放疗第三章2、3节.ppt

第二节：临床放射生物学效应第二节：临床放射生物学效应1.正常组织细胞的放射生物效应正常组织细胞的放射生物效应 正常组织和肿瘤对于辐射的反应是极为复杂的生物变化过程。包括了诸多自身与外在的因素。1.正常染色体的结构正常染色体的结构 2.染色体染色体DNA是关键靶是关键靶 3.电离辐射对电离辐射对DNA及染色体的作用及染色体的作用 4.电离辐射诱导的电离辐射诱导的DNA损伤及修复损伤及修复 5.细胞死亡的形式细胞死亡的形式知识回顾：知识回顾：1.正常染色体与正常染色体与DNA的结构的结构脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸（DNA）腺腺嘌呤嘌呤腺腺嘧啶嘧啶鸟鸟嘌呤嘌呤胞胞嘧啶嘧啶2.2.染色体染色体DNADNA是关键靶是关键靶n n染色体特别是染色体特别是染色体特别是染色体特别是DNADNA是引起细胞死亡的主要靶的证是引起细胞死亡的主要靶的证是引起细胞死亡的主要靶的证是引起细胞死亡的主要靶的证据：据：据：据：n n微幅射研究显示，用放射线杀死细胞时，单独微幅射研究显示，用放射线杀死细胞时，单独微幅射研究显示，用放射线杀死细胞时，单独微幅射研究显示，用放射线杀死细胞时，单独照射细胞质所需的照射剂量要比单独照射细胞照射细胞质所需的照射剂量要比单独照射细胞照射细胞质所需的照射剂量要比单独照射细胞照射细胞质所需的照射剂量要比单独照射细胞核大得多。核大得多。核大得多。核大得多。n n放射性核素（如放射性核素（如放射性核素（如放射性核素（如 3 3HH、125125I)I)参入核参入核参入核参入核DNADNA可有效地可有效地可有效地可有效地造成造成造成造成DNADNA损伤并杀灭细胞。损伤并杀灭细胞。损伤并杀灭细胞。损伤并杀灭细胞。n n受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切受放射线照射后染色体畸变率与细胞死亡密切相关。相关。相关。相关。n n当特异地把胸腺嘧啶的结构类似物，如碘脱氧当特异地把胸腺嘧啶的结构类似物，如碘脱氧当特异地把胸腺嘧啶的结构类似物，如碘脱氧当特异地把胸腺嘧啶的结构类似物，如碘脱氧尿核苷或溴脱氧尿核苷参入染色体时可修饰细尿核苷或溴脱氧尿核苷参入染色体时可修饰细尿核苷或溴脱氧尿核苷参入染色体时可修饰细尿核苷或溴脱氧尿核苷参入染色体时可修饰细胞的放射敏感性。胞的放射敏感性。胞的放射敏感性。胞的放射敏感性。3.电离辐射对电离辐射对DNA及染色体的作用及染色体的作用 电离辐射诱发染色体畸变的意义目前受到广泛重电离辐射诱发染色体畸变的意义目前受到广泛重电离辐射诱发染色体畸变的意义目前受到广泛重电离辐射诱发染色体畸变的意义目前受到广泛重视。新的辐射效应视。新的辐射效应视。新的辐射效应视。新的辐射效应“靶子靶子靶子靶子”学说，正是以染色体损学说，正是以染色体损学说，正是以染色体损学说，正是以染色体损伤为基础的。细胞死亡、辐射致癌效应、辐射遗传伤为基础的。细胞死亡、辐射致癌效应、辐射遗传伤为基础的。细胞死亡、辐射致癌效应、辐射遗传伤为基础的。细胞死亡、辐射致癌效应、辐射遗传危害都被看作是细胞染色体和在染色体上基因突变危害都被看作是细胞染色体和在染色体上基因突变危害都被看作是细胞染色体和在染色体上基因突变危害都被看作是细胞染色体和在染色体上基因突变的结果。这种新理论趋向把辐射损伤的根本原理，的结果。这种新理论趋向把辐射损伤的根本原理，的结果。这种新理论趋向把辐射损伤的根本原理，的结果。这种新理论趋向把辐射损伤的根本原理，归结为染色体损害一元论解释。归结为染色体损害一元论解释。归结为染色体损害一元论解释。归结为染色体损害一元论解释。n nDNA是电离辐射最主要是电离辐射最主要的靶分子：的靶分子：n n带电或不带电粒子被生带电或不带电粒子被生带电或不带电粒子被生带电或不带电粒子被生物物质吸收后与物物质吸收后与物物质吸收后与物物质吸收后与DNA DNA 直直直直接发生作用，称为辐射接发生作用，称为辐射接发生作用，称为辐射接发生作用，称为辐射的直接作用，如高的直接作用，如高的直接作用，如高的直接作用，如高LETLET射线（中子或射线（中子或射线（中子或射线（中子或 粒子）；粒子）；粒子）；粒子）；n n与其他原子或分子（主与其他原子或分子（主与其他原子或分子（主与其他原子或分子（主要是水）相互作用产生要是水）相互作用产生要是水）相互作用产生要是水）相互作用产生自由基，由这些自由基自由基，由这些自由基自由基，由这些自由基自由基，由这些自由基损伤损伤损伤损伤DNADNA，称为辐射的，称为辐射的，称为辐射的，称为辐射的间接作用间接作用间接作用间接作用电离辐射诱导的电离辐射诱导的DNADNA损伤类型损伤类型4.4.电离辐射诱导的电离辐射诱导的DNA损伤及修复损伤及修复n n单链断裂（单链断裂（单链断裂（单链断裂（SSB)SSB)：对于完整的：对于完整的：对于完整的：对于完整的DNA,DNA,单链断裂对细单链断裂对细单链断裂对细单链断裂对细胞杀灭几乎没有作用，因为它们很容易以对侧的互胞杀灭几乎没有作用，因为它们很容易以对侧的互胞杀灭几乎没有作用，因为它们很容易以对侧的互胞杀灭几乎没有作用，因为它们很容易以对侧的互补链为模板使损伤修复，但如果是错误修复可能发补链为模板使损伤修复，但如果是错误修复可能发补链为模板使损伤修复，但如果是错误修复可能发补链为模板使损伤修复，但如果是错误修复可能发生突变。生突变。生突变。生突变。n n双链断裂双链断裂双链断裂双链断裂(DSB)(DSB)：如果：如果：如果：如果DNADNA的两条链都发生断裂，的两条链都发生断裂，的两条链都发生断裂，的两条链都发生断裂，但彼此是分开的但彼此是分开的但彼此是分开的但彼此是分开的(间隔一段距离），也很容易发生间隔一段距离），也很容易发生间隔一段距离），也很容易发生间隔一段距离），也很容易发生修复，因两处断裂的修复是分别进行的；如果两条修复，因两处断裂的修复是分别进行的；如果两条修复，因两处断裂的修复是分别进行的；如果两条修复，因两处断裂的修复是分别进行的；如果两条链的断裂发生在对侧互补碱基位置上，或仅间隔几链的断裂发生在对侧互补碱基位置上，或仅间隔几链的断裂发生在对侧互补碱基位置上，或仅间隔几链的断裂发生在对侧互补碱基位置上，或仅间隔几个碱基对，这时可能发生双链断裂，即染色体折成个碱基对，这时可能发生双链断裂，即染色体折成个碱基对，这时可能发生双链断裂，即染色体折成个碱基对，这时可能发生双链断裂，即染色体折成两段。两个双链断裂的相互作用可以导致细胞的死两段。两个双链断裂的相互作用可以导致细胞的死两段。两个双链断裂的相互作用可以导致细胞的死两段。两个双链断裂的相互作用可以导致细胞的死亡、突变及致癌作用。亡、突变及致癌作用。亡、突变及致癌作用。亡、突变及致癌作用。n n有丝分裂死亡有丝分裂死亡有丝分裂死亡有丝分裂死亡:由于染色体的致命损伤，细胞在试由于染色体的致命损伤，细胞在试由于染色体的致命损伤，细胞在试由于染色体的致命损伤，细胞在试图进行有丝分裂时死亡，可发生在照射后的第一图进行有丝分裂时死亡，可发生在照射后的第一图进行有丝分裂时死亡，可发生在照射后的第一图进行有丝分裂时死亡，可发生在照射后的第一次或以后的几次分裂时，因此是一种增殖性死亡。次或以后的几次分裂时，因此是一种增殖性死亡。次或以后的几次分裂时，因此是一种增殖性死亡。次或以后的几次分裂时，因此是一种增殖性死亡。这是放疗导致肿瘤细胞死亡最主要的形式。这是放疗导致肿瘤细胞死亡最主要的形式。这是放疗导致肿瘤细胞死亡最主要的形式。这是放疗导致肿瘤细胞死亡最主要的形式。n n间期死亡：见于淋巴细胞，少突神经胶质细胞，间期死亡：见于淋巴细胞，少突神经胶质细胞，间期死亡：见于淋巴细胞，少突神经胶质细胞，间期死亡：见于淋巴细胞，少突神经胶质细胞，唾液腺、甲状腺及消化道陷窝的浆液细胞，以及唾液腺、甲状腺及消化道陷窝的浆液细胞，以及唾液腺、甲状腺及消化道陷窝的浆液细胞，以及唾液腺、甲状腺及消化道陷窝的浆液细胞，以及毛囊细胞，往往仅需要低剂量。间期死亡是放射毛囊细胞，往往仅需要低剂量。间期死亡是放射毛囊细胞，往往仅需要低剂量。间期死亡是放射毛囊细胞，往往仅需要低剂量。间期死亡是放射敏感细胞的特征，目前认为通过快速凋亡而导致敏感细胞的特征，目前认为通过快速凋亡而导致敏感细胞的特征，目前认为通过快速凋亡而导致敏感细胞的特征，目前认为通过快速凋亡而导致死亡。死亡。死亡。死亡。5.细胞死亡的形式细胞死亡的形式5.细胞死亡的形式细胞死亡的形式n n凋亡：多见于淋巴细胞。凋亡不是照射诱导细胞凋亡：多见于淋巴细胞。凋亡不是照射诱导细胞凋亡：多见于淋巴细胞。凋亡不是照射诱导细胞凋亡：多见于淋巴细胞。凋亡不是照射诱导细胞死亡的主要机制。死亡的主要机制。死亡的主要机制。死亡的主要机制。n n老化：在正常组织放射损伤中起重要作用，如：老化：在正常组织放射损伤中起重要作用，如：老化：在正常组织放射损伤中起重要作用，如：老化：在正常组织放射损伤中起重要作用，如：纤维化。细胞存活并具有代谢活性，但失去繁殖纤维化。细胞存活并具有代谢活性，但失去繁殖纤维化。细胞存活并具有代谢活性，但失去繁殖纤维化。细胞存活并具有代谢活性，但失去繁殖的潜能。的潜能。的潜能。的潜能。n n坏死：在放化疗中常见肿瘤组织的坏死，有多种坏死：在放化疗中常见肿瘤组织的坏死，有多种坏死：在放化疗中常见肿瘤组织的坏死，有多种坏死：在放化疗中常见肿瘤组织的坏死，有多种因素导致，包括有丝分裂死亡、辐射对肿瘤血管因素导致，包括有丝分裂死亡、辐射对肿瘤血管因素导致，包括有丝分裂死亡、辐射对肿瘤血管因素导致，包括有丝分裂死亡、辐射对肿瘤血管的效应导致微环境的改变。的效应导致微环境的改变。的效应导致微环境的改变。的效应导致微环境的改变。n n自噬作用：一种非凋亡自噬作用：一种非凋亡自噬作用：一种非凋亡自噬作用：一种非凋亡/非坏死的细胞死亡，与溶非坏死的细胞死亡，与溶非坏死的细胞死亡，与溶非坏死的细胞死亡，与溶酶体对蛋白和细胞器的降级有关，目前机制不清酶体对蛋白和细胞器的降级有关，目前机制不清酶体对蛋白和细胞器的降级有关，目前机制不清酶体对蛋白和细胞器的降级有关，目前机制不清（一）、细胞的放射敏感性（一）、细胞的放射敏感性 各种细胞对电离辐射的敏感程度有很大的差异，各种细胞对电离辐射的敏感程度有很大的差异，主要表现为以下三个方面：主要表现为以下三个方面：（1 1）、不同细胞群体的放射敏感性）、不同细胞群体的放射敏感性（2 2）、不同细胞周期时相的放射敏感性）、不同细胞周期时相的放射敏感性（3 3）、不同环境中细胞的放射敏感性）、不同环境中细胞的放射敏感性（1）、不同细胞群体的放射敏感性）、不同细胞群体的放射敏感性 可分三类：a.a.不断分裂和更新的细胞群体不断分裂和更新的细胞群体-辐射敏感辐射敏感 b.b.不分裂的细胞群体不分裂的细胞群体-辐射抗拒性辐射抗拒性 c.c.一般状态下基本不分裂的细胞群体一般状态下基本不分裂的细胞群体-辐射辐射相对不敏感（但可受刺激后转化）相对不敏感（但可受刺激后转化）各类细胞对辐射的敏感性不一致各类细胞对辐射的敏感性不一致.不断生长、增殖、自我更新不断生长、增殖、自我更新的细胞群对辐射敏感的细胞群对辐射敏感,分化成熟的细胞对辐射具有高度耐受性分化成熟的细胞对辐射具有高度耐受性,淋淋巴细胞例外巴细胞例外,它分化成熟它分化成熟,但属于高度敏感细胞但属于高度敏感细胞.造血细胞、生殖造血细胞、生殖细胞、肠上皮细胞等高敏细胞、肠上皮细胞等高敏;膀胱、食道等上皮细胞较敏膀胱、食道等上皮细胞较敏;结缔组织、结缔组织、内皮细胞等中敏内皮细胞等中敏;而肌细胞、神经节细胞、成熟的软骨和骨细胞而肌细胞、神经节细胞、成熟的软骨和骨细胞低敏。低敏。（2）.不同细胞周期时相的放射敏感性不同细胞周期时相的放射敏感性细胞周期细胞周期定义：定义：指从母代细胞增殖过程某一时相到指从母代细胞增殖过程某一时相到子代细胞增殖过程的同一时相的时间。子代细胞增殖过程的同一时相的时间。细胞周期可分为细胞周期可分为细胞周期可分为细胞周期可分为4 4 4 4个主要时相：个主要时相：个主要时相：个主要时相：G1G1期，指期，指DNADNA合成前期，有合成前期，有RNARNA迅速合成并指导大迅速合成并指导大量多种蛋白质和其他分子合成，准备合成量多种蛋白质和其他分子合成，准备合成DNADNA，该期，该期大约为数小时乃至数年。大约为数小时乃至数年。S S期，指期，指DNADNA合成期，此合成期，此期间期间DNADNA量增加一倍，持续时间约量增加一倍，持续时间约8 83030小时。小时。G2G2：期，：期，DNADNA合成后期，为分裂做准备，合成分裂期所合成后期，为分裂做准备，合成分裂期所需的需的DNADNA和蛋白质，人约持续和蛋白质，人约持续1 11 15 5小时。小时。M M期，期，有丝分裂期，无生化合成。分裂由核开始，继而细有丝分裂期，无生化合成。分裂由核开始，继而细胞质分裂，两个子细胞形成。整个有丝分裂过程分胞质分裂，两个子细胞形成。整个有丝分裂过程分为前期、中期、后期和末期四个时期。为前期、中期、后期和末期四个时期。整整个个有有丝丝分分裂裂过过程程分分为为前前期期、中中期期、后后期期和和末末期期四四个个时时期期。此此外外，G0G0期期细细胞胞，指指那那些些处处于于休休眠眠状状态态不不参参加加周周期期分分裂裂活活动动的的细细胞胞。一一旦旦机机体体需需要要或或接接到到某某种种信信号号后后，这这些些细细胞胞就就能能开开始始准准备备DNADNA的的合合成成而而变变成成G1G1期细胞。期细胞。细胞周期细胞周期细胞增殖周期为:A G1期-S期-G2-M期B G2期-G1期-S期-M期C M期-S期-G1期-G2期D S期-M期-G1期-G2E G1期-G2期-S期-M期正常细胞周期调控机制正常细胞周期调控机制n n细胞周期中细胞周期中细胞周期中细胞周期中S S S S期和期和期和期和M M M M期是最活跃的时相，期是最活跃的时相，期是最活跃的时相，期是最活跃的时相，G1G1G1G1向向向向S S S S过渡期过渡期过渡期过渡期和和和和G2G2G2G2向向向向M M M M过渡期最关键。过渡期最关键。过渡期最关键。过渡期最关键。n nG1G1G1G1时相调控机制（时相调控机制（时相调控机制（时相调控机制（R R R R点）。点）。点）。点）。n nS S S S时相调控机制。时相调控机制。时相调控机制。时相调控机制。n nG2/MG2/MG2/MG2/M时相调控机制。时相调控机制。时相调控机制。时相调控机制。肿瘤内细胞放射敏感性的差异肿瘤内细胞放射敏感性的差异n n细胞时相的敏感性差细胞时相的敏感性差异异n nG2/MG2/M期敏感期敏感n nG1/SG1/S期抗拒期抗拒n n照射后增殖周期中的照射后增殖周期中的细胞（时相）分布不细胞（时相）分布不同同G2/MG1Early SLate S1.00.10.010.00104008001200Survival fractionDose(cGy)肿瘤内细胞放射敏感性的差异肿瘤内细胞放射敏感性的差异肿瘤内细胞放射敏感性的差异肿瘤内细胞放射敏感性的差异 细胞受到亚致死剂量照射后细胞受到亚致死剂量照射后细胞受到亚致死剂量照射后细胞受到亚致死剂量照射后,主要表现为有丝分裂延迟主要表现为有丝分裂延迟主要表现为有丝分裂延迟主要表现为有丝分裂延迟,损伤轻重取决于照射时细胞所处的周期阶段损伤轻重取决于照射时细胞所处的周期阶段损伤轻重取决于照射时细胞所处的周期阶段损伤轻重取决于照射时细胞所处的周期阶段.不同阶段的不同阶段的不同阶段的不同阶段的辐射敏感性不同辐射敏感性不同辐射敏感性不同辐射敏感性不同.处于处于处于处于MM期的细胞受照射很敏感期的细胞受照射很敏感期的细胞受照射很敏感期的细胞受照射很敏感,可引起细可引起细可引起细可引起细胞即刻死亡或染色体畸变胞即刻死亡或染色体畸变胞即刻死亡或染色体畸变胞即刻死亡或染色体畸变.G1.G1期早期对辐射不敏感期早期对辐射不敏感期早期对辐射不敏感期早期对辐射不敏感,后期则后期则后期则后期则较敏感较敏感较敏感较敏感,周期较长的细胞在周期较长的细胞在周期较长的细胞在周期较长的细胞在G1G1期受照射可能发生期受照射可能发生期受照射可能发生期受照射可能发生G1G1抑制抑制抑制抑制,延延延延迟进入迟进入迟进入迟进入S S期期期期.S.S前期也较敏感前期也较敏感前期也较敏感前期也较敏感,受照可使受照可使受照可使受照可使DNADNA合成速度变慢合成速度变慢合成速度变慢合成速度变慢,细胞延迟进入细胞延迟进入细胞延迟进入细胞延迟进入G2G2期期期期.G2.G2期是对辐射极敏感的阶段期是对辐射极敏感的阶段期是对辐射极敏感的阶段期是对辐射极敏感的阶段,处于此期处于此期处于此期处于此期即使较低剂量也会由于所需特异蛋白质和即使较低剂量也会由于所需特异蛋白质和即使较低剂量也会由于所需特异蛋白质和即使较低剂量也会由于所需特异蛋白质和RNARNA合成障碍引合成障碍引合成障碍引合成障碍引起长时间分裂延迟起长时间分裂延迟起长时间分裂延迟起长时间分裂延迟,也称也称也称也称“G2G2阻断阻断阻断阻断”。例题：在细胞周期中不同时相的细胞对放射的敏感性不同放射生物学实验证实，处于什么期的细胞对放射线最敏感n n A M期G2期n n B G1期n n C S期n n D GLa期n n E GO期n n在临床放疗中与放射敏感性无关的A 细胞的分化程度B 细胞的增殖能力C 细胞中的氧含量D 肿瘤供血E 细胞的生理功能（3）不同环境中细胞的放射敏感性不同环境中细胞的放射敏感性主要是主要是氧分压氧分压的影响的影响 a.a.低低LETLET辐射作用下，氧分压与辐射敏感辐射作用下，氧分压与辐射敏感 b.b.高高LETLET辐射作用下，氧分压与辐射不敏感辐射作用下，氧分压与辐射不敏感 此外，凡是有利于细胞生长和增殖的条件，可导此外，凡是有利于细胞生长和增殖的条件，可导致辐射敏感性增加。致辐射敏感性增加。（二）、电离辐射对细胞周期的影响（二）、电离辐射对细胞周期的影响n n细胞在增殖过程中常遇到各种不利因素，内源性因素：细胞代细胞在增殖过程中常遇到各种不利因素，内源性因素：细胞代谢副产物，外源性因素：细胞毒药物或放射线。这些内外因素谢副产物，外源性因素：细胞毒药物或放射线。这些内外因素导致细胞的导致细胞的DNADNA损伤甚至死亡。损伤甚至死亡。n n细胞受损后保证周期进程高度有序进行的调控机制称为细胞周细胞受损后保证周期进程高度有序进行的调控机制称为细胞周期关卡（期关卡（checkpointscheckpoints）。）。n n与细胞关卡功能相一致，受损细胞的周期进程常延缓或阻滞在与细胞关卡功能相一致，受损细胞的周期进程常延缓或阻滞在三个位点：三个位点：n n细胞进入细胞进入S S期前（期前（G1G1期关卡）期关卡）n nS S期内（期内（S S期关卡）期关卡）n n细胞进入细胞进入MM期前（期前（G2G2期关卡，或称为期关卡，或称为G2/MG2/M期关卡）期关卡）细胞周期关卡细胞周期关卡G1G1期关卡期关卡n n电离辐射、缺氧等原因导致的细胞基因组破坏（如电离辐射、缺氧等原因导致的细胞基因组破坏（如电离辐射、缺氧等原因导致的细胞基因组破坏（如电离辐射、缺氧等原因导致的细胞基因组破坏（如DNADNADNADNA单链或双链断裂、各种形式的基因突变等），通单链或双链断裂、各种形式的基因突变等），通单链或双链断裂、各种形式的基因突变等），通单链或双链断裂、各种形式的基因突变等），通过细胞内多种检测途径将基因组改变的信号传递给过细胞内多种检测途径将基因组改变的信号传递给过细胞内多种检测途径将基因组改变的信号传递给过细胞内多种检测途径将基因组改变的信号传递给PI3KPI3KPI3KPI3K相关的丝氨酸相关的丝氨酸相关的丝氨酸相关的丝氨酸/苏氨酸激酶（苏氨酸激酶（苏氨酸激酶（苏氨酸激酶（ATM/ATR)ATM/ATR)ATM/ATR)ATM/ATR)。G2G2期关卡期关卡n nDNADNA损伤后，损伤信号激活损伤后，损伤信号激活ATM/ATRATM/ATR，进而启动，进而启动分子作用机制。分子作用机制。G2G2期关卡期关卡n n进一步研究发现存在两种机制上截然不同的进一步研究发现存在两种机制上截然不同的进一步研究发现存在两种机制上截然不同的进一步研究发现存在两种机制上截然不同的G2/MG2/MG2/MG2/M期期期期关卡。关卡。关卡。关卡。n n“早期早期早期早期”关卡：发生在照射后早期，导致的关卡：发生在照射后早期，导致的关卡：发生在照射后早期，导致的关卡：发生在照射后早期，导致的G2/MG2/MG2/MG2/M期阻滞非常短暂，必须有期阻滞非常短暂，必须有期阻滞非常短暂，必须有期阻滞非常短暂，必须有ATMATMATMATM参加，代表的是照参加，代表的是照参加，代表的是照参加，代表的是照射时已经处于射时已经处于射时已经处于射时已经处于G2G2G2G2期的细胞发生的阻滞。可能是细期的细胞发生的阻滞。可能是细期的细胞发生的阻滞。可能是细期的细胞发生的阻滞。可能是细胞由低剂量超敏转成放射抗拒的重要机制。胞由低剂量超敏转成放射抗拒的重要机制。胞由低剂量超敏转成放射抗拒的重要机制。胞由低剂量超敏转成放射抗拒的重要机制。n n“晚期晚期晚期晚期”关卡：发生在照射后数小时，这种阻滞关卡：发生在照射后数小时，这种阻滞关卡：发生在照射后数小时，这种阻滞关卡：发生在照射后数小时，这种阻滞不需要不需要不需要不需要ATMATMATMATM参加，但呈照射剂量依赖性，代表的参加，但呈照射剂量依赖性，代表的参加，但呈照射剂量依赖性，代表的参加，但呈照射剂量依赖性，代表的是照射时处于是照射时处于是照射时处于是照射时处于G2G2G2G2期以前时相的细胞所发生的期以前时相的细胞所发生的期以前时相的细胞所发生的期以前时相的细胞所发生的G2/MG2/MG2/MG2/M期阻滞和积累。该阻滞不受期阻滞和积累。该阻滞不受期阻滞和积累。该阻滞不受期阻滞和积累。该阻滞不受“早期早期早期早期G2/MG2/MG2/MG2/M关卡的影关卡的影关卡的影关卡的影响，但对于缺乏响，但对于缺乏响，但对于缺乏响，但对于缺乏S S S S期关卡的细胞，该组织明显增期关卡的细胞，该组织明显增期关卡的细胞，该组织明显增期关卡的细胞，该组织明显增加。加。加。加。S S期关卡期关卡n nS S期关卡：期关卡：DNADNA受损后受损后S S期关卡能暂时、可逆的期关卡能暂时、可逆的延缓细胞周期进程，其作用是抑制新复制子启延缓细胞周期进程，其作用是抑制新复制子启动，降低动，降低DNADNA复制速度。因此与复制速度。因此与G1G1和和G2/MG2/M期关期关卡不同，卡不同，S S期关卡不引起细胞时相的持续阻滞。期关卡不引起细胞时相的持续阻滞。n nDNADNA完整性关卡：完整性关卡：G1G1、G2G2、S S期关卡的作用是检期关卡的作用是检测测DNADNA损伤和有缺陷的损伤和有缺陷的DNADNA复制，延缓或阻滞细复制，延缓或阻滞细胞周期的进程，因此统称为胞周期的进程，因此统称为DNADNA完整性关卡。完整性关卡。有丝分裂纺锤体关卡有丝分裂纺锤体关卡n n作用：在细胞分裂前确保纺锤体的正确形成。作用：在细胞分裂前确保纺锤体的正确形成。n n在着丝粒区，纺锤体关卡检测染色体和微管的相互作在着丝粒区，纺锤体关卡检测染色体和微管的相互作用，并能够在分裂后期延缓染色体分离，以纠正有丝用，并能够在分裂后期延缓染色体分离，以纠正有丝分裂纺锤体装置的缺陷。分裂纺锤体装置的缺陷。辐射诱导的细胞周期阻滞的意义辐射诱导的细胞周期阻滞的意义n n电离辐射能够导致哺乳动物细胞的细胞周期紊电离辐射能够导致哺乳动物细胞的细胞周期紊乱，主要表现为细胞周期进程受阻。尽管这一乱，主要表现为细胞周期进程受阻。尽管这一现象在几十年前就被发现，但直到最近随着细现象在几十年前就被发现，但直到最近随着细胞周期关卡调控机制的阐明，辐射引起细胞周胞周期关卡调控机制的阐明，辐射引起细胞周期阻滞的分子机制才有所明确。期阻滞的分子机制才有所明确。n n生物学意义生物学意义：细胞周期阻滞是细胞对电离辐射：细胞周期阻滞是细胞对电离辐射的一种保护性反应，目的在于保证基因组的遗的一种保护性反应，目的在于保证基因组的遗传稳定性，促进受损细胞的修复和存活。传稳定性，促进受损细胞的修复和存活。辐射诱导的细胞周期阻滞的意义辐射诱导的细胞周期阻滞的意义n n临床意义临床意义：n n辐射诱导辐射诱导G1G1期阻滞的时间长短与辐射后细胞期阻滞的时间长短与辐射后细胞的存活率没有显著的联系，因此的存活率没有显著的联系，因此G1G1期关卡对期关卡对放射治疗的价值目前还不明确；放射治疗的价值目前还不明确；n n在哺乳动物细胞中已发现，某些癌基因转染在哺乳动物细胞中已发现，某些癌基因转染细胞后，在破坏辐射引起的细胞细胞后，在破坏辐射引起的细胞G2G2期阻滞的期阻滞的同时，细胞照射后的存活率也明显下降，因同时，细胞照射后的存活率也明显下降，因此去除放射引起的此去除放射引起的G2G2期阻滞理论上能够改善期阻滞理论上能够改善细胞的放射敏感性，细胞的放射敏感性，G2G2期关卡是潜在的放射期关卡是潜在的放射增敏靶点。增敏靶点。n n细胞存活的临床意义n n它反映和推测的是肿瘤控制的效果，是从实验它反映和推测的是肿瘤控制的效果，是从实验角度评估疗效的的良好指标。角度评估疗效的的良好指标。n n在这个严格定义下，提示临床必须重视这种肿在这个严格定义下，提示临床必须重视这种肿瘤存活细胞，这种具有无限增殖能力的细胞是瘤存活细胞，这种具有无限增殖能力的细胞是在治疗中必须根除的细胞，否则将留下导致复在治疗中必须根除的细胞，否则将留下导致复发和转移的隐患。发和转移的隐患。n n细胞存活曲线n n定义：描述放射线照射剂量和细胞存活分数之定义：描述放射线照射剂量和细胞存活分数之间的关系，用以研究和评估电离辐射对哺乳动间的关系，用以研究和评估电离辐射对哺乳动物细胞增殖能力（即再繁殖完整性）的影响物细胞增殖能力（即再繁殖完整性）的影响。（三）、细胞的存活曲线（三）、细胞的存活曲线 （三）、细胞的存活曲线（三）、细胞的存活曲线线性二次（线性二次（LQ)LQ)模型的模型的有效存活曲线有效存活曲线n n在分割放疗方案中，随着分割剂在分割放疗方案中，随着分割剂在分割放疗方案中，随着分割剂在分割放疗方案中，随着分割剂量的减少：量的减少：量的减少：量的减少：n n有效存活曲线的斜率越来越小；有效存活曲线的斜率越来越小；有效存活曲线的斜率越来越小；有效存活曲线的斜率越来越小；n n双击击中对死亡的贡献部分越来越双击击中对死亡的贡献部分越来越双击击中对死亡的贡献部分越来越双击击中对死亡的贡献部分越来越小；小；小；小；n n最终，曲线将完全由直线部分组成，最终，曲线将完全由直线部分组成，最终，曲线将完全由直线部分组成，最终，曲线将完全由直线部分组成，双击击中导致的损伤将完全可以修双击击中导致的损伤将完全可以修双击击中导致的损伤将完全可以修双击击中导致的损伤将完全可以修复；复；复；复；n ndd2 2受分割剂量变化的修饰受分割剂量变化的修饰线性线性-二次（二次（LQ)LQ)模式模式n nLQLQ模式是将模式是将DNADNA双链断裂与细胞存活联系起来的双链断裂与细胞存活联系起来的数学模式，放射生物学基础可靠，已被众多实数学模式，放射生物学基础可靠，已被众多实验研究所证实。验研究所证实。n nLQLQ模式已成为目前使用最广泛、发展也最快的模式已成为目前使用最广泛、发展也最快的放射生物学效应模式。放射生物学效应模式。n n数学表达式：数学表达式：SF=eSF=e-D-D-D-D2 2 致密电离辐射的生存曲线致密电离辐射的生存曲线指数存活曲线指数存活曲线n n致密电离辐射没有亚致死性致密电离辐射没有亚致死性致密电离辐射没有亚致死性致密电离辐射没有亚致死性损伤，在半对数坐标上是一损伤，在半对数坐标上是一损伤，在半对数坐标上是一损伤，在半对数坐标上是一条直线，呈指数型条直线，呈指数型条直线，呈指数型条直线，呈指数型n n数学表达式：数学表达式：数学表达式：数学表达式：SF=eSF=eSF=eSF=e-DDDD =e=e=e=e-D/D0-D/D0-D/D0-D/D0n n特点：只有一个参数，即特点：只有一个参数，即特点：只有一个参数，即特点：只有一个参数，即DD0 0值（为斜率的倒数），通常值（为斜率的倒数），通常值（为斜率的倒数），通常值（为斜率的倒数），通常称为平均致死剂量，它的定称为平均致死剂量，它的定称为平均致死剂量，它的定称为平均致死剂量，它的定义是平均每靶击中一次所给义是平均每靶击中一次所给义是平均每靶击中一次所给义是平均每靶击中一次所给予的剂量。予的剂量。予的剂量。予的剂量。n n单靶单击数学模型单靶单击数学模型单靶单击数学模型单靶单击数学模型细胞存活曲线的形状细胞存活曲线的形状（稀疏电离辐射（稀疏电离辐射线、线、线）线）n n由肩部（由肩部（shouldershoulder）和直线部分组成）和直线部分组成n n肩部：肩部：n n存活曲线的起始直线部分存活曲线的起始直线部分存活曲线的起始直线部分存活曲线的起始直线部分：在半对数坐标上有一在半对数坐标上有一在半对数坐标上有一在半对数坐标上有一个有限的初斜率（即存活分数是照射剂量的指数个有限的初斜率（即存活分数是照射剂量的指数个有限的初斜率（即存活分数是照射剂量的指数个有限的初斜率（即存活分数是照射剂量的指数函数）。函数）。函数）。函数）。n n随后的向下弯曲段随后的向下弯曲段随后的向下弯曲段随后的向下弯曲段n n直线部分：在高剂量存活曲线又趋于直线（存直线部分：在高剂量存活曲线又趋于直线（存活分数又变成照射剂量的指数函数）活分数又变成照射剂量的指数函数）n n如何用数学模型去拟合？如何用数学模型去拟合？常用的数学模型常用的数学模型n n多靶多靶-单击（单击（MT or TC)MT or TC)模式模式 （multi-target and single-hit or two-multi-target and single-hit or two-component modelcomponent model）n n线性线性-二次（二次（LQ)LQ)模式模式 （linear quadratic modellinear quadratic model）MT or TC 模式模式n n细胞死亡的经典靶学说细胞死亡的经典靶学说 n n认为在细胞内有认为在细胞内有认为在细胞内有认为在细胞内有n n n n个能够独立地承受可修复亚致死性放射损个能够独立地承受可修复亚致死性放射损个能够独立地承受可修复亚致死性放射损个能够独立地承受可修复亚致死性放射损伤、对同等剂量的射线敏感性相同的部位，即伤、对同等剂量的射线敏感性相同的部位，即伤、对同等剂量的射线敏感性相同的部位，即伤、对同等剂量的射线敏感性相同的部位，即“靶靶靶靶”，一般，一般，一般，一般理解为理解为理解为理解为DNADNADNADNA双链上的核苷酸或双链上的核苷酸或双链上的核苷酸或双链上的核苷酸或DNA-DNA-DNA-DNA-膜复合体。膜复合体。膜复合体。膜复合体。n n“击击击击”：带电粒子的打击。：带电粒子的打击。：带电粒子的打击。：带电粒子的打击。n n在一次照射过程中直至在一次照射过程中直至在一次照射过程中直至在一次照射过程中直至n-1n-1n-1n-1个靶被击中，细胞尚能修复其损个靶被击中，细胞尚能修复其损个靶被击中，细胞尚能修复其损个靶被击中，细胞尚能修复其损伤而存活下去，但是伤而存活下去，但是伤而存活下去，但是伤而存活下去，但是n n n n个靶同时击中则细胞死亡。个靶同时击中则细胞死亡。个靶同时击中则细胞死亡。个靶同时击中则细胞死亡。n n对于任何种类辐射所致的细胞死亡都是单击死对于任何种类辐射所致的细胞死亡都是单击死亡与亚致死性损伤累积（多靶）死亡之和亡与亚致死性损伤累积（多靶）死亡之和n n对单击死亡的理解对单击死亡的理解n n细胞内可能有一个对其存活至关重要的、体积很小和损伤不细胞内可能有一个对其存活至关重要的、体积很小和损伤不细胞内可能有一个对其存活至关重要的、体积很小和损伤不细胞内可能有一个对其存活至关重要的、体积很小和损伤不可能修复的靶存在；可能修复的靶存在；可能修复的靶存在；可能修复的靶存在；n n有足够密度的电离辐射同时灭活数个有潜在修复能力的靶，有足够密度的电离辐射同时灭活数个有潜在修复能力的靶，有足够密度的电离辐射同时灭活数个有潜在修复能力的靶，有足够密度的电离辐射同时灭活数个有潜在修复能力的靶，相当于一个致死性打击。相当于一个致死性打击。相当于一个致死性打击。相当于一个致死性打击。指数简单存活曲线：带“肩”的指数存活曲线：这种曲线的参数含义.细胞存活曲线的Do值表示：A细胞的放射敏感性 B细胞的亚致死损伤修复能力 C在2Gy照射时细胞的存活分数 D细胞内所含的放射敏感区域数（靶数）E细胞存活曲线的肩区宽度 用于多分割方案的有效存活曲线用于多分割方案的有效存活曲线n n当各个同等剂量分割照射的间隔当各个同等剂量分割照射的间隔当各个同等剂量分割照射的间隔当各个同等剂量分割照射的间隔时间足以让亚致死性损伤在两次时间足以让亚致死性损伤在两次时间足以让亚致死性损伤在两次时间足以让亚致死性损伤在两次剂量之间修复则有效存活曲线就剂量之间修复则有效存活曲线就剂量之间修复则有效存活曲线就剂量之间修复则有效存活曲线就成为剂量的指数函数。成为剂量的指数函数。成为剂量的指数函数。成为剂量的指数函数。n n有效存活曲线从一开始就是一条有效存活曲线从一开始就是一条有效存活曲线从一开始就是一条有效存活曲线从一开始就是一条直线，并通过在单次照射的存活直线，并通过在单次照射的存活直线，并通过在单次照射的存活直线，并通过在单次照射的存活曲线上的一个相当于每日分次剂曲线上的一个相当于每日分次剂曲线上的一个相当于每日分次剂曲线上的一个相当于每日分次剂量的点。量的点。量的点。量的点。n n SF=eSF=e-D/D0-D/D0 10 10 10 10-1-1-1-1=e=e=e=e-D10/D0-D10/D0-D10/D0-D10/D0 D D D D10101010=2.3D=2.3D=2.3D=2.3D0 0 0 0重要公式重要公式n nD10=2.3D0教材P57（D10：杀死90%群体细胞所需要的照射剂量；D0：斜率的倒数）例例 题题n n一个含有一个含有10109 9克隆源性细胞的肿瘤，有效剂量克隆源性细胞的肿瘤，有效剂量效应曲线（每分割剂量效应曲线（每分割剂量2Gy2Gy）的）的D D0 0是是3Gy3Gy。如要。如要达到达到90%90%的肿瘤治愈机会，需要多少总剂量？的肿瘤治愈机会，需要多少总剂量？n n一个含有一个含有10109 9 细胞的肿瘤受到细胞的肿瘤受到40Gy40Gy的放疗，如的放疗，如D D0 0 是是2.2Gy2.2Gy，将会剩下多少肿瘤细胞？，将会剩下多少肿瘤细胞？例例 题题 答答 案案n nD D1010=6.9Gy=6.9Gy，1010.9=69Gy.9=69Gyn nD D1010=5Gy=5Gy，40/5=840/5=8，剩余细胞数，剩余细胞数10109 9 1010-8-8=10=10使用和研究细胞存活曲线的意义：使用和研究细胞存活曲线的意义：（四）、细胞的损伤和修复（四）、细胞的损伤和修复n nDNADNA放射损伤及其生物学意义放射损伤及其生物学意义DNADNA是电离辐射重要靶分子之一，电离辐射对是电离辐射重要靶分子之一，电离辐射对DNADNA结结构的影响比较复杂，其放射分解产物也是多种多样，构的影响比较复杂，其放射分解产物也是多种多样，从碱基损伤到糖基破坏，其后果是：从碱基损伤到糖基破坏，其后果是：DNADNA链断裂、链断裂、DNADNA交联及整个或部分高级结构的变化，最终影响其交联及整个