青霉素类.ppt
l一、青霉素类一、青霉素类l二、头孢菌素类二、头孢菌素类l三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂头孢菌素头孢菌素ClCephalosporins来源来源l头孢菌属（头孢菌属（Cephalosporium）真菌真菌产生的天然产生的天然Cephalosporins Cephalosporium与青霉素近缘与青霉素近缘结构特点结构特点l母核母核 四元的四元的内酰胺环并合六元的氢内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环化噻嗪环l7-NH2侧链侧链（-氨基己二酸单酰胺）氨基己二酸单酰胺）稳定性稳定性lCephalosporins比比Penicillins更稳定更稳定 “四元环骈六元环四元环骈六元环”的的环张力环张力较小较小 C2，C3的的双键双键可与可与N-1的未共用的未共用电子对电子对共轭共轭C-位乙酰氧基引起活性降低位乙酰氧基引起活性降低l较好的离去基团较好的离去基团 C-2,3间的双键及间的双键及内酰胺环成较内酰胺环成较大的共轭体系大的共轭体系 易接受亲核试剂对易接受亲核试剂对内酰胺羰基内酰胺羰基的进攻的进攻C-位乙酰氧基引起活性降低位乙酰氧基引起活性降低lC-3位乙酰氧基带负电荷离去，位乙酰氧基带负电荷离去，导致导致内酰胺环开环内酰胺环开环lCephalosporins失活失活提高活性的方法提高活性的方法lC-7位侧链位侧链lC-3位取代基位取代基7-ACA的制备的制备l化学裂解法化学裂解法 比较复杂，收率低比较复杂，收率低l酶水解法酶水解法 难度比较大难度比较大与青霉素相比与青霉素相比l可修饰部位可修饰部位 较多较多l上市的药物上市的药物 较多较多头孢氨苄头孢氨苄lCefalexinl头孢力新头孢力新l先锋先锋霉素霉素IV结构与命名结构与命名l（6R，7R）-3-甲基甲基-7-（R）-2-氨基氨基-2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基-8-氧代氧代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸一水合物甲酸一水合物发现发现-苯甘氨酸侧链苯甘氨酸侧链lPenicillins结构改造的经验结构改造的经验l将将Ampicillin、Amoxicillin的侧的侧链与链与7-ACA相接相接l口服的半合成口服的半合成Cephalosporins头头孢甘氨孢甘氨发现发现-头孢甘氨头孢甘氨l能够抑制绝大多数能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌大肠杆菌及奇异变形杆菌l使用较高浓度使用较高浓度l在临床上不再使用在临床上不再使用 易迅速代谢转化易迅速代谢转化 成活成活性很差的去性很差的去 乙酰氧基乙酰氧基代谢产物代谢产物发现发现-Cefalexinl将将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到基从而得到Cefalexin l比头孢甘氨更稳定，且口服吸收比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好较好 C-3位取代基的重要性位取代基的重要性lC-3位的改造得到一系列含位的改造得到一系列含7-位位苯甘氨酰基的半合成衍生物苯甘氨酰基的半合成衍生物l使口服吸收更好使口服吸收更好l对一些对一些G-活性更强活性更强作用作用l对对G+效果较好效果较好l对对G-效果差效果差l用于用于敏感菌敏感菌所致感染的治疗所致感染的治疗 呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位生殖器官等部位合成合成l7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三三氯乙酯，与相应的侧链缩合得氯乙酯，与相应的侧链缩合得生产生产 7-ADCAl扩环扩环过敏反应过敏反应l比比Penicillins过敏反应发生率低过敏反应发生率低l不引起交叉过敏反应不引起交叉过敏反应 没有共同的抗原簇没有共同的抗原簇l内酰胺环开裂后不能形成稳定内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基的头孢噻嗪基 生成以侧链（生成以侧链（R）为主的各异的抗为主的各异的抗原簇原簇构效关系构效关系头孢菌素的换代头孢菌素的换代l按发明年代的先后和抗菌性能的按发明年代的先后和抗菌性能的不同不同l在临床上将新头孢菌素划分一、在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代二、三、四代第一代第一代l六十年代初开始上市六十年代初开始上市l敏感菌敏感菌 主要有主要有溶血性链球菌和其它链球溶血性链球菌和其它链球菌菌 （包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等第二代第二代l抗酶性能抗酶性能强强 用于对第一代产生耐药性的用于对第一代产生耐药性的G-l抗菌谱抗菌谱广广 较第一代扩大较第一代扩大 对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效部分肠杆菌属均有效第三代第三代l对对G+的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代 （个别品种相近）（个别品种相近）l对对G-的作用的作用较第二代较第二代强强 抗菌谱扩大抗菌谱扩大 对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；菌等有效；耐酶性能强耐酶性能强第四代第四代l3位带正电荷的位带正电荷的季铵基季铵基 正电荷增加药物对细胞膜的穿正电荷增加药物对细胞膜的穿透力透力l具较强的抗菌活性具较强的抗菌活性分代不分代不科学科学l医生们的习惯叫法医生们的习惯叫法l开发商们的商业行为开发商们的商业行为l本书不使用这种分类本书不使用这种分类头孢噻肟钠头孢噻肟钠lCefotaxime Sodium结构和命名结构和命名l（6R，7R）-3-（乙酰氧基）甲乙酰氧基）甲基基-7-（2-氨基氨基-4-噻唑基）噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧氧代代-5-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环4.2.0辛辛-2-烯烯-2-甲酸钠盐甲酸钠盐结构特点结构特点l第三代第三代Cephalosporinl7位的侧链上，位的侧链上，位顺式的甲氧位顺式的甲氧肟基肟基l连有连有2-氨基噻唑氨基噻唑耐酶和广谱的解释耐酶和广谱的解释l甲氧肟基对甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的内酰胺酶有高度的稳定作用稳定作用l2-氨基噻唑基可增加药物与细菌氨基噻唑基可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力青霉素结合蛋白的亲和力立体异构和活性立体异构和活性l甲氧肟基通常是顺式构型（甲氧肟基通常是顺式构型（cis）lCis：Trans=40100倍倍cistrans稳定性稳定性l光照，顺式向反式异构体转化光照，顺式向反式异构体转化 钠盐水溶液在紫外光照射下钠盐水溶液在紫外光照射下45分分钟，有钟，有50%转化为反式异构体转化为反式异构体 4小时后，可达到小时后，可达到95%的损失的损失l需避光保存需避光保存l在临用前加注射水溶解后立即使在临用前加注射水溶解后立即使用用作用作用l用于治疗用于治疗敏感敏感细菌引起的细菌引起的 败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染部位的感染l可用于免疫功能低下、抗体细胞减可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的少等防御功能低下的感染性疾病的治疗治疗l一、青霉素类一、青霉素类l二、头孢菌素类二、头孢菌素类l三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素l碳青霉烯（碳青霉烯（Carbapenem）l青霉烯（青霉烯（Penem）l氧青霉烷（氧青霉烷（Oxypenam）l单环的单环的-内酰胺（内酰胺（Monobactam）内酰胺酶内酰胺酶l细菌产生的保护性酶细菌产生的保护性酶 使某些使某些内酰胺抗生素在未到内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失达细菌作用部位之前将其水解失活活l产生产生耐药性耐药性的主要原因的主要原因耐药的金萄菌耐药的金萄菌医生的噩梦医生的噩梦内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂l针对细菌对针对细菌对内酰胺抗生素产内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物生耐药机制一类药物l对对内酰胺酶有很强的抑制作内酰胺酶有很强的抑制作用用 也具也具 抗菌活性抗菌活性克拉维酸钾克拉维酸钾lClavulanate Potassiuml棒酸棒酸结构与命名结构与命名l（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚羟亚乙基）乙基）-7-氧代氧代-4-氧杂氧杂-1-氮杂双氮杂双环环3.2.0庚烷庚烷-2-羧酸钾羧酸钾发现发现l从链霉菌发酵得到从链霉菌发酵得到l非经典的非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素l第一个用于临床的第一个用于临床的-内酰胺酶抑内酰胺酶抑制剂制剂结构特点结构特点l由由-内酰胺和氢化异噁唑骈合内酰胺和氢化异噁唑骈合l在氢化异噁唑氧原子的旁边有一在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个个sp2杂化的碳原子，形成杂化的碳原子，形成乙烯乙烯基醚基醚结构结构lC-6 无酰胺侧链存在无酰胺侧链存在酶酶抑制剂的结构抑制剂的结构lClavulanicAcid的环张力比的环张力比Penicillins要大得多要大得多 易接受易接受-内酰胺酶结构中亲核内酰胺酶结构中亲核基团的进攻基团的进攻奥格门汀奥格门汀lClavulanicAcid+Amoxicillin ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，的抗菌活性微弱，单独使用无效单独使用无效 常与常与Penicillins药物联合应用以药物联合应用以提高疗效提高疗效l治疗耐治疗耐moxicillin细菌所引起细菌所引起的感染的感染舒巴坦钠舒巴坦钠l一种不可逆竞争性一种不可逆竞争性内酰胺酶内酰胺酶抑制剂抑制剂l治疗对治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染形杆菌引起的感染作用作用l不可逆竞争性不可逆竞争性内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 和和内酰胺酶不可逆反应使酶失内酰胺酶不可逆反应使酶失活活l内酰胺酶上的亲核基团先使内酰胺酶上的亲核基团先使内酰胺开环内酰胺开环 最终形成无活性的化合物最终形成无活性的化合物作用作用l对对G+和和G-都有作用都有作用l与与Ampicillin合用，显著提高抗合用，显著提高抗菌作用菌作用l治疗对治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染形杆菌引起的感染互联体前互联体前药药-舒它西林舒它西林l双酯结构的前体药物双酯结构的前体药物 Ampicillin与与Sulbactam 1：1 以次甲基相连形成以次甲基相连形成 口服后口服后 迅速吸收迅速吸收 非特定酯酶的作用非特定酯酶的作用 水解水解 较高的血清浓度的较高的血清浓度的Ampicillin和和Sulbactam舒它西林舒它西林Mutual prodruglA mutual prodrug is the association in a unique molecule of two,usually synergistic,drugs attached to each other,one drug being the carrier for the other and vice versa.氨曲南氨曲南lAztreonaml单环单环内酰胺抗生素内酰胺抗生素发现发现-诺卡霉素诺卡霉素l1976年，发现诺卡霉素年，发现诺卡霉素 对酸、碱都比较稳定对酸、碱都比较稳定l改变了人们认为改变了人们认为-内酰胺环不与内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的另一个环骈合就没有抗菌活性的观点观点发现发现-氨曲南氨曲南lNocardicins的抗菌作用比较差的抗菌作用比较差 至今未用于临床至今未用于临床l利用利用3-氨基诺卡霉素（氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物进行结构修饰，制备多种衍生物l在此基础上得到的第一个全合成在此基础上得到的第一个全合成单环单环-内酰胺抗生素内酰胺抗生素l用于临床用于临床结构特点结构特点l在在N原子上连有强吸电子磺酸基团原子上连有强吸电子磺酸基团 有利于有利于-内酰胺环打开内酰胺环打开lC-2位的位的-甲基可以增加甲基可以增加Aztreonam对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性l在在C-3上加入一上加入一 个非个非天然的氨天然的氨 噻唑基噻唑基抗菌谱抗菌谱l对需氧的对需氧的G-有很强的活性有很强的活性 包括绿脓杆菌包括绿脓杆菌l对需氧的对需氧的G+和厌氧菌作用较小和厌氧菌作用较小l对各种对各种-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定l能透过血脑屏障副反应少能透过血脑屏障副反应少临床临床l用于呼吸道感染用于呼吸道感染l尿路感染尿路感染l软组织感染软组织感染l败血症等败血症等特点特点l耐受性好耐受性好l副作用发生机会少副作用发生机会少l未发生过敏性反应未发生过敏性反应 与与Penicillins和和Cephalosporins不发不发生交叉性过敏反应生交叉性过敏反应l为寻找真正无过敏性反应的、高为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱效、广谱-内酰胺抗生素的一个内酰胺抗生素的一个新的方向新的方向小结小结l重点药物重点药物 青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾l半合成青霉素和半合成头孢菌素半合成青霉素和半合成头孢菌素 6APA、7ACA、合成、分类特点合成、分类特点l内酰胺抗生素结构特征和构效内酰胺抗生素结构特征和构效关系关系l内酰胺抗生素的作用机制和酶内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂抑制剂
