药综备考药物化学知识点镇静催眠药、抗癫痫药、精神障碍治疗药.pdf

第一节镇静催眠药分类苯二氮卓类地西泮、艾司唑仑；新型苯二氮卓受体激动剂：唑吡坦（咪唑并吡啶）、佐克匹隆巴比妥类苯巴比妥（长时间）；异戊巴比妥、环己巴比妥（中时间）；司可巴比妥、戊巴比妥（短时间）；海索巴比妥、硫喷妥（超短时间）其他类水合氯醛（醛类）；乌拉坦（氨基甲酸酯类）；甲喹酮、氯苯喹吡酮（喹唑酮类）；眼纳多宁MLT（其他）第一代：巴比妥类；第二代：苯二氮卓类；第三代：咪唑类药物苯二氮卓类作用机理GABA受体与 Cl-通道相耦联，当GABA受体激动时，Cl-通道开放，进入细胞内的Cl-增多，导致超级化而引起抑制性突触后电位，减少中枢内某些重要神经的放电，引起中枢神经系统的抑制作用。苯二氮卓类药占据GABA受体，GABA更易打开Cl-通道，导致镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。构效关系8、9 位引入取代基，活性；决定药物与苯二氮卓受体亲和力的为B环的构象苯二氮卓受体拮抗剂结构特征：母核5 位由酮基取代，4 位由甲基取代氟马西尼（Flumazenil），单独使用无活性，与经典激动剂合用时，能与苯二氮卓受体结合，阻断苯二氮卓药物的所有药理作用。（用于药物过量或中毒的治疗）苯二氮卓类药的水解开环与生物利用度的关系1、苯二氮卓类含有环B 的七元亚胺-内酰胺结构，1,2 位酰胺键和4,5 位亚胺键在酸性条件下都可以水解开环。2、4，5 位水解开环为可逆性反应，口服在胃酸中开环，当PH 提高至中性又重新环合，当7 位和 1、2 位有强吸电子基团（如硝基、三唑环等）存在时，水解反应几乎在4，5 位进行，当开环化合物进入肠道，又闭合成原药，对生物利用度没影响。如硝西泮、氯硝西泮及 B环 1，2 位并和含氮环而成的三氮唑、咪唑环苯二氮卓类活性较强，与此有关。地西泮写出 Diazepan的合成路线，如何对其中间体进行限量检查？制备过程中，若甲基化反应不完全，会生成去甲基地西泮，利用其酸性水解生成芳伯氨基，再经重氮化，与碱性-萘酚偶合，生成红色偶氮化合物，进行限量检查。苯二氮卓类的体内代谢途径有哪些？其主要代谢产物是什么？1 位 N 去甲基化、C-3羟基化、苯环酚羟基化、氮氧化合物还原、1，2 位开环、4，5 位开环。如地西泮去甲基化为去甲地西泮，C-3羟基化为奥沙西泮均为活性代谢物。艾司唑仑（舒乐安定）结构特点有什么？母核的 1，2 位并合三唑环，增强药物的化学稳定性和代谢稳定性，增强药物与受体的结合，酸性条件下5，6 位水解开环。何为第二代苯二氮卓类药物，它与经典的苯二氮卓类药有什么区别？不具有苯二氮卓类结构，但却能选择性地作用于苯二氮卓受体的一类药称为第二代苯二氮卓类药物。区别：经典的苯二氮卓类药与苯二氮卓受体结合没有选择性，具有耐压性、依赖性、精神运动障碍和残余效应等不良作用；而第二代苯二氮卓类药物半衰期短，疗效好，副作用小，无明显耐药、依赖性和精神运动损害，如唑吡坦、佐匹克隆。巴比妥类05 年选择：离解度10 年、12 年填空相同：酸性解离常数、油水分配系数和代谢失活过程巴比妥类的结构通式及其化学性质（1）结构式（2）巴比妥类药为环脲类，含有双酰亚胺结构，具有弱酸性和水解性（3）5，5 二取代巴比妥分子中，存在2个内酰胺-亚酰胺互变异构体质子，呈弱酸性，能溶于 NaOH，Na2CO3溶液中生成钠盐，但不溶于NaHCO3，其钠盐不稳定，易吸收空气中 CO2而析出沉淀（4）酰脲、环酰脲、酰肼较酰胺更易水解，因而巴比妥类易发生水解开环反应，水解速度及产物与PH 及温度有关。低PH 溶液中较稳定，PH升高，水解反应加速。其钠盐溶液室温放置时，水解生成酰脲类化合物，受热会进一步水解，脱羧生成双取代乙酸钠和 NH3（5）钠盐可与某些重金属离子形成难溶性盐类，如与AgNO3作用生成可溶性一银盐，过量则生成二银盐（6）可发生类似双缩脲的颜色反应，与吡啶、CuSO4生成紫色络合物，与含S巴比妥生成绿色络合物巴比妥类药物的构效关系与体内代谢关系属非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短主要取决于药物的理化性质，与药物的 酸性解离常数、油水分配系数和代谢失活过程有关（05 年选择、10 年填空、12 年填空）（1）酸性解离常数（PKa）巴比妥类 5 位 H 具有酸性，5 位单取代时巴比妥类药物的酸性较强，在生理条件下几乎全部电离，故口服不易吸收，吸收后也不易透过血脑屏障，故无催眠、镇静作用。5，5-二取代或1，5，5-三取代后，分子中只有亚酰胺-内酰胺互变异构，酸性减弱，在生理PH 条件下，具有相当比列的分子态和离子态。不仅可口服吸收，也可易进入中枢发挥中枢作用（2）脂水分配系数有一定亲水性才能在体液中运输，有一定亲脂性才能透过血脑屏障。C-5上，取代基的C数应在 4-9 间，7-8 作用最强，大于9 活性下降甚至出现惊厥N 上的修饰，引入甲基，降低解离度增加脂溶性，起效作用时间短，且更易代谢2 位的 O 被 S取代，如硫代巴比妥，不仅解离度大且脂溶性也增大，很容易进入血脑屏障而发挥中枢作用，故起效快；且很快重新分布于其他组织中，使脑中药物浓度很快下降，故作用时间短（3）代谢过程5 位取代基氧化、N 上脱烷基、2 位脱硫、水解开环等，代谢结果使药物的脂溶性下降，在脑内浓度降低，失去镇静催眠活性。当 5 位取代基为芳烃、饱和烷烃时，一般氧化为酚或醇类，不易代谢而被重吸收，因而作用时间较长当 5 位取代基为支链烷烃、不饱和烃时，常氧化为醇或二醇，在体内容易发生此类氧化代谢失活，部分原型药物仍能通过肾小管吸收，因而构成中、短效催眠药构效关系巴比妥类药物的合成通法（无水操作，防止水解开环反应）巴比妥类钠盐及苯巴比妥为何常制成粉针剂？巴比妥类药物中存在内酰胺-内酰亚胺互变异构体，呈弱酸性，环酰脲化合物不稳定，易发生水解开环反应。水解反应速度及产物与PH 及温度有关。其钠盐溶液在室温下放置，可生成直链酰胺类化合物而失效，加热灭菌更不稳定，因此要制成粉针剂。（丙二醇作助溶剂制成注射剂）苯巴比妥其他类（一）醛类药理作用是它本身及代谢产物三氯乙醇所致。三氯乙醇可进一步氧化成三氯乙酸，三氯乙酸为一强酸，它能置换某些与血浆蛋白结合的酸性药物，使其作用增强（二）氨基甲酸酯类乌拉坦（氨基甲酸乙酯）（三）喹唑酮类甲喹酮、氯苯喹唑酮（四）其他眼纳多宁（MLT）又称褪黑素第二节抗癫痫药抗癫痫药按化学结构类型可分为哪几类？每类分别例举一个代表药物（1）巴比妥类：巴比妥（2）乙内酰脲类：苯妥英（3）苯二氮卓类：地西泮、氯巴占（4）二苯并氮杂卓类：卡马西平、奥卡西平（5）脂肪羧酸类：丙戊酸钠、丙戊酰胺（6）氨基酸类：卤加比、加巴喷丁（7）其他类：非尔氨酯（氨基甲酸酯类）巴比妥类及其同型物1，5，5-三取代巴比妥类衍生物：甲苯比妥；C-2去氧衍生物：扑米酮乙内酰脲类及其同型物大伦丁钠二苯并氮杂卓类脂肪酸类氨基酸类GABA的前体药卤加比（halogabide）的作用机理卤加比为一种拟-氨基丁酸药，其结构中-氨基丁酰胺侧链与二苯亚甲基结合，促使药物向脑内转移，然后经氧化脱氨基或转氨基代谢，产生有相应活性的酸SL-75102，继而亚胺键断裂，生成二苯甲酮衍生物、-氨基丁酰胺、-氨基丁酸。其本身及活性代谢产物直接作用于 GABA受体结合部位，与受体结合力的顺序是GABA SL-75102GABA酰胺卤加比。卡马西平与奥卡西平的活性代谢产物卡马西平：卡马西平-10，11-环氧化物奥卡西平：10-羟基奥卡西平第三节精神障碍治疗药分类（1）抗精神病药；（2）抗焦虑药；（3）抗抑郁药；（4）抗躁狂药病因：脑内多巴胺（DA）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量，或者DA 受体超敏所致（DA 为抑制性神经递质）抗精神病药分类（1）吩噻嗪类：氯丙嗪（冬眠灵）、奋乃静（2）噻吨类：氯普噻吨（N 换成 C，通过双键与侧链相连）、氟哌噻吨（3）丁酰苯类：氟哌啶醇（4）二苯丁基哌啶类：匹莫齐特、氟西必林、五氟利多（5）苯酰胺类：舒必利、硫必利（6）二苯并二氮杂卓类和苯并氧氮卓类：氯氮平（7）氢化吲哚酮类：吗茚酮、奥昔哌汀吩噻嗪类再引入 Cl氯丙嗪，脂溶性更易透过血脑屏障，抗精神病作用增强构效关系吩噻嗪类药物与受体之间的相互作用（1）多巴胺受体与吩噻嗪类结合部位由A、B、C三部分构成，其中B 区立体专属性C区 A 区（2）吩噻嗪母核与侧链碱性基团相隔3 个 C 原子为其基本结构特征，C原子增加或减少均会降低其生理活性；其中中间2 位 C 原子上位H 取代，具有良好的活性；若为其他取代基团取代时（如甲基取代的异丙嗪），由于 C链的自由旋转受到了限制，抗精神病作用减弱而抗组胺作用增强。R的取代会产生光学异构活性，一般左旋活性大于右旋（3）吩噻嗪母核是与受体结合的基本结构，沿N-S轴折叠，两平面几乎互相垂直，若以蒽或 芴类 取代吩噻环时，分子变成刚性平面，药物活性下降。当分子沿N-S轴与受体相互作用时，2 位取代基远离受体表面，故无立体影响作用，但可通过诱导效应影响电子密度。2 位取代基X 为吸电子集团时，N、S原子密度降低有利于与受体相互作用，活性增强；X为给电子基时，活性下降。（4）2 位取代基引起分子的不对称性，侧链倾向于含Cl取代的苯环为其重结构特征。一般 2 位无 Cl取代药物无抗精神病作用（5）A区专属性不如B、C区，则要求碱性基团必须与受体中较窄的凹槽相适应，碱性基团为具有较大体积的二乙胺基时作用较弱，为哌嗪基时，分子较二乙胺基狭窄，作用增强（6）顺式构象与多巴胺受体完全重叠，反式不能与其构象重叠吩噻嗪类药物的合成吩噻嗪类药物的稳定性问：为什么吩噻嗪类药物的顺式活性大于反式？（1）吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合，阻断多巴胺受体从而产生抗精神活性。（2）当侧链倾向于有Cl取代的苯环时，称其为顺式构象，正好与多巴胺的构象重叠；当侧链倾向于无Cl 取代的苯环时，称其为反式构象，不能和多巴胺的构象重叠，故顺式活性大于反式。问：分析吩噻嗪类药的化学稳定性及光化毒反应方程（1）因为吩噻嗪母核为良好的给电子体，易氧化，在空气中放置，渐变为红棕色，日光及重金属离子有催化作用，遇氧化剂则破坏。（2）其注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液PH 降低。噻吨类（硫杂蒽类）侧链以双键相连，存在几何异构，顺式大于反式；与吩噻嗪机理类似，顺式部分重叠丁酰苯类构效关系六元环碱基对位应有取代基；六元环碱基活性最好；3 个 C最好；羰基被还原，或被O、S替代成醚或硫醚活性下降；以F取代，中枢抑制作用增强二苯丁基哌啶类苯酰胺类二苯并二氮杂卓类和苯并氧氮卓类12 年填空抗抑郁药机制：脑内神经递质去甲肾上腺素（NA）、5-羟色胺（5-HT）浓度偏低分类（1）去甲肾上腺素重摄取抑制剂：二苯并氮杂卓类（地昔帕明、氯米帕明、曲米帕明）、二苯并庚二烯类（阿米替林）（2）5-HT 重摄取抑制剂：氟西汀、去甲氟西汀、氟伏胺、舍曲林（3）单胺氧化酶抑制剂：异烟肼、苯乙肼（4）非典型的：安非他酮、曲唑酮去甲肾上腺素重摄取抑制剂问：阿米替林配制和贮存方面要注意什么问题？（1）本品具有双苯并稠环共轭体系，并且侧链有脂肪族叔胺结构，易氧化，对日光敏感，需避光保存（2）本品水溶液不稳定，在缓冲溶液中能分解产物A、B、C，某些金属离子能加速其降解，加入 0.1%二乙胺四乙酸二钠可增加稳定性。此外，制成注射液，所用的安瓿质量对制剂的稳定性也有影响5-TH重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂抗焦虑药的分类（1）苯二氮卓类：地西泮、奥沙西泮（2）氨基苯甲酸酯类：丁螺环酮抗躁狂药碳酸锂（锂盐）为躁狂性精神病的首选药物