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第一篇：化学治疗药物第一章 抗生素一 b-内酰胺类抗生素作用机制：通过及细菌细胞壁合成有光的青霉素结合蛋白形成共价键，破坏细菌细胞壁的合成，抑制细菌的生长，选择性极好，为最重要的一类抗感染药。及细菌作用时，b-内酰胺环开环及细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。1. 青霉素及半合成青霉素：青霉素一般对革兰氏阳性菌的活性比较高。在临床上主要用于革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎双球菌等所引起的全身或严重局部感染。青霉素在酸、碱条件下都不稳定，发生b-内酰胺环的破坏，碱性条件下生成青霉酸；遇到胺和醇时，生成青霉酰胺和青霉酸酯。青霉素不能和一些碱性药物，如氨基糖苷类抗生素一起使用，即使需要使用，应在不同部位注射。临床一般用其钠盐的粉针剂，在血清中半衰期只有30min，为延长青霉素在体内的作用时间，可及丙磺舒合用，降低青霉素的排泄速度；也可将青霉素及分子量较大的胺制成难溶性盐，维持抑菌有效浓度达较长时间，如普鲁卡因青霉素；也可将青霉素羧基酯化，使在体内缓慢释放青霉素。过敏反应，过敏原有外源性和内源性。外源性过敏原主要来自b-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留蛋白质多肽类杂质；内源性过敏原主要来自生产、贮存和使用过程中b-内酰胺环开环自身聚合，生成高分子聚合物。青霉素G（Benzylpenicillin）氨苄青霉素耐酸半合成青霉素：苯氧基有吸电子作用，使羰基氧上故对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环的能力减弱。耐酶半合成青霉素：在侧链酰胺上引入体积较大的基团，干扰b-内酰胺酶的活性，阻止药物及酶活性中心作用，从而保护分子中的b-内酰胺环。广谱 半合成青霉素：引入一些极性基团到酰胺侧链，对革兰氏阴性菌有活性。氨苄西林：对酸稳定，对碱不稳定，可口服给药，氨苄西林在胃中被充分质子化后较为稳定，在肠道中被充分吸收，但不耐b-内酰胺酶。阿莫西林：水溶液在pH6时比较稳定。口服吸收比氨苄西林更迅速而完全，产生较高的血药和尿药浓度，而腹泻的副作用也比氨苄西林低。哌拉西林：为氨苄西林侧链氨基上引入极性较大的哌嗪酮酸基团。具有抗假单细胞菌活性，对铜绿假单细胞菌、变形杆菌、肺炎杆菌等作用强。对酸不稳定，口服给药易呗胃酸破坏且不能从胃肠道吸收，临床注射给药。替莫西林：甲氧基立体位阻，具有较好的乃酶活性。对肠杆菌和其他革兰氏阴性菌有较好活性。用羧基或磺酸基代替氨苄西林的氨基可得到羧苄西林和磺苄西林，对铜绿假单细胞菌和变形杆菌有较强作用.2. 头孢菌素和半合成头孢菌素 对酸较稳定，头孢菌素分子中C-3位的乙酰氧基是引起头孢菌素不稳定的主要原因。各个头孢菌素之间，或头孢菌素和青霉素之间，只要侧链不同，就不可能发生交叉过敏反应。头孢菌素类药物的代谢主要发生在3位。头孢氨苄：在酸性条件下稳定，不会产生水解，可以口服。对革兰氏阳性菌效果较好，对革兰氏阴性菌效果较差，临床主要用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤和软组织、生殖器等部位感染的治疗。头孢羟氨苄：口服吸收较好，在体内尿中的排泄速度较慢，因此作用时间较长，可达到一天给一次药的效果。对革兰氏阳性菌效果较好，对革兰氏阴性菌效果较差，临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、咽部等部位敏感菌的感染。头孢克洛：口服吸收优于氨苄西林，对革兰氏阳性菌活性和头孢氨苄相当，对革兰氏阴性菌的活性，尤其是对流感嗜血杆菌、淋球奈瑟菌的活性比头孢氨苄强。临床上用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤和软组织感染及中耳炎等。头孢呋辛：C-7位氨基上连有顺式甲氧肟基酰基侧链，该甲氧肟基对；b-内酰胺酶有高度的稳定性，因此对产生b-内酰胺酶的细菌，如流感嗜血杆菌和淋球菌的作用更强，临床用于治疗敏感菌引起的骨和关节感染、呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染。临床使用其钠盐和头孢呋辛酯。头孢呋辛钠只能注射给药，头孢呋辛酯可口服。达峰时间2.5-3小时，经胃肠道吸收，在肠粘膜和血浆中酶的水解下生成头孢呋辛而发挥作用。食物课加快头孢呋辛酯的口服吸收。空腹和餐后口服的绝对生物利用度分别为37%和52%。抗酸剂和组胺H2受体拮抗剂药物会降低口服吸收，这些药物会引起胃肠道的pH升高，导致头孢呋辛酯的水解。头孢克肟：属于第三代头孢菌素，口服吸收好，生物利用度高，可达40-50%；半衰期：3-4h每天给药2次，临床用于链球菌、淋球菌、大肠埃希菌引起的肺炎、支气管炎、尿道炎、淋病、胆囊炎等，其特点是对b-内酰胺酶稳定。不良反应：肠道功能紊乱，特别是腹泻，腹泻严重时应停止用药。头孢曲松：以钠盐形式注射给药，可广泛分布全身组织和体液，可以通过脑膜。在脑脊液中达到治疗浓度。使用中，会形成头孢曲松钙，在胆囊和胆道中以泥沙和假性结石沉积，长期和大剂量使用头孢曲松会引起胆囊炎症状，也会引起腹泻。单剂可以治疗淋病。头孢哌酮：临床用其钠盐注射给药，头孢哌酮钠盐的水溶液比较稳定，室温可以防止4h左右，冷藏可放置5天。对铜绿假单胞菌的作用较强。可用于治疗各种敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腹膜、胸膜、皮肤、软组织、骨、关节、五官等部位感染，可用于治疗败血症和脑膜炎。对于能水解青霉素的b-内酰胺酶敏感，但是对能水解某些头孢菌素的b-内酰胺酶比较稳定。硫酸头孢匹罗：为C-3位甲基上引入含有正电荷季铵基团的半合成头孢菌素类药物。能迅速穿过细胞壁，并及细菌细胞1个或多个青霉素结合蛋白结合（PBPs），发挥作用。口服几乎不吸收，肌内注射生物利用度大于90%。半衰期1.8-2.2h，每天给药2次。对甲氧西林敏感的葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌及产生b-内酰胺酶的革兰氏阴性菌有较好的活性，临床用于严重的呼吸道、尿路及皮肤和软组织的感染。3. b-内酰胺酶抑制剂b-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些b-内酰胺类抗生素在未到达细菌作用部位之前水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。氧青霉烷类：典型药物是克拉维酸，克拉维酸是从链霉菌得到的非经典b-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床b-内酰胺酶抑制剂。克拉维酸环的张力比青霉素大的多，容易接受b-内酰胺中亲核基团的进攻。在碱性条件下，其降解速度比青霉素快5呗。不稳定，及其他药物混合，以提高其稳定性。是b-内酰胺酶不可逆抑制剂，是一种自杀机制的酶抑制剂。对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌产生的b-内酰胺酶均有效，单独使用无效，常及b-内酰胺抗生素联合用药，以提高疗效。青霉烷砜类：不可逆竞争性b-内酰胺酶抑制剂。舒巴坦钠：光谱的、不可逆竞争性b-内酰胺酶抑制剂。活性比克拉维酸低，但稳定性强的多。及氨苄西林合用，用于治疗对氨苄西林耐药的金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。舒巴坦口服吸收差，及氨苄西林以1:2混合，形成易溶于水的粉末供注射使用，但该混合物不稳定，极易破坏失效。氨苄西林及舒巴坦以1:1的形式以次甲基相连，形成双酯结构的前体药物舒他西林。舒他西林口服后迅速吸收，在体内非特定酯酶的作用下水解，给出高血清浓度的氨苄西林和舒巴坦。他唑巴坦：不可逆b-内酰胺酶抑制剂，其抑酶谱的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦。4. 非经典的b-内酰胺类抗生素：碳青霉烯类 沙纳霉素：又称硫霉素，从链霉菌发酵液中分离得到亚胺培南：性质比沙纳霉素稳定，其抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对脆弱杆菌、铜绿假单细胞菌高校。单独使用，受肾肽酶代谢二分解失活，临床上通常及西司他丁钠合并使用，西司他丁钠是肾肽酶抑制剂，保护亚胺培南在肾脏中不被肾肽酶破坏，同时也阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，从而减少亚胺培南排泄，减轻药物的肾毒性。美罗培南：对淋球菌的活性比亚胺培南高15倍。单环b-内酰胺类：单环菌素氨曲南：N原子上连有强吸电子磺酸基团，更有利于b-内酰胺环打开。二：大环内酯类抗生素 是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。其作用机制是抑制细菌蛋白质的合成，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等有较强作用，及临床常用其他抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍产生耐药性，毒性较低，无严重不良反应。红霉素：由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A，红霉素B和红霉素C。对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰氏阴性菌也有效，为耐药性金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药物。琥乙红霉素：在水中几乎不溶，但到体内水解后释放出红霉素。在胃酸中稳定。克拉霉素：白色或类白色结晶粉末，有引湿性，耐酸，血药浓度高二持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。口服吸收很好，口服生物利用度在50-55%。罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物，口服给药体内抗菌活性较好，毒性较低，化学稳定性好。阿奇霉素：红霉素经贝克曼重排后得到的扩环产物，再经还原、N-甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得的第一个环内含氮的15元环大环内酯抗生素，由于其碱性增大，对许多革兰氏阴性菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期较长。三：氨基糖苷类抗生素 是由氨基糖（单糖或双糖）及氨基醇形成的苷，呈碱性，临床被制成结晶性硫酸盐或盐酸盐。水溶性较高，脂溶性较低，须注射给药，在pH2-11范围内很稳定，及血清蛋白结合律低，以原药形式经肾小球滤过排出，对肾脏产生毒性。对第八颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋，尤其对小儿毒性更大。细菌容易产生对这类抗生素的钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶），容易致耐药性。硫酸卡那霉素：广谱抗生素，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和结核杆菌都有效。阿米卡星：卡那霉素分子的链霉胺部分引入氨基羟丁基侧链而得到的半合成抗生素，又称丁胺卡那霉素。对卡那霉素菌、铜绿假单细胞菌、大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌均有显著作用。对上述细菌所产生的各种转移酶都稳定，血中浓度高，毒性较小，注射给药。阿米卡星结构中所引人a-羟基酰胺结构含有手性碳，为L-(-)型，若为D(+)型，抗菌活性大为降低，如为DL(±)型，抗菌活性降低一半。硫酸奈替米星：半合成糖苷类抗生素，耳毒性和肾毒性发生率较低，程度也较轻。硫酸依替米星：半合成糖苷类抗生素，是我国自主研发的拥有自主知识产权的国家一类新药。光谱抗生素，对多数耐药菌有良好作用，耳毒性和肾毒性发生率和严重程度及奈替米星相似。硫酸庆大霉素：是小单孢菌Micromonospora puspusa产生的氨基糖苷类抗生素。广谱抗生素，细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶）是这类抗生素产生耐药性的重要原因。四：四环素类抗生素 氢化并四苯为基本骨架的一类抗生素,遇日光可变色，在酸性及碱性条件都均不稳定。近中性条件下能及多种金属离子形成不溶性螯合物，及钙或镁离子形成不溶性该验货镁盐，及铁离子形成红色螯合物，及铝离子形成黄色络合物。孕妇富哦那个后其产儿可能发生牙齿变色，骨骼生长抑制，因此小儿和孕妇慎用或禁用。广谱抗菌素，但细菌对这类抗生素耐药现象严重，毒副作用比较多，临床应用受到限制。四环素类药物的脱水产物、差向异构体、内酯结构异构体的抗菌活性均减弱或消失。盐酸四环素：广谱抑菌剂，肠球菌对其耐药。盐酸土霉素：广谱抑菌剂，肠球菌对其耐药。盐酸多西环素： 盐酸脱氧土霉素或盐酸强力霉素，其药效为四环素的10倍。盐酸美他环素：盐酸甲烯土霉素，稳定性较好。盐酸米诺环素：对酸很稳定。第二章：合成抗菌药一 喹诺酮类抗菌药 一类以原核生物DNA回旋酶为作用靶点的合成抗菌药。根据其母核的结构特征分为三类萘啶羧酸类：萘啶酸及托舒服沙星吡啶并嘧啶羧酸类：吡咯酸及吡哌酸；喹啉羧酸类：司帕沙星及帕珠沙星喹诺酮类药物极易及金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、缺锌等副作用。室温下相对稳定，光照可分解，分解产物有毒性，在酸性条件下回流可脱羧，生成的脱羧产物活性消失。口服吸收迅速，体内分布较广，多数药物在尿中能保持高于对病原微生物的最小抑制浓度。盐酸诺氟沙星，又名氟哌酸，抗菌谱广，对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有较好的抑制作用，对铜绿假单胞菌的作用大于氨基糖苷类的庆大霉素。主要用于敏感菌所致泌尿道、肠道、耳道感染，不易产生耐药性，使用较安全。盐酸环丙沙星：稳定性好，室温保存5年未见异常。口服后，生物利用度为38-60%，血药浓度较低，静脉注滴课弥补此缺点，半衰期3.3-5.8h，药物吸收后体内分布广泛。盐酸左氧氟沙星：抗菌作用大于其右旋体8-128倍，这归因于它们对DNA回旋酶的活性不同。司帕沙星：口服吸收较好，消除半衰期18h，一天给药一次。在体液和组织中分布较广，特别适用于皮肤和然组织感染，下呼吸道感染，加替沙星：口服吸收良好，不受饮食因素影响，绝对生物利用度为96%。药物浓度在服用1-2h后达峰。二 磺胺类药物及抗菌增效剂 磺胺类药物：对氨基苯磺酰胺为必需结构，酸性离解常数（pKa）及抑菌作用强度有密切关系，当pKa6.5-7.0时，抑菌作用最强。磺胺甲噁唑：又名新诺明，磺胺甲基异恶唑。作用特点是吸收或排泄缓慢，一次给药后有效药物浓度可维持10-24h，多结合抗菌增效剂甲氧苄啶合用。磺胺嘧啶：口服易吸收，可吸收给药量70%以上，但吸收较缓慢，给药3-6h后血药浓度达峰值，清除半衰期8-13h，24h后30-40%以原形，15-30%以乙酰化形式自尿中排出。临床用于脑膜炎双球菌、肺炎球菌、淋球菌感染的治疗，是治疗流行性脑膜炎的首选药。抗菌增效剂：是指及抗菌药配伍使用后，能增强抗菌疗效的药物。丙磺舒：作用机制是抑制有机酸的排泄，及青霉素合用克拉维酸：抑制b-内酰胺酶的作用，及b-内酰胺抗生素合用甲氧苄啶：具有广谱抗菌作用，抗菌谱及磺胺药类似，通过抑制二氢叶酸还原酶发挥抗菌作用，但细菌较易产生耐药性，通常及磺胺类药物合用。第三章：抗结核药结核病是由有特殊细胞壁的耐酸结核杆菌引起的慢性细菌感染性疾病，因其细胞上存在高度亲水性的类脂，因而对醇、酸、碱和某些消毒剂具有高度稳定性。一 抗生素类抗结核药 硫酸链霉素：是第一个发现的氨基糖苷类抗生素，其结构由链霉胍、链酶糖和N-甲基葡萄糖三部分组成。其分子结构中有三个碱性中心，临床用其硫酸盐，对结核性脑膜炎和急性浸润性肺结核有很好的疗效。及青霉素联合用药有协同性，除具有氨基糖苷类抗生素的毒性外，对肾脏也有毒性。利福平：甲哌利福霉素，鲜红色或暗红色结晶，其作用靶点是抑制细菌DNA依赖RNA聚合酶（DDRP）。体内主要代谢为C-25的酯键水解，生成去乙酰化基利福平，它虽然仍有抗菌活性，但仅为利福平的1/8-1/10。在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收，因此使用该药时，应空腹用药。利福平是酶的诱导剂，会增强代谢酶活性，促进水解。因此，最初2周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。其代谢物有有色基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。利福喷汀：又名环戊哌利福霉素，抗结核杆菌作用比利福平强2-10倍。在胃、肠道的吸收缓慢且不完全，口服消除半衰期为14-20h，主要以原型及代谢物形式自粪便排泄。对人体组织穿透力强，广泛分布于全身组织及体液，以肝脏中浓度最高，肾、肺等组织中含量较高，但不易透过血-脑脊液屏障。利福布汀：是一种半合成利福霉素类药物。口服后，在胃肠道吸收迅速，3h后血浆浓度达到峰值，绝对生物利用度为20%，53%以上通过胃肠道吸收。利福布丁脂溶性高，能广泛的分布于组织细胞中，组织细胞浓度远远高于血浆浓度，口服12h后肺组织浓度达血浆浓度的6.5倍；清除缓慢，平均半衰期为45h。53%以代谢物的形式从尿液排出，30%通过粪便排泄。利福布汀及其他抗结核药联合用于分枝干菌感染所致疾病，如结核及鸟分枝干菌复合体（MAC）感染。二：合成抗结核药1946年发现对氨基水杨酸钠对结核杆菌有选择抑制作用。异烟肼：又名雷米封，在酸或碱存在下生成异烟酸和游离肼，游离肼的毒性较大，变质后不可再供药用。异烟肼的肼基具有较强还原性，可及铜离子或其他重金属离子结合，形成有色螯合物。其大部分代谢物为失活物质，主要代谢物为N-乙酰异烟肼，占服用量50-90%，有尿排出；其他代谢物为异烟酸和肼。异烟腙：是异烟肼及香草醛缩合生成的腙。其抗结核杆菌作用低于异烟肼，但可解决异烟肼的耐药性问题。口服吸收率为90%，服后，1-2h血清药物浓度可达到峰值；异烟腙在体内主要通过乙酰化及部分水解而代谢。盐酸乙胺丁醇：含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体右旋体的活性是左旋体的200-500倍，内消旋体的12倍。盐酸乙胺丁醇的氢氧化钠溶液及硫酸铜试液反应生成蓝色络合物。抗菌机制是可能及二价金属离子如：Mg2+ 结合，干扰细菌RNA的合成。在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原型由尿排出，仅10-15%以代谢物形式排出，其代谢物均失去抗结核活性。盐酸乙胺丁醇主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多及异烟肼、链霉素合用。对氨基水杨酸钠：对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成起抑制作用，抑制其生长。多及异烟肼、链霉素合用，以增加疗效和避免细菌产生耐药性。吡嗪酰胺：是烟酰胺的生物电子等排体，作为烟酰胺的抗代谢物，干扰DNA的合成。其代谢反应发生在肝脏，在肝脏微粒体中吡嗪酰胺酶水解为吡嗪羧酸，再经黄嘌呤氧化酶氧化为5-羟基吡嗪羧酸。第四章：抗真菌药 临床使用的抗真菌药物可分为抗真菌抗生素、左肋抗真菌药物和其他抗真菌药物一 唑类抗真菌药物 第一个有良好抗真菌火星的药物为克霉唑。唑类抗真菌药物主要有米唑类和三氮唑。米唑类代表物有噻康唑、益康唑、酮康唑等，临床使用多数为消旋体。三氮唑类代表药物有特康唑、氟康唑和伊曲康唑。该类药物存在一定肝和肾毒性，氮唑类抗真菌药对立体化学要求严格。硝酸咪康唑：具有弱碱性，pKa为6.65.血清蛋白结合律为90%，主要经肝脏代谢灭活为无活性的代谢物，临床上静脉注射或外用，主要用于治疗深部真菌感染。酮康唑：是第一个可口服的米唑类抗真菌药物，既可以用于浅表真菌感染，有可用于深部真菌感染，即可口服又可外用，长期服用未见有耐药菌株，对免疫功能底下的患者，酮康唑还可预防真菌性疾病。氟康唑：具有一定的水溶解度，空腹服药，1-2h血药浓度达到峰值，血清除半衰期为27-34h，在所有体液、组织中、尿液及皮肤中的药物浓度为血浆中浓度的10倍，在唾液、痰、指甲中及血浆浓度相近，脑脊液中浓度低于血浆浓度。伊曲康唑：是一种高效、广谱、口服的三唑类抗真菌药物。其体内外抗真菌作用比酮康唑强5-100倍。临床主要用于深部真菌所引起的系统感染。伏立康唑：是一种广谱的三唑类抗真菌药，成人口服给药，首次给药时第一天均应给及负荷剂量，以使其血药浓度在给药第一天接近于稳态浓度，口服利用度很高96%。二 其他抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素：多烯类抗真菌抗生素，亲脂性强，对热和光不稳定。主要用于深部真菌感染，通过及真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤细胞膜的通透性，导致真菌细胞内钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。特比萘芬：高亲脂性游离碱，临床使用盐酸特比萘芬。主要经尿排出，终末清除半衰期是17h，体内无蓄积。及血浆结合紧密（99%）也能经皮脂腺排泄，这样在毛囊、毛发和富含皮脂的皮肤达到高浓度。氟胞嘧啶：其结构及抗肿瘤药物氟尿嘧啶相似，而且在酸、碱性条件下可以水解脱氨生成氟尿嘧啶。单独使用真菌会产生耐药性，一般及两性霉素B合用第五章：抗病毒药 病毒寄生在宿主活细胞内，利用宿主的核酸、蛋白质、酶等进行自身繁殖，病毒在寄生细胞内的增殖称为复制。一 核苷类抗病毒药物 核苷由碱基和糖两部分组成，作用机制是在体内转变成三磷酸酯的形式发挥作用。非开环核苷类抗病毒药物：齐多夫定：在15-25以下避光保管，可对能引起艾滋病HIV和Tci包白血病的RNA肿瘤病毒有抑制作用，为抗逆转录酶病毒药物。齐多夫定进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化，生成5-三磷酸化齐多夫定二发挥作用。主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血。司他夫定：不饱和胸苷衍生物，作用机制类似于齐多夫定，但其骨髓毒性是齐多夫定的1/10以上。对HIV-1及HIV-2有等同抑制作用。较强的抗HIV-1的作用拉米夫定：双脱氧硫代胞苷化合物。扎西他滨：作用机制类似于齐多夫定，及齐多夫定联用，有加和协同的抗病毒作用，可有效抑制病毒的复制和疾病的发展。开环核苷类抗病毒药物：阿昔洛韦：开环的鸟苷类似物，白色结晶性粉末，微溶于水，5%溶液的pH置为11.作用机制独特，只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶专一性地在相应于C-5羟基的位置上磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷，而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，掺入病毒的DNA中，才能发挥其感染病毒DNA合成的作用。由于该化合物不含有相当的C-3羟基，从而使并对的DNA合成中断。广泛用于疱疹性角膜炎、生殖疱疹、全身性带疱疹和疱疹性脑炎及病毒性乙型肝炎。使用不当，可引起急性肾功能衰竭。盐酸伐昔洛韦：是阿昔洛韦及结氨酸形成的酯类前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，抗病毒的机制和过程及阿昔洛韦一样。本品进入体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中胃、小肠、肾、肝、淋巴结核皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。盐酸伐昔洛韦在体内全部转化为阿昔洛韦。对水痘-带状疱疹病毒也有很高的疗效。更昔洛韦：其侧链比阿昔洛韦多一个羟甲基。对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，对奶阿昔洛韦的单纯疱疹病毒仍然有效临床上更昔洛韦主要用于预防及治疗免疫功能缺陷患者的巨细胞病毒感染。喷昔洛韦：是更昔洛韦的生物电子等排衍生物，及阿昔洛韦有相同的抗病毒谱，但生物利用度较低。泛昔洛韦：是喷昔洛韦的前体药物，口服后在肠壁吸收后迅速去乙酰化和氧化为有活性的喷昔洛韦。临床用于治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹。阿德福韦酯：是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用。对嗜肝病毒、逆转录病毒及痤疮病毒都具有明显的抑制作用。临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期爱滋病患者能延长器存货时间，且无致畸、诱变、致癌剂胚胎毒性。阿德福韦酯已经获得我国SFDA批准，用于治疗慢性乙型肝炎，其适应症为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。二 非核苷类抗病毒药物 作用机制是直接及病毒逆转录酶催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。一般及核苷类药物一起使用，可产生增效作用。奈韦拉平：是专一性HIV-1逆转录酶抑制剂，进入细胞后，不需要通过磷酸化来激活。和核苷类抑制剂合用是有相加作用，对齐多夫定耐药HIV病毒株也有效，但奈韦拉平在使用中最大问题是快速诱导抗药性。临床试验证明，奈韦拉平在用药1-2周内即失去抗病毒作用。只能及核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期HIV感染患者。依法韦仑：是HiIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂，可非竞争性的抑制HIV-1的逆转录酶。具有强效的抗病毒活性，对耐药病毒也有效。临床上，及其他抗病毒药联合应用，用于HIV-1感染的艾滋病成人、青少年和儿童的抗病毒联合治疗。三 蛋白酶抑制剂 有两种HIV蛋白产物是裂解成熟蛋白的前体，裂解过程受HIV蛋白酶的催化，所释放出的蛋白质对病毒的复制起决定性作用，这些蛋白质包括蛋白酶本身及逆转录酶、整合酶和结构蛋白。沙奎那韦：是一多肽衍生物，为高效、高选择性的HIV蛋白酶抑制剂。是此类药物第一个用于 治疗HIV感染的药物。作用及HIV繁殖后期，餐后2h内服用。临床上及其他药物联合用药治疗严重的HIV感染，能增加CD4计数，降低血中HIV总量。茚地那韦：通过破坏HIV病毒复制顺序二抑制病毒的复制，抑制率约为99%，主要用于成人的HIV-1感染。不得及特非那丁、阿司咪唑、三唑仑、咪达唑仑及利福平等药物合用。奈非那韦：为非肽类蛋白酶的抑制剂，通过及HIV蛋白酶的活性位点可逆性键合而起作用。不能同时应用的药物是特非那丁、阿司咪唑、三唑仑、咪达唑仑、利福平和西沙比利四 其他抗病毒药利巴韦林：广谱抗病毒药，体内和体外实验表明对RNA和DNA病毒都有活性。在使用过程中有较强的致畸作用，故禁用于孕妇和预期要怀孕的妇女，大剂量使用时，可致心脏损害。盐酸金刚烷胺：可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，约90%的药物以原型排泄，主要从肾小管排泄。抗病毒谱较窄，能有效预防和治疗所有A型流感毒株尤其是亚洲流感病毒A2毒株。盐酸金刚乙胺：抗A型流感病毒的活性比金刚烷胺强4-10倍，对中枢神经的副作用也较低。口服吸收较快而且完全。膦甲酸钠：无机焦磷酸盐的有机类似物，主要外用于疱疹病毒的皮肤、黏膜感染。磷酸奥司他韦：是全碳六元环类流感病毒的神经氨酸酶抑制剂，是乙酯型前药。为口服制剂，主要通过干扰病毒从被感染宿主细胞表面释放出来减少病毒传播。口服后容易经胃肠道吸收，对禽流感病毒具有一定疗效。第六章：其他抗感染药盐酸小檗碱：又名氯化小檗碱、盐酸黄连素。以三种形式存在，即季铵碱式、醇式和醛式，以季铵碱式最稳定。具有一般生物碱的性质。临床用于由痢疾杆菌、葡萄球菌和链球菌引起的细菌性痢疾及胃肠炎，也可用于眼结膜炎、化脓性中耳炎等的外用治疗。盐酸林可霉素：又名洁霉素。由链霉菌发酵产生的抗生素，及青霉素、氯霉素、头孢菌素类和四环素类之间无交叉耐药。适用于敏感葡萄球菌属、链球菌属、肺炎链球菌及厌氧菌所致的呼吸道感染、皮肤软组织感染，女性生殖道感染和盆腔感染及腹腔感染。对青霉素过敏或不宜用青霉素者可用盐酸林可霉素作替代药物。盐酸克林霉素：又名氯洁霉素，空腹给药的生物利用度为90%，进食不影响其吸收。磷霉素：为结构最小的抗生素，可以从链霉菌培养液中分离得到，现已人工合成。临床使用其钠盐供注射，钙盐共口服。临床主要用于革兰氏阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。对肺部、脑膜感染和败血症也可考虑使用。甲硝唑：硝基咪唑类化合物，作用机制可能为通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形成，及细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。为最常用的抗滴虫病及抗阿米巴病药物，对大多数厌氧菌有抑制作用。替硝唑：是甲硝唑的羟基为乙磺酰基取代的类似物。对原虫和厌氧菌有良好活性，临床主要用于厌氧菌的系统或局部感染以及败血症、肠道或泌尿生殖道毛滴虫病、肠道和肝阿米巴病。奥硝唑：是第三代硝基咪唑类药物，对原生动物和厌氧菌均具有活性。其左旋体在抗厌氧菌感染的临床疗效及奥硝唑相当，右旋体是奥硝唑产生神经毒性的主要根源。目前左奥硝唑在我国上市，用于治疗各种杆菌引起的多种感染性疾病，以及手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。利奈唑胺：是恶唑烷酮类合成抗菌药物，通过选择性结合细菌50S亚单位的23S核糖体核糖核酸上的位点，从而抑制细菌核糖体的翻译过程，防止形成包含70S核糖体亚单位的起始复合物，干扰蛋白质合成起始阶段。临床主要用于多重耐药的革兰氏阳性菌感染。第七章：抗寄生虫药一 驱肠虫药哌嗪类：枸橼酸哌嗪具有抗胆碱作用，能阻断蛔虫虫体神经肌肉接头处的胆碱受体，从而阻断神经冲动的传递，虫体肌肉麻痹，不能附着肠壁而被排出体外。咪唑类：盐酸左旋咪唑：为广谱驱虫药，临床主要用于驱蛔虫，还是免疫调节剂，可使细胞免疫力较低者得到恢复。口服后迅速吸收，服用2h内，血药浓度达峰值，消除半衰期为4h。在肝内代谢，以原型及其代谢物自尿、粪和呼吸道排出，乳汁中亦可测得。阿苯达唑：口服吸收较差，广谱高效驱虫药，对钩虫、鞭虫、蛔虫、绦虫、蛲虫、粪类圆线虫的成虫及虫卵都有抑制作用。治疗剂量的阿苯达唑有致畸作用和胚胎毒性，故对2岁以下儿童及孕妇禁用。甲苯咪唑:为广谱驱虫药，可直接抑制线虫对葡萄糖的摄入，导致糖原耗竭，使它无法生存，具有显著的杀灭幼虫、抑制虫卵发育的作用，但不影响人体内血糖作用。及左旋咪唑合用有协同作用。甲苯咪唑晶体有A、B、C三种晶型，C型有效，而A型无效。嘧啶类：有噻嘧啶、奥克太尔。噻嘧啶能抑制胆碱酯酶，使寄生虫的神经传导阻滞，麻痹虫体而排出体外。苯脒类：阿米太尔，三苯双脒三萜类和酚类：川楝素，四环三萜类药物；酚类有鹤草酚和氯硝柳胺。二 抗吸血虫病药和抗丝虫病药 血吸虫分曼氏血吸虫；埃及血吸虫和日本血吸虫。在我国流行的血吸虫病是由日本血吸虫引起。抗丝虫病的药物早期以胂剂为主，目前治疗丝虫病的首选药物仍然是1947年发现的乙胺嗪，虽然其疗效差而且副作用大。锑剂：酒石酸锑钾为最早的品种，但其毒性较大而且必须静脉注射，现已少用。锑剂对心脏和肝脏显示有一定毒性。吡喹酮：非锑剂药物主要有吡喹酮、硝硫氰胺和其衍生物。是一新型的广谱抗寄生虫药。对三种寄生虫均有效，特别是对日本血吸虫有杀灭作用，疗效高、疗程短、代谢快、毒性低。吡喹酮有两个手性中心，目前临床使用消旋化合物，但其左旋体疗效高于消旋体。三 抗疟药 疟疾是一种经疟原虫感染的雌性蚊子传染的严重危害人民健康的基本疾病。恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫。喹啉醇类：奎宁为历史上少有的为人类解除痛苦的药物之一，1820年从金鸡纳树皮中提取得到奎宁，1945年Woodward和Doering全合成出奎宁，是现代有机化学中的一个重要里程碑。奎宁通过及疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制原虫蛋白质的合成。从植物中奎宁的异构体有奎尼丁、辛可宁和辛可尼丁。奎尼丁是钠通道阻滞剂。奎宁日用量大于1g时产生金鸡纳反应，即头痛、耳鸣、眼花、恶心、呕吐、视力和听力减退等。氨基喹啉类：具有氨基侧链异喹啉化合物是抗疟原的基本结构磷酸氯喹：为4-氨基喹啉类药物。其分子插入疟原体虫DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA转录和蛋白质合成。磷酸伯氨喹：为8-氨基喹啉类药物。伯氨喹的作用干扰辅酶II的还原过程，使辅酶II减少，严重破坏疟原虫的糖代谢及氧化过程。2,4-二氨基嘧啶类：2,4-二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶。乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂。长期大量使用会出现叶酸缺乏症，如定期检查血常规，及早停药，可自行恢复。给予叶酸钙可改善骨髓造血功能。青蒿素类：是我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿中提取的新型结构的倍半萜内酯化合物。青蒿素具有十分优良的抗疟作用，为一高效、速效的抗疟药，包括对氯喹有耐药性的恶性疟原虫感染也有效。内过氧化物对活性存在是必需的。二氢青蒿素抗鼠疟比青蒿素强1倍。蒿甲醚为半合成抗疟药物，有两种构型a型和b型，临床使用混合物，但以b型为主。蒿乙醚对疟原虫红内期有强大且快速的杀灭作用，能迅速控制临床发作及症状；青蒿琥酯为水溶性药物可口服或静脉注射给药。第八章：抗肿瘤药一 烷化剂 是一类在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，它能及生物大分子如DNA，RNA或某些重要的酶类中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。：氮芥类: 是b-氯乙胺类化合物的总称。b-氯乙胺是产生烷基化的关键基团。结构分为两部分：烷基化部分和载体部分。美法仑：烷基化部分是b-氯乙胺，载体部分是L-苯丙氨酸部分。为细胞周期非特异性药物。环磷酰胺：在体外对肿瘤细胞无效，只有进入体内，经过活化才能发挥作用。在水中不稳定。异环磷酰胺：有神经毒性。主要毒性为骨髓抑制、出血性膀胱炎、尿道出血等，需和尿路保护剂美司纳（巯乙磺酸钠）一起使用，以降低毒性。：亚硝基脲类：b-氯乙基及亚硝基脲相连。在酸性和碱性溶液中相当不稳定，分解时可放出氮气和二氧化碳。卡莫斯丁：易通过血脑屏障进入脑脊液中，因此适用于治疗脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴肿瘤治疗，且及其他抗肿瘤药物合用可增强疗效。司莫司丁：其抗肿瘤疗效优于卡莫司汀和洛莫司汀，且毒性较低，临床用于脑瘤、肺癌和胃肠道肿瘤。：乙撑亚胺类： 在体内转化为乙撑亚胺而发挥烷基化作用。典型药物为塞替派和替派。：甲磺酸酯及多元醇类：由于甲磺酸酯基的存在，使C-O键之间变得活泼，成为应用较广的烷基化反应试剂。活性最强的是4个次甲基的化合物白消安。临床上白消安主要用于治疗慢性粒细胞白血病。：金属配合物：顺铂对动物肿瘤细胞有强烈的抑制作用，其作用机制是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。通过静脉给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。奥沙利铂是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂。二 抗代谢药物 通过抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 嘧啶类抗代谢物尿嘧啶抗代谢药：氟尿嘧啶又名5-FU，必须在体内经核糖基化和磷酰化等生物转化作用后，才具有细胞毒性。去氧氟尿苷，又名氟铁龙，在肿瘤组织中被高活性的嘧啶核苷磷酸化酶转化成氟尿嘧啶，发挥其抗肿瘤作用。卡莫氟侧链的酰胺键在体内水解释放出氟尿嘧啶，因此被认为是氟尿嘧啶的前提药物，抗肿瘤谱较广，化疗指数高。胞嘧啶抗代谢药：尿嘧啶4位的羟基倍氨基取代后得到的胞嘧啶衍生物有较好的的抗肿瘤作用。盐酸阿糖胞苷主要治疗急性粒细胞白血病，是非急性淋巴细胞白血病治疗的首选药物。吉西他滨是双氟取代的胞嘧啶核苷衍生物，主要用于治疗胰腺癌和非小细胞癌。卡培他滨是5-氟尿嘧啶的前提药物。 嘌呤类抗代谢物： 巯嘌呤可用于治疗各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌，恶性葡萄胎也有效吗，但巯嘌呤水溶性差，我国科研人员从人工合成胰岛素中用亚硫酸钠可使SS键断裂形成水溶性RSSO3Na衍生物收到启发，合成了巯嘌呤的前体药物磺巯嘌呤钠，增加了药物的水溶性，也克服了巯嘌呤的其他缺点。氟达拉滨是阿糖腺苷的2-氟代衍生物，对B细胞慢性淋巴细胞白血病疗效显著，特别是对常规治疗方案失效的患者有效。 叶酸类抗代谢物：叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药，但是叶酸缺乏时，白细胞减少，因此也算的拮抗剂可用于缓解急性白血病。甲氨蝶呤：为二氢叶酸还原酶抑制剂，几乎是不可逆地及叶酸还原酶结合，使叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶的生成。在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。当使用甲氨蝶呤剂量过大而引起中毒时，可用亚叶酸钙解救。亚叶酸钙还是抗贫血药，可用于巨幼红细胞贫血及白细胞减少症，并能治疗由于叶酸缺乏引起的巨幼细胞性贫血，促进骨髓造血细胞的分化、成熟和释放。雷替曲塞是新一代水溶性胸苷酸合酶抑制剂。主要用于晚期直肠、结肠癌的一线治疗。培美曲塞是具有多靶点抑制作用的抗肿瘤药。通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞。主要用于非小细胞肺癌和耐药性间皮瘤的治疗。三 抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物 抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。这些抗生素直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。为细胞周期非特异性药物。盐酸多柔比星，又名阿霉素，蒽环糖苷抗生素。是广谱抗肿瘤药物。临床上主要用于治疗乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤。蒽醌类抗生素的毒性主要为骨髓抑制和心脏毒性。盐酸柔红霉素，和多柔比星的结构差异仅在C-9侧链上为乙酰基和羟乙酰基，临床上主要用于治疗急性粒细胞白血病及急性淋巴细胞白血病。盐酸表柔比星，又名表阿霉素，是多柔比星在柔红酶糖4位羟基差向异构体的化合物，骨髓抑制和心脏毒性比多柔比星低25%。盐酸米托蒽醌，是细胞周期性非特异性药物，心脏毒性较低。 抗肿瘤的植物药有效成