医学专题—卫材固力康与内分泌骨质疏松的应用.pptx
固力康固力康-维生素维生素K K2 2在内分泌相关疾病在内分泌相关疾病(jbng)(jbng)继发骨质继发骨质疏松中的应用疏松中的应用 第一页，共三十一页。主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容 内分泌相关内分泌相关(xinggun)(xinggun)疾病易继发骨质疏松，导致骨折疾病易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要骨质量下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要(zhngyo)(zhngyo)因素因素2 维生素维生素K K2 2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素权威指南推荐维生素K K2 2用于治疗骨质疏松用于治疗骨质疏松4第二页，共三十一页。主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容 内分泌相关疾病内分泌相关疾病(jbng)(jbng)易继发骨质疏松，导致骨折易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降(xijing)是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 固力康固力康显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐固力康用于治疗骨质疏松4第三页，共三十一页。T2DMT2DM继发骨质疏松症患病率高继发骨质疏松症患病率高VigasM,etal.JDiabetesComplications.2011;25(4):216-21.T2DM继发继发骨骨质质疏松患病率疏松患病率(%)脊柱股骨颈604020030.4%9.5%T2DM继发骨骨质疏松患病率疏松患病率T2DM:2型糖尿病第四页，共三十一页。甲亢继发骨质疏松甲亢继发骨质疏松(sh sn)(sh sn)风险高风险高骨质疏松定义为T-score-2.5；c粗率OR；d根据年龄，体质指数，休闲(xixin)体力活动，吸烟状况，使用雌激素，月经状态，TSH水平调整后的OR值挪威HUNTS2研究，回顾性分析了1995-1997年5778例未患甲状腺疾病患者(hunzh)和944例甲状腺疾病患者骨质疏松的情况。研究发现：甲状腺功能异常者容易继发骨质疏松，甲亢患者比甲减患者风险更高AndersSvare，etal.EurJEndocrinol.2009Nov;161(5):779-86.甲亢是骨质疏松的危险因素甲亢是骨质疏松的危险因素甲状腺功能甲状腺功能n骨骨质疏松疏松ORcORd前臂远端BMD正常57781.001.00甲亢2521.561.35甲减4241.101.02前臂超远端BMD正常57781.001.00甲亢2521.681.48甲减4241.091.01第五页，共三十一页。库欣综合征继发骨质疏松库欣综合征继发骨质疏松(sh sn)(sh sn)发病率高发病率高库欣综合征（又称皮质醇增多(zn du)症）继发骨质疏松的发生率为40%80%国外报道为40%50%国内报道为73%77%皮质醇增多(zndu)症与骨损害.见:肖建德，阎德文主编.实用骨质疏松学.第2版.北京:科学出版社,2012,439.第六页，共三十一页。骨质疏松骨质疏松的最大危害的最大危害(wihi)(wihi)在于骨折，在于骨折，并常继发再骨折并常继发再骨折 骨松性骨折的致残率和死亡率高骨松性骨折的致残率和死亡率高221.钱亮,冮相保,张里援.骨质疏松(sh sn)性骨折的分析.中国中医骨伤科杂志.2009;17(11):71-722.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.3.Karachalios,etal.JBoneJointSurgBr.2004Apr;86(3):350-358.20%20%的骨质疏松症患者(hunzh)有可能发生骨质疏松性骨折1患者比例（患者比例（%）髋部骨折死亡率髋部骨折致残率604020020%50%骨松性骨折后再骨折风险大骨松性骨折后再骨折风险大死亡率高死亡率高33发发生率（生率（%）1年内再骨折发生率再骨折死亡率4020020%30%第七页，共三十一页。骨松性骨折加重骨质疏松骨松性骨折加重骨质疏松引起引起(ynq)(ynq)恶性循环恶性循环骨松性骨折的恶性循环骨松性骨折的恶性循环(xng xn (xng xn hun)hun)骨折患者患肢被固定制动，每周全身骨丢失的总量约占全身骨量的1%，并以每天150-200mg的速度丢失骨钙制动后骨吸收率（转换率）短期内迅速升高，骨形成受到持续抑制如果肢体制动时间长，骨质疏松(sh sn)将进一步加重，又易发生再骨折，形成恶性循环徐莘香,中华创伤骨科杂志.2005,7(12):1101-1103第八页，共三十一页。主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容 内分泌相关疾病(jbng)易继发骨质疏松，导致骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病骨质量下降是内分泌相关疾病(jbng)(jbng)继发骨质疏松的重要因素继发骨质疏松的重要因素2 维生素K2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素K2用于治疗骨质疏松4第九页，共三十一页。骨松患者骨质量骨松患者骨质量(zhling)(zhling)和骨密度均下降和骨密度均下降2000 NIH召开的骨矿会议引入了骨质量(zhling)的概念，并更改了骨质疏松的定义MorisS.ClinCalcium.2004;14(10):33-38.p 骨质疏松是“一种独立的骨骼疾病,由于(yuy)骨强度的改变而易于发生骨折”p 骨强度代表了2 个内容,即骨密度和骨质量 NIH第十页，共三十一页。研究显示：单纯增加研究显示：单纯增加(zngji)(zngji)骨密度骨密度，并未降低骨折风险并未降低骨折风险氟化物有效氟化物有效(yuxio)(yuxio)增加骨密度增加骨密度增加增加(zngji)(zngji)氟化物剂量，骨折风险反而增氟化物剂量，骨折风险反而增加加(zngji)(zngji)有利于治疗不利于治疗氟化物剂量部位20mg脊椎20mg非脊椎20mg脊椎20mg非脊椎骨密度骨密度骨折风险骨折风险VestergaardP,etal.OsteoporosInt.2008Mar;19(3):257-268与基与基线线相比骨密度增加率（相比骨密度增加率（%）脊椎髋部1510507.9%2.1%一项荟萃分析纳入了25项关于氟化物的研究，研究结果显示，氟化物能够有效增加患者骨密度，但不同剂量的氟化物剂量对骨折风险的改变不尽相同，低剂量氟化物可降低骨折风险，而增加剂量后，骨折风险反而增加。第十一页，共三十一页。骨质量是决定骨强度的重要骨质量是决定骨强度的重要(zhngyo)(zhngyo)因素因素黄淑纾,等.中华骨质疏松和骨矿盐(kunyn)疾病杂志。2012;5(4):285-291骨质量骨质量骨密度骨密度骨矿化骨矿化骨结构骨结构骨转换骨转换骨基质骨基质微伤害累积微伤害累积骨质疏松骨质疏松骨强度骨强度 BMD不能完全预测骨折风险。一 项荟萃分析结果显示，BMD仅能反映出骨强度的60 骨量的空间(kngjin)分布、骨结构和材料性质是骨质量的一部分。骨骼抵御骨折风险的能力（骨强度）在 很大程度上受骨量的空间(kngjin)分布、骨结构和材料性质的影响。第十二页，共三十一页。改善骨质量是骨质疏松改善骨质量是骨质疏松(sh sn)(sh sn)治疗的目标之治疗的目标之一一骨质量概念的提出骨质量概念的提出提示骨强度不仅取决于骨密度，还受骨质量骨质量(zhling)(zhling)影响可解释高吸收率的骨质疏松症骨强度降低但骨量不一定(ydng)减少提示骨质疏松的治疗目标不再是单纯提高BMD，更强调改善改善骨质量骨质量、纠正骨重建、降低骨折发生率和缓解骨痛李晓佳,等.国外医学(内分泌学分册).2001;21(3):158-160第十三页，共三十一页。骨质量是骨质疏松骨质量是骨质疏松(sh sn)(sh sn)性骨折的独立因素性骨折的独立因素骨质量骨质量(zhling)(zhling)决定了决定了T2DMT2DM患者的骨折患者的骨折风险风险IwamotoJ,etal.NutrRev.2011Mar;69(3):162-7.YamamotoM,etal.JBoneMinerRes.2009;24(4):702-9.第十四页，共三十一页。主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致(dozh)骨折1 骨质量下降是内分泌相关疾病(jbng)继发骨质疏松的重要因素2 维生素维生素K K2 2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素K2用于治疗骨质疏松4第十五页，共三十一页。独特成骨机制，显著独特成骨机制，显著(xinzh)(xinzh)改善骨质量改善骨质量促进骨基质的形成：促进骨基质的形成：维生素K2,作为类固醇及异质(yzh)物受体（RXR/SXR）的配体，上调细胞外基质相关基因的转录，增加I型胶原的聚集和酶性交联，促进骨基质的形成，改善骨质量。促进骨矿盐沉积：促进骨矿盐沉积：维生素K2，作为-谷氨酸羧化酶的辅酶参与骨钙素中谷氨酸残基的羧化，使骨钙素活化，促进骨矿盐沉积，提高力学特性，改善骨质量。AlessandroRubinacci.AmJPhysiolCellPhysiol297:C1336-C1338,2009第十六页，共三十一页。SaitoM,etal.OsteoporosInt.2010;21:195214.刘亚平,等.国际内分泌代谢(dixi)杂志.2007；27(Suppl):65-67固力康对固力康对1414月龄月龄WBN/KobWBN/Kob大鼠骨胶原交联的影响大鼠骨胶原交联的影响(yngxing)(yngxing)晚期晚期(wnq)糖基化终末产物，糖基化终末产物，AGEs3.50基线VitK2对照 VitK2对照2月1.00*4月基线VitK2对照 VitK2对照2月4月mol/mol胶原*总赖氨酰氧化酶调节的酶交联总赖氨酰氧化酶调节的酶交联胶原交联可分为两种类型：赖氨酰氧化酶介导的酶促交联和糖基化或氧化诱导的非酶交联（如AGEs介导的骨胶原交联）。酶促交联可以改善骨质量，而AGEs介导的交联会直接改变骨胶原的物理特性，引起骨基质的力学特性变化，导致骨质量下降。维生素K2在增加酶促交联的同时可抑制AGEs交联，从而提高骨基质的力学特性，改善骨质量。mmol/mol胶原第十七页，共三十一页。固力康显著固力康显著(xinzh)(xinzh)改善糖尿病改善糖尿病大鼠大鼠的骨转换的骨转换显著显著(xinzh)(xinzh)改善糖尿病导致的骨吸收增强改善糖尿病导致的骨吸收增强显著显著(xinzh)(xinzh)改善糖尿病导致的成骨细胞改善糖尿病导致的成骨细胞减少减少研究类型：动物研究研究对象：27只雄性SD大鼠研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病+维生素K2组（维生素K230mg/kg）成骨细胞/骨表面(%)成骨细胞数量/骨表面(n/mm)81012141618*#*P0.05与对照组相比#P0.05与糖尿病组相比IwamotoJ,etal.CalcifTissueInt.2011Feb;88(2):162-8.正常对照组糖尿病组糖尿病+维生素K2组0123456789侵蚀面/骨表面（%）P0.05P0.05第十八页，共三十一页。固力康有效固力康有效(yuxio)(yuxio)防止骨保护素的降低，防止骨保护素的降低，抑制糖皮质激素引起的骨量丢失抑制糖皮质激素引起的骨量丢失*P0.001vs.基线(jxin)；#两组间P0.05维生素维生素K K2 2有效维持血清有效维持血清(xuqng)(xuqng)骨保骨保护素的水平护素的水平自基线变化（%）GC+VK2GCGC组组 GC+VK2组组维生素维生素K2有效维持有效维持BMD水平水平腰椎（L3)BMD（g/cm2）*P0.01;*P0.001vs基线;NS,无显著差异一项随机、前瞻性、对照研究，纳入20例使用糖皮质激素治疗的慢性肾小球肾炎的患者，泼尼松龙起始剂量3050mg/d，此后逐渐减量。随机分成两组：GC组（n=10）：GC+VK2组（n=10），VK215mg*3次/天+GC，评估维生素K2能否防止GC引起的骨量丢失。SasakiNetal.JBoneMinerMetab.2005;23(1):41-7.第十九页，共三十一页。固力康有效改善固力康有效改善(gishn)(gishn)糖尿病导致的糖尿病导致的骨质量下降骨质量下降 研究类型：动物研究研究类型：动物研究 研究对象研究对象(duxing)(duxing)：27只雄性只雄性SD大鼠大鼠 研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病+维生素维生素K2组（维生素组（维生素K230mg/kg）IwamotoJ,etal.CalcifTissueInt.2011Feb;88(2):162-8.骨量/组织体积0510152025%#骨小梁厚度5051525354555657m*#骨小梁数量00.511.522.533.544.5n/mm*#骨小梁分离050100150200250300m*#正常对照组糖尿病组糖尿病+维生素K2组*p0.05与正常(zhngchng)对照组相比#p0.05与糖尿病组相比第二十页，共三十一页。10.50.20.10.05251020OR研究研究(ynji)Vitamin K Vitamin K有效有效(yuxio)(yuxio)对照对照(duzho)有效有效OR(95%CI)Sasaki et al,32 2005 Shiraki et al,36 2000 Iwamoto et al,29 2001 Ishida and Kawai,26 2004 Sato et al,33 1998 Shiraki et al,36 2000 Sato et al,34 2002 Ishida and Kawai,26 2004 Sato et al,35 20050.36(0.02 to 5.90)0.26(0.03 to 2.55)0.19(0.05 to 0.75)0.37(0.02 to 5.90)0.22(0.08 to 0.59)0.35(0.02 to 6.00)0.39(0.20 to 0.75)0.32(0.07 to 1.46)0.47(0.20 to 1.10)0.36(0.02 to 5.90)0.26(0.05 to 1.30)0.17(0.05 to 0.58)0.22(0.03 to 1.56)0.18(0.08 to 0.41)髋部髋部 Sato et al,33 1998 Shiraki et al,36 2000 Sato et al,34 2002 Ishida and Kawai,26 2004 Sato et al,35 2005脊椎脊椎所有非椎体所有非椎体固力康固力康有效有效预防骨折预防骨折(荟萃分析荟萃分析)SarahCockayne,etal.:ARCH.INTERN.MED.,166,(2006)第二十一页，共三十一页。荷兰研究：荷兰研究：固力康与固力康与T2DMT2DM发病发病(f bng)(f bng)风险呈负相关风险呈负相关调整后的年龄(ninlng)、性别和腰围多变量(binling)调整*多变量调整0.960.91-1.020.950.91-1.010.930.87-1.000.038BeulensJW,etal.DiabetesCare.2010;33(8):1699-705.*调整年龄，性别，腰围，吸烟状况，体力活动，高血压，教育，饮酒和总能量的摄入。调整混杂因素以及饱和脂肪，多不饱和脂肪，单不饱和脂肪，蛋白质，纤维，钙，维生素C和维生素E的能量摄入。7%HR 95%CI P值值 相对风险相对风险VKVK2 2更好更好荷兰的一项前瞻性队列研究，对38094名受试者随访10.3年结果显示，维生素K2的摄入T2DM风险呈直线负相关(P=0.038),每增加10 g维生素K2，T2DM风险降低7%。VK2 10g/d第二十二页，共三十一页。固力康固力康显著显著(xinzh)(xinzh)改善糖代谢改善糖代谢研究类型：动物研究研究类型：动物研究研究对象研究对象(duxing)(duxing)：27只雄性只雄性SD大鼠大鼠研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病研究分组：正常对照组，糖尿病组，糖尿病+维生素维生素K2组（维生素组（维生素K230mg/kg）正常对照组糖尿病组糖尿病+维生素K2组050100150200250300血清血糖（mg/dl）P0.05P0.05IwamotoJ,etal.CalcifTissueInt.2011Feb;88(2):162-8.第二十三页，共三十一页。维生素维生素K K2 2通过通过(tnggu)(tnggu)骨钙素代谢，显著改善胰岛素敏感性骨钙素代谢，显著改善胰岛素敏感性ng/ml羧化骨钙素（cOC)201510509.616ChoiHJ,etal.DiabetesCare.2011September;34(9):e147.胰岛素敏感864204.46.6葡萄0700140021002800350022663025入组入组：42例健康男性志愿者治疗治疗：给予VK2（四烯甲萘醌 30mg）或安慰剂tid.,治疗4周评估评估：维生素K2通过骨代谢改善细胞功能和胰岛素敏感性的作用(zuyng)结果：结果：*葡萄糖处置指数：胰岛素敏感度和胰岛素分泌的乘积，是考虑(kol)了胰岛素敏感性的胰岛素分泌功能指数P=0.01P=0.01P=0.01安慰剂（n=15）VK2（n=18）Vitamin K2 Supplementation Improves Insulin Sensitivity via Osteocalcin Metabolism:A Placebo-Controlled Trial第二十四页，共三十一页。主要主要(zhyo)(zhyo)内容内容 内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致(dozh)骨折1 骨质量(zhling)下降是内分泌相关疾病继发骨质疏松的重要因素2 维生素K2显著改善骨质量，有效治疗骨质疏松3 权威指南推荐维生素权威指南推荐维生素K K2 2用于治疗骨质疏松用于治疗骨质疏松4第二十五页，共三十一页。WHOWHO骨质疏松骨质疏松(sh sn)(sh sn)的预防和管理的预防和管理WHOWHO推荐推荐(tujin)(tujin)维生素维生素K2K2用于骨质疏松症的治疗，可用于骨质疏松症的治疗，可有效改善骨密度、预防椎体骨折，循证评价级别为有效改善骨密度、预防椎体骨折，循证评价级别为B B。PreventionAndManagementOfOsteoporosis.WhoTechnicalReportSeries.2003;921:1-16426第二十六页，共三十一页。指南推荐指南推荐(tujin)(tujin)VKVK2 2用于治疗骨质疏松症用于治疗骨质疏松症A级：有效，B级：一些正面(zhngmin)的证据，C级：轻微有效或没有证据 骨粗鬆症予防治療2011年版 日本(r bn)指南 2011版通用名商品名骨密度椎体骨折非椎体骨折髋部骨折VDAlfarol、OnealfaRocaltrolEdirolVK2glakay双膦酸盐DidronelBonalon、FosamaxActonelBonoteo、RecalbonSERMEvista、ViviantPTHForteo27第二十七页，共三十一页。指南推荐指南推荐(tujin)(tujin)VKVK2 2用于治疗骨质疏松症用于治疗骨质疏松症中华医学会骨质疏松和骨矿盐(kun yn)疾病分会,中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011,4(1),2-17第二十八页，共三十一页。总总结结l内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折内分泌相关疾病易继发骨质疏松，导致骨折l骨质量下降是内分泌疾病继发骨质疏松症的重要因素骨质量下降是内分泌疾病继发骨质疏松症的重要因素l维生素维生素K K2 2独特成骨机制，显著改善骨质量独特成骨机制，显著改善骨质量,有效治疗骨质疏有效治疗骨质疏松松l权威指南权威指南(zhnn)(zhnn)推荐维生素推荐维生素K K2 2用于治疗骨质疏松症用于治疗骨质疏松症第二十九页，共三十一页。用法用法(yn f)(yn f)用量用量弥可保针（神经修复剂）0.5mg/支X（2-4）qd 妙纳（有效的肌松药）50mgX1片Tid20片/盒 固力康（骨质疏松，骨折愈合(yh)）1日3次，1次1粒 饭后半小时服用 30粒/盒第三十页，共三十一页。内容(nirng)总结固力康-维生素K2在内分泌相关疾病(jbng)继发骨质疏松中的应用。固力康-维生素K2在内分泌相关疾病(jbng)继发骨质疏松中的应用。挪威HUNTS2研究，回顾性分析了1995-1997年5778例未患甲状腺疾病(jbng)患者和944例甲状腺疾病(jbng)患者骨质疏松的情况。研究发现：甲状腺功能异常者容易继发骨质疏松，甲亢患者比甲减患者风险更高。骨质疏松的最大危害在于骨折，并常继发再骨折。NIH。增加氟化物剂量，骨折风险反而增加第三十一页，共三十一页。
