第三十四页，共三十八页。35四、研究中的常见问题四、研究中的常见问题剂型选择不合理剂型选择不合理无菌保证工艺选择不合理无菌保证工艺选择不合理无菌保证工艺研究不够全面与细致无菌保证工艺研究不够全面与细致验证不充分或未经验证验证不充分或未经验证国家药品审评中心国家药品审评中心第三十五页，共三十八页。36五、总结五、总结无菌检查是有局限性的。无菌检查是有局限性的。质量源于设计、过程控制质量对于质量源于设计、过程控制质量对于保证注射剂的无菌至关重要。保证注射剂的无菌至关重要。国家药品审评中心国家药品审评中心第三十六页，共三十八页。37国家药品审评中心国家药品审评中心第三十七页，共三十八页。内容总结注射剂的无菌保证与工艺研究。国家食品药品监督管理局药品审评中心 黄晓龙2022.10。国家药品审评中心。方法本身是否经过充分验证05版药典的新要求。湿热灭菌法通常分为过度杀灭法和残存概率法两种。通过控制工艺过程的微生物污染和灭菌工艺参数使产品无菌。以无菌生产工艺为根底，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段。进行相关研究完善灭菌工艺等，并在申报再注册时提供相关研究资料。验证不充分或未经验证第三十八页，共三十八页。