医学--药物性肾损害李素敏课件.ppt

李李 素素 敏敏药物性肾损害药物性肾损害Drug-induced nephro-damage,D-IN定定 义义由由药药物物引引起起的的肾肾脏脏结结构构或或功功能能的的损损害害，临临床床表表现现称称为为药药物物性性肾肾损损害害，主主要要表表现现为为肾肾毒毒性性反反应应、过过敏敏反反应应、肾肾血血流流动动力力学学改改变变和和尿尿路机械性阻塞。路机械性阻塞。为什么肾脏易遭受药物性损害为什么肾脏易遭受药物性损害第一第一,肾血流量丰富。肾血流量丰富。肾的重量仅为人体重的肾的重量仅为人体重的0.5%0.5%1%,1%,而从心脏搏出血液的大约而从心脏搏出血液的大约20%20%30%30%流入肾脏流入肾脏,致使肾脏曝露于大量的药物之下。致使肾脏曝露于大量的药物之下。第二第二,肾具有尿浓缩功能肾具有尿浓缩功能,肾小球滤过的原尿随肾小球滤过的原尿随着水分的吸收而在肾脏被高度浓缩。着水分的吸收而在肾脏被高度浓缩。第三第三,近曲小管存在药物转运系统及药物代谢近曲小管存在药物转运系统及药物代谢酶。酶。在肾脏在肾脏,药物除了从肾小球滤过外药物除了从肾小球滤过外,还能从还能从近曲小管主动分泌和某种药物被重吸收近曲小管主动分泌和某种药物被重吸收(后述后述)。第四第四 ,肾脏消耗能量较多肾脏消耗能量较多。在肾小管细胞。在肾小管细胞,水、电解质及各种有机物在进行充分的转运水、电解质及各种有机物在进行充分的转运,在转运过程中有大量消耗在转运过程中有大量消耗,因此因此,肾脏受肾脏受对能量代谢施加影响的药物及药物代谢产物的对能量代谢施加影响的药物及药物代谢产物的影响较大。影响较大。另外另外,肾小球肾小球特有的特有的限外滤过限外滤过功能、功能、血流动血流动态态特点等肾脏固有的机能却成为肾损害发生的特点等肾脏固有的机能却成为肾损害发生的基础。基础。为什么肾脏易遭受药物性损害为什么肾脏易遭受药物性损害药物性肾损害的发生机制药物性肾损害的发生机制肾肾毒毒性性药药物物可可直直接接损损害害肾肾小小管管的的细细胞胞膜膜,其其细细胞胞毒毒作作用用呈呈浓浓度度依依赖赖性性。水水溶溶性性药药物物的的浓浓度度随随原原尿尿在在肾肾小小管管的的浓浓缩缩而而可可提提高高至至血血药药浓浓度度,如如第第三三代代头头孢孢菌菌素素钠钠,比比第第一一代代高高而而有有显显著著的的肾肾毒毒性性;氨氨基基糖糖甙甙类类可可与与肾肾小小管管细细胞胞膜膜表表面面刷刷状状缘缘的的磷磷脂脂相相结结合合,导导致致线线粒粒体体和和微微粒粒体功能障碍体功能障碍,引起细胞死亡引起细胞死亡;药物性肾脏损害的发生机制药物性肾脏损害的发生机制还还有有些些药药物物能能诱诱导导细细胞胞内内的的多多种种酶酶,如如细细胞胞色色素素氧氧化化酶酶,黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶等等产产生生不不稳稳定定的的过过氧氧化化物物、氢离子自由基氢离子自由基,均能引起对肾损害。均能引起对肾损害。某某些些药药物物作作为为半半抗抗原原,在在体体内内形形成成抗抗原原抗抗体体复复合合物物,沉沉积积在在肾肾小小球球致致肾肾损损害害;还还有有些些药药物物作作为为半半抗原则引起机体过敏反应抗原则引起机体过敏反应 ,而致肾损害。而致肾损害。磺磺胺胺类类药药物物可可在在尿尿内内形形成成结结晶晶,引引起起肾肾小小管管阻阻塞塞,急急性性肾肾功功能能衰衰竭竭 ;非非甾甾体体类类消消炎炎药药能能影影响响肾肾血血流动力学流动力学,使肾血管收缩使肾血管收缩,血流减少血流减少,损害肾。损害肾。临床类型临床类型急性肾小管坏死或肾小管损伤急性肾小管坏死或肾小管损伤 1是药物性肾损害是药物性肾损害最常见最常见的表现之一。的表现之一。药药物物性性肾肾损损害害程程度度较较轻轻时时，表表现现为为急急性性肾肾小小管管损损伤伤，损损伤伤较较重重时时表表现现为为急急性性肾肾小管坏死。小管坏死。同同一一药药物物引引起起的的肾肾损损害害可可以以急急性性肾肾小小管管损损伤伤和和急急性性肾肾小小管管坏坏死死同同时时并并存存，或或在在受受损损早早期期表表现现以以急急性性肾肾小小管管损损伤伤为为主主，受损晚期以肾小管坏死为主。受损晚期以肾小管坏死为主。急性肾小管坏死或肾小管损伤急性肾小管坏死或肾小管损伤2急性肾小管损伤主要表现为肾小管上皮细胞急性肾小管损伤主要表现为肾小管上皮细胞肿胀、空泡变性、脱落和细胞凋亡。肿胀、空泡变性、脱落和细胞凋亡。药药物物中中以以氨氨基基糖糖甙甙类类引引起起者者最最为为常常见见。其其他他如如头头孢孢菌菌素素、二二性性霉霉素素B B、万万古古霉霉素素、造造影影剂剂、重重金金属属（汞汞、铅铅等等）、顺顺铂铂等等也也可可引引起起。急急性性肾肾小小管管损损伤伤和和急急性性肾肾小小管管坏坏死死均均表表现现为为急性肾功能衰竭。急性肾功能衰竭。肾前性急性肾功能衰竭肾前性急性肾功能衰竭 引起肾前性急性肾功能衰竭的药物有非引起肾前性急性肾功能衰竭的药物有非固醇类消炎药、固醇类消炎药、ACEIACEI、环孢素、环孢素A A、造影剂、造影剂等。等。非固醇类消炎药对非固醇类消炎药对已有肾损害已有肾损害者或者或老年老年人人可引起肾小球滤过率下降。转换酶抑可引起肾小球滤过率下降。转换酶抑制剂可引起制剂可引起肾动脉狭窄肾动脉狭窄（尤其双侧肾动（尤其双侧肾动脉狭窄或移植肾动脉狭窄）、严重肾动脉狭窄或移植肾动脉狭窄）、严重肾动脉硬化者肾小球滤过率急剧下降。脉硬化者肾小球滤过率急剧下降。慢性间质性肾炎慢性间质性肾炎 肾脏病理肾脏病理主要表现为主要表现为间质纤维化，肾小管间质纤维化，肾小管萎缩和局灶性淋巴单核细胞浸润萎缩和局灶性淋巴单核细胞浸润。严重者。严重者可伴有局灶或完全性可伴有局灶或完全性肾小球硬化。肾小球硬化。临床症状临床症状常不典型，往往通过实验检查发常不典型，往往通过实验检查发现现慢性肾功能衰竭。慢性肾功能衰竭。药物药物以以止痛剂止痛剂较为常见，其他如某些非类较为常见，其他如某些非类固醇类抗炎药。某些金属制剂（顺铂、锂、固醇类抗炎药。某些金属制剂（顺铂、锂、铅、汞、镉等）、环孢素铅、汞、镉等）、环孢素A A、硝基化合物、硝基化合物、甲氨喋呤等也可引起。甲氨喋呤等也可引起。肾小球疾病肾小球疾病 药物引起的慢性或急进性肾小球疾病有药物引起的慢性或急进性肾小球疾病有以下几种：以下几种：微小病变型肾病微小病变型肾病：引起的：引起的药物有转换酶抑制剂、非固醇类抗炎药。药物有转换酶抑制剂、非固醇类抗炎药。局灶局灶节段性肾小球硬化节段性肾小球硬化：如海洛因：如海洛因等引起。等引起。膜性肾病膜性肾病：如青霉胺、转换：如青霉胺、转换酶抑制剂、金制剂、汞制剂等引起。酶抑制剂、金制剂、汞制剂等引起。急进性肾小球肾炎急进性肾小球肾炎：如青霉胺、碳氢化：如青霉胺、碳氢化合物等引起。合物等引起。肾血管损害肾血管损害 如环孢素如环孢素A A等，可引起肾小动脉和毛等，可引起肾小动脉和毛细血管损害，致细血管损害，致血压升高和肾功能损血压升高和肾功能损伤伤。如氟脲嘧啶、丝裂霉素、环孢素。如氟脲嘧啶、丝裂霉素、环孢素A A等药引起的微血管病变和溶血性贫等药引起的微血管病变和溶血性贫血，血，酷似溶血酷似溶血尿毒综合征尿毒综合征，有的药，有的药物可引起物可引起系统性血管炎系统性血管炎，致死性肾小致死性肾小球肾炎和急性肾功能衰竭。球肾炎和急性肾功能衰竭。其他其他 某某些些药药物物（如如肼肼苯苯哒哒嗪嗪、普普鲁鲁卡卡因因酰酰胺胺、苯苯妥妥因因钠钠、他他巴巴唑唑等等）可可致致狼狼疮疮样样综综合合征征，其其表表现现与系统性红斑狼疮相似，但累及肾脏者较少。与系统性红斑狼疮相似，但累及肾脏者较少。有有的的药药物物可可引引起起抗抗利利尿尿激激素素增增多多，致致抗抗利利尿尿激激素素过过多多综综合合征征，近近端端小小管管水水重重吸吸收收过过多多引引起起水水肿肿、低低钠钠血血症症等等（如如巴巴比比妥妥、苯苯妥妥基基钠钠、长长春春新新碱碱、环环磷磷酰酰胺胺、氯氯磺磺丙丙脲脲、噻噻嗪嗪类类利利尿尿剂剂、安妥明、甲氨酰杂氮蕈、某些麻醉药等）。安妥明、甲氨酰杂氮蕈、某些麻醉药等）。药物直接毒害肾脏药物直接毒害肾脏由于过敏反应引起的肾损害由于过敏反应引起的肾损害少数药物的肾损害与上述两者均少数药物的肾损害与上述两者均有关有关药物引起肾损害的几种方式药物引起肾损害的几种方式药物直接毒害肾脏药物直接毒害肾脏 药物对细胞造成直接损伤。药物毒药物对细胞造成直接损伤。药物毒性作用与药物性作用与药物浓度浓度及及剂量剂量直接相关直接相关 ,如氨基糖甙类抗生素、镇痛剂及汞如氨基糖甙类抗生素、镇痛剂及汞盐等。盐等。过敏反应引起的肾损害过敏反应引起的肾损害 如青霉素、利福平等引起的急性间如青霉素、利福平等引起的急性间质肾炎质肾炎,以及抗体介导的免疫复合以及抗体介导的免疫复合物肾炎和抗肾小球基膜肾炎物肾炎和抗肾小球基膜肾炎 常见的肾毒性药物及其毒性作用常见的肾毒性药物及其毒性作用抗菌性药物及其肾毒性作用：抗菌性药物及其肾毒性作用：氨基糖苷类，氨基糖苷类，内酰胺类内酰胺类 (青霉素类和头孢菌素类青霉素类和头孢菌素类)，头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素，磺胺类抗生素磺胺类抗生素，解热镇痛药解热镇痛药转换酶抑制剂（转换酶抑制剂（ACEIACEI）造影剂造影剂抗肿瘤药抗肿瘤药-(1)-(1)顺氯氨铂，顺氯氨铂，(2)(2)丝裂霉素丝裂霉素中草药中草药其他：抗癫痫药、利尿剂、脱水剂等其他：抗癫痫药、利尿剂、脱水剂等一一 抗菌性药物及其肾毒性作用抗菌性药物及其肾毒性作用 氨氨基基糖糖苷苷类类:是是肾肾毒毒性性最最大大的的一一类类抗抗生生素素。肾肾毒毒性性与与用用药药时时间间、剂剂量量有有关关,一一般般与与用用药药5 57 7起起病病,7,71010时时最最强强。尿尿2-2-微微球球蛋蛋白白及及溶溶酶酶体体酶酶排排出出增增加加,非非少少尿尿型型急急性性肾肾功功能能衰衰竭竭(ARF)(ARF)最最常常见见,伴伴肾肾性性失失钾钾和和失失镁镁及及由由其其引引起起的的低低钾钾和和低低镁镁血血症症,个个别别表表现现为为少少尿尿型型ARFARF。往往往往有有高高龄龄、脱脱水水、合合用用其其他他肾肾毒毒性性药药物物、原原有有肝肝肾肾疾疾病病和和缺缺钾钾等等危危险险因因素素。少少数数病病例例可可有有类类似似范范可可尼尼综综合合征征的的表现。表现。头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 头头孢孢菌菌素素类类抗抗生生素素药药物物均均有有不不同同程程度度肾肾毒毒性性,特特别别是是第第一一代代头头孢孢菌菌素素。若若在在肾肾功功能能已已有有损损害害并并伴伴脱脱水水、低低血血压压或或与与速速尿尿、氨氨基基糖糖甙甙类类合合用用时时更更易易发发生生。可可表表现现为为血血尿尿、蛋蛋白白尿尿、和和肾肾功功能能减减退退,甚甚至至急急性性肾肾衰衰,通通常常为为可可逆逆性性。另另外外,头头孢孢菌菌素素类类与与青青霉霉素素类类可可产产生交叉生交叉过敏反应过敏反应。磺胺类抗生素磺胺类抗生素 多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成多由磺胺类药物在尿道或膀胱内形成结晶和沉淀引起结晶和沉淀引起尿路梗阻尿路梗阻所致所致,表现表现为血尿、结晶尿、腰痛为血尿、结晶尿、腰痛5%5%患者可出现患者可出现ARFARF。此外。此外,磺胺类药物可引起磺胺类药物可引起溶血性溶血性贫血贫血,临床表现为血红蛋白尿临床表现为血红蛋白尿,严重时严重时可诱发可诱发ARFARF。还可引起过敏反应。还可引起过敏反应,往往往往导致导致急性间质性肾炎急性间质性肾炎或或肾病综合征肾病综合征以以及继发于两者的及继发于两者的ARFARF。非甾体类消炎药对肾的损害非甾体类消炎药对肾的损害1 多多见见于于30306565岁岁的的女女性性(3(361),61),许许多多病病人人有有长长期期服服用用止止痛痛药药或或止止痛痛药药成成瘾瘾病病史史且且累累积积剂剂量量2Kg2Kg。肾肾乳乳头头坏坏死死最最常常见见,约约占占90%90%。慢慢性性肾肾乳乳头头坏坏死死早早期期临临床床表表现现轻轻微微,甚甚至至无无临临床床症症状状,随随病病情情进进展展出出现现夜夜尿尿增增多多和和尿尿浓浓缩缩功功能能下下降降,失失钠钠性性肾肾病病、肾肾小小管管性性酸酸中中毒毒(RTARTA),),半半数数以以上上的的患患者者有有无无菌菌性性脓脓尿尿。蛋蛋白白质质常常为为轻轻至至中中度度,罕罕有有22/。偶偶有有坏坏死死肾肾乳乳头头脱脱落落,可可出出现现血血尿尿,若若出出现现嵌嵌顿顿则则可可有有肾肾绞绞痛痛,常常伴伴肾肾功功能能突突然然下下降降。急急性性肾肾乳乳头头坏坏死死表表现现为为突突发发性性肉肉眼眼血血尿尿、肾肾绞绞痛痛及严重氮质血症。及严重氮质血症。非甾体类消炎药对肾的损害非甾体类消炎药对肾的损害2药药物物所所致致间间质质性性肾肾炎炎的的特特点点:(1):(1)多多见见于于老老年年患患者者;(2);(2)用用药药后后数数月月发发生生;(3)80%;(3)80%患患者者有有大大量量蛋蛋白白尿尿达达肾肾病病综综合合征征水水平平伴伴ARF;(4)ARF;(4)大大多多数数有有血血尿尿;(5);(5)全全身身无无明明显显过过敏敏症症状状,很很少少有有嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增多多和和嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞尿尿;(6);(6)肾肾组组织织学学检检查查,肾肾小小球球正正常常,间间质质炎炎症症改改变变。药药物物引引起起的的单单纯纯ARFARF并并不不常常见见,但但在在老老年年、合合并并肝肝肾肾疾疾病病或或血血容容量量不不足足等等情情况况下下,ARF,ARF的的发发生生率率可可明明显显升升高高。表表现现为为用用药药几几天天后后出出现现少少尿尿,与与肾肾功功能能水水平平不不符符的血钾增高的血钾增高,多无蛋白尿。多无蛋白尿。转换酶抑制剂（转换酶抑制剂（ACEI）肾肾损损害害的的发发生生往往往往与与临临床床医医师师未未能能严严格格掌掌握握用用药药指指征征及及未未及及时时发发现现潜潜在在危危险险因因素素,包包括括肾肾动动脉脉狭狭窄窄或或血血栓栓形形成成、多多囊囊肾肾、心心衰衰、合合用用利利尿尿剂剂等等有有关关。临临床床表表现现为为无无症症状状性性血血肌肌酐酐升升高高 (升升高高幅幅度度100mol/L),100mol/L),内内生生肌肌酐酐清清除除率率及及肾肾小小球球滤滤过过率率(GFR)(GFR)降降低低,可可有有少少尿尿或或无无尿尿。部部分分患患者者表表现现为为急急性性过过敏敏性性间间质质性性肾肾炎炎。肾肾病病综综合合征征多多见见于于应应用用卡卡托托普普利利的的患患者者,肾肾组组织织学学检检查查示示膜膜性性肾病肾病,这可能与其侧链上的巯基有关。这可能与其侧链上的巯基有关。造影剂造影剂 据据报报道道,造造影影剂剂肾肾病病的的发发生生率率高高达达70%70%,原原有有肾肾脏脏病病、老老年年、血血容容量量不不足足以以及及大大剂剂量量造造影影剂剂在在短短期期内内反反复复注注射射的的患患者者 ,发发生生率率更更高高。临临床床表表现现为为一一过过性性蛋蛋白白尿尿、尿尿酶酶升升高高、尿尿比比重重和和尿尿渗渗透透压压下下降降、ARF,ARF,其其中中80%80%为为非非少少尿尿型型。停停药药后后肾肾功功能能大大多多能能恢恢复复,合合并并以以上上因因素素的的患患者者成成不不可可逆慢性肾衰。逆慢性肾衰。抗肿瘤药抗肿瘤药-(1)顺氯氨铂顺氯氨铂 是是最最为为常常见见的的治治疗疗实实体体肿肿瘤瘤的的药药物物,可可降降低低GFR,GFR,且且呈呈剂剂量量依依赖赖性性。肾肾衰衰常常在在用用药药3 35 5后后出出现现,可可有有蛋蛋白白尿尿、糖糖尿尿、酶酶尿尿、少少数数患患者者有有尿尿钠钠、磷磷酸酸盐盐排排泄泄增增多多。低低血血镁镁亦亦是是常常见见改改变变,尤尤其其合合并并增增加加尿尿镁镁排排除除药药物物如如庆庆大大霉霉素素或或其其他他化疗药。化疗药。抗肿瘤药抗肿瘤药-(2)丝裂霉素丝裂霉素主主治治泌泌尿尿系系统统及及消消化化系系统统肿肿瘤瘤。单单次次静静脉脉注注射射可可诱诱发发ATNATN,肾肾衰衰常常出出现现于于治治疗疗后后期期,伴伴微微血血管管性性溶溶血血性性贫贫血血,病病理理表表现现为为血血栓栓性性微微血血管管病病变变,伴伴肾肾小小球球和和间间质质血血管管内内纤纤维维丝丝沉沉积积,肾肾小小球球硬硬化化、坏坏死死和和间间质质纤纤维维化化。这这些些改改变变类类似似溶溶血血性性尿尿毒毒症症综综合征合征,免疫吸附治疗免疫吸附治疗效果较好。效果较好。中草药中草药 被被人人们们认认为为毒毒副副作作用用小小,使使用用安安全全。然然而而随随之之的的广广泛泛应应用用,引引起起的的肾肾损损害害,引引起起国国内内外外临临床床工工作作者者的的关关注注。报报道道产产生生肾肾损损害害的的中中草草药药有有:木木通通、草草乌乌、雷雷公公藤藤、斑斑蝥蝥、土土牛牛膝膝、巴巴豆豆、蜈蜈蚣蚣、朱朱砂砂、益益母母草草、防防己己、厚厚朴朴、花花粉粉等等,其其引引起起肾肾损损害害的的原原因因主主要要是是过过量量服服用用或或用用法法不不当当、中中药药中中所所含含的的毒毒素素对肾的损害等。对肾的损害等。含马兜铃酸的中草药含马兜铃酸的中草药广广防防己己、汉汉中中防防已已,马马兜兜铃铃、淮淮通通,天天仙仙藤藤、关关木木通通、和和青青木木香香，马马兜兜铃铃属属中中草草药药：寻寻骨骨风风、朱朱砂砂莲莲、南南木木香香等等也也含含有有马马兜兜铃铃酸酸。AA AA 属属植植物物有有200200余种余种含马兜铃酸的中成药含马兜铃酸的中成药大大黄黄清清胃胃丸丸、导导赤赤丸丸、止止咳咳化化痰痰丸丸、十十香香返返生生丸丸、妇妇科科分分清清丸丸、排排石石颗颗粒粒、跌跌打打丸丸、纯纯阳阳正正气气丸丸、分分清清五五淋淋丸丸，苏苏合合香香丸丸、回回春春片片、纯纯阳阳正正气气丸丸、养养阴阴降降压压胶胶囊囊、舒舒肝理气丸等。肝理气丸等。AA肾损伤机理肾损伤机理 肾毒性成分主要是肾毒性成分主要是马兜铃内马兜铃内酰胺酰胺，主要蓄积于肾脏，主要蓄积于肾脏,引起肾引起肾小管上皮细胞转分化、浓度依赖小管上皮细胞转分化、浓度依赖性地诱导肾小管上皮细胞凋亡；性地诱导肾小管上皮细胞凋亡；直接损害肾小管上皮细胞直接损害肾小管上皮细胞,尤其尤其是近端小管是近端小管,造成肾小管上皮细造成肾小管上皮细胞的坏死。胞的坏死。AAN临床表现临床表现 急性肾衰竭急性肾衰竭 慢性肾功能不全慢性肾功能不全 慢性肾小管慢性肾小管-间质损伤间质损伤AAN急性肾衰竭（一）急性肾衰竭（一）单次或在短期内服用大量的单味木通单次或在短期内服用大量的单味木通或木通煎剂而发病或木通煎剂而发病多多为为非非少少尿尿性性 ARF,ARF,伴伴大大剂剂量量药药物物对对消消化化道道或或造造血血系系统统的的一一些些中中毒毒症症状状,如如恶恶心心,呕呕吐吐,肝肝功功能能损损害害,甚甚至至贫贫血和血小板减少等血和血小板减少等一一般般无无高高血血压压,尿尿检检改改变变轻轻微微,可可有有少量蛋白尿及镜下血尿少量蛋白尿及镜下血尿AAN急性肾衰竭（二）急性肾衰竭（二）肾肾小小管管功功能能受受损损明明显显,尿尿 NAGNAG 酶酶,RBPRBP明明显显升升高高,糖糖尿尿,氨氨基基酸酸尿尿,低低渗渗尿尿和和肾肾小小管管性性酸酸中中毒毒。低低尿尿酸酸血血症症及及低低磷血症也是常见的表现。磷血症也是常见的表现。AAN急性肾衰竭（病理）急性肾衰竭（病理）肾肾小小管管上上皮皮细细胞胞损损伤伤,除除刷刷状状缘缘脱脱落落、细细胞胞空空泡泡变变性性外外,突突出出的的为为上上皮皮细细胞胞胞胞浆浆崩崩解解、脱脱落落致致TBM TBM 裸裸露露(“(“裸裸膜膜”),),可可见见上上皮皮胞胞浆浆内内嗜嗜碱碱性性物物质质沉沉积积,但但无无上上皮皮细细胞胞再再生生。即即使使在在发发病病1 1月月 及及3 3月月 仍仍无无上上皮皮细细胞再生现象胞再生现象,且无细胞浸润。且无细胞浸润。AAN慢性肾功能不全慢性肾功能不全长期服用含长期服用含AAAA的中成药或煎剂的中成药或煎剂,少数少数由急性中毒迁延发展所致。由急性中毒迁延发展所致。肾功能呈进行性减退肾功能呈进行性减退,伴贫血、高血压伴贫血、高血压和肾小管功能损伤。和肾小管功能损伤。B B 超示双肾缩小超示双肾缩小,肾活检弥漫寡细胞肾活检弥漫寡细胞性肾间质纤维化性肾间质纤维化,以皮质和髓质交界更以皮质和髓质交界更为严重。部分患者伴有肾间质血管病为严重。部分患者伴有肾间质血管病变和肾小球缺血性改变。变和肾小球缺血性改变。AAN慢性肾小管慢性肾小管-间质损伤间质损伤 1 1、均均有有明明显显的的肾肾小小管管功功能能障障碍碍,低低钾钾性性麻痹肾小管性酸中毒和范可尼综合征麻痹肾小管性酸中毒和范可尼综合征 2 2、尿、尿NAGNAG酶和酶和RBPRBP明显升高明显升高 3 3、糖糖尿尿,氨氨基基酸酸尿尿,磷磷酸酸盐盐尿尿,低低尿尿酸酸血血症症和和低低磷磷血血症症。尿尿钾钾排排泄泄增增加加,高高氯氯性性代代谢谢性性碱碱中中毒毒和和低低渗渗尿尿及及低低分分子子蛋蛋白白尿尿。ARFARF肾肾小小管管功功能能障障碍碍的的发发生生率率远远比比CRFCRF者高者高其其 他他如抗癫痫药、如抗癫痫药、利尿剂、利尿剂、脱水剂等脱水剂等如用药不当均可引起肾脏损伤。如用药不当均可引起肾脏损伤。药物性肾脏损害的诊断药物性肾脏损害的诊断用药史用药史 是最重要的诊断依据是最重要的诊断依据。根据可用。根据可用药种类、剂量和疗程，分析肾损害与药药种类、剂量和疗程，分析肾损害与药物毒性之间的可能因果关系。物毒性之间的可能因果关系。全身表现全身表现 不同类型不同类型DINDIN的临床表现各异，的临床表现各异，如过敏性如过敏性AINAIN常伴有发热、皮疹、关节痛常伴有发热、皮疹、关节痛和血、尿嗜酸性粒细胞增多等表现，而和血、尿嗜酸性粒细胞增多等表现，而大部分大部分DINDIN，尤以慢性肾损害者，临床过，尤以慢性肾损害者，临床过程隐匿，临床表现不典型。容易勿视。程隐匿，临床表现不典型。容易勿视。药物性肾脏损害的诊断药物性肾脏损害的诊断泌尿系表现泌尿系表现 及时发现泌尿系损害是早期诊断及时发现泌尿系损害是早期诊断DINDIN的重要线索。凡用药后出现以下泌尿系表现的重要线索。凡用药后出现以下泌尿系表现者，应者，应高度怀疑高度怀疑DINDIN可能：可能：少尿或无尿；少尿或无尿；蛋蛋白尿和管型尿；白尿和管型尿；血尿；血尿；结晶尿；结晶尿；不明原不明原因水肿因水肿不明原因高血压等。不明原因高血压等。尿酶增高和肾小尿酶增高和肾小管性蛋白尿是诊断管性蛋白尿是诊断DINDIN早期敏感的指标，通常可早期敏感的指标，通常可检测检测2 2微球蛋白、溶菌酶和微球蛋白、溶菌酶和N-N-乙酰乙酰-氨基葡氨基葡萄糖苷酶等。如临床表现不典型，无法确诊，萄糖苷酶等。如临床表现不典型，无法确诊，可考虑行肾活检以明确诊断。可考虑行肾活检以明确诊断。药物性肾损害的治疗药物性肾损害的治疗药物性肾损害的治疗药物性肾损害的治疗 1 治治疗疗以以预预防防为为主主,若若一一旦旦出出现现肾肾损损害害,应应立立即即停停药药,然然后后根根据据不不同同临临床床表表现现给给予予相相应应治疗。治疗。治治疗疗原原则则如如下下:严严格格掌掌握握用用药药指指征征,避避免免滥滥用用药药,注注意意用用药药的的剂剂量量,疗疗程程和和对对危危险险因因素素的发现及纠正的发现及纠正;用用药药期期间间严严密密监监测测尿尿酶酶、尿尿蛋蛋白白、尿尿沉沉渣渣及及肾肾功功能能等等,以以便便及及早早发发现现病病变变,及及时时调调整整药物剂量或停药药物剂量或停药;药物性肾损害的治疗药物性肾损害的治疗 2若若原原有有肾肾功功能能不不全全,尽尽量量选选用用肾肾毒毒性性小小的的药药物物,并并根根据据患患者者的的肌肌酐酐清清除除率率调调整整用用药药剂量及给药间期剂量及给药间期;避避免免反反复复、长长期期用用药药,止止痛痛药药要要防防止止成成瘾瘾;尽量避免与其他肾毒性或增效剂合用尽量避免与其他肾毒性或增效剂合用;对对磺磺胺胺类类等等易易在在尿尿中中结结晶晶药药物物,用用药药期期间间应多饮水应多饮水,碱化尿液碱化尿液,保持一定尿量保持一定尿量;药物性肾损害的治疗药物性肾损害的治疗 3使使用用二二性性霉霉素素、环环孢孢霉霉素素时时,可可同同时应用时应用钙离子拮抗剂以减轻其肾毒性钙离子拮抗剂以减轻其肾毒性;对对药药物物过过敏敏引引起起的的急急性性间间质质性性肾肾炎炎,可可短短期期使使用用肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素,并并禁禁止止使使用用致敏药物及该药的衍生物致敏药物及该药的衍生物;早早期期马马兜兜铃铃酸酸肾肾病病可可试试用用中中小小剂剂量量的的肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素治治疗疗,可可减减缓缓肾肾衰衰发发展展速速度。度。药物性肾损害的预防药物性肾损害的预防 1药物剂量、用药期限药物剂量、用药期限与药物性肾损害发生密切相与药物性肾损害发生密切相关。因为应用这些药物时关。因为应用这些药物时,在某种程度上是可以在某种程度上是可以预测肾损害发生的预测肾损害发生的,因而建立因而建立安全的用药计划安全的用药计划显显得十分重要。做为得十分重要。做为近曲小管损害的指标近曲小管损害的指标,测定测定22微球蛋白或微球蛋白或11微球蛋白等低分子量蛋白或微球蛋白等低分子量蛋白或NAGNAG等等有助于诊断。应用顺铂或氨甲喋呤时有助于诊断。应用顺铂或氨甲喋呤时,应在充分应在充分利尿状态利尿状态下用药以促进其排泄。大量应用氨甲喋下用药以促进其排泄。大量应用氨甲喋呤等酸性药物呤等酸性药物,通过通过碱化碱化尿液尿液,提高溶解度等措施提高溶解度等措施可减轻肾损伤。可减轻肾损伤。关根孝司关根孝司:综合临床综合临床:51(4):839,2002:51(4):839,2002 药物性肾损害的预防药物性肾损害的预防 2氨基甙类抗菌素氨基甙类抗菌素每日一次应用也有效。对每日一次应用也有效。对于由药理学机制引起者于由药理学机制引起者,如果充分理解其如果充分理解其药物特性药物特性,可在某种程度上预见肾损害发可在某种程度上预见肾损害发生生,以谋求早期发现。以谋求早期发现。应用应用NSAIDsNSAIDs或或ACEACE阻断剂阻断剂等药物时等药物时,要考虑要考虑到发生肾损害的可能性到发生肾损害的可能性,当发现可疑所见当发现可疑所见或数据时或数据时,应立即中止用药。应立即中止用药。由由药物变态反应药物变态反应而发生的间质性肾炎而发生的间质性肾炎,很很大程度上受个人的特异体质的影响大程度上受个人的特异体质的影响,难以难以预测预测,也有为数不少的病例难以做出诊断。也有为数不少的病例难以做出诊断。药物性肾损害的预防药物性肾损害的预防 3患者为患者为新生儿或老年人新生儿或老年人时时,因肾功能不因肾功能不成熟或低下成熟或低下,或已经存在肾损害或已经存在肾损害,对于对于这些患者必须特别慎重应用肾损害药这些患者必须特别慎重应用肾损害药物。物。中中药药应应用用时时应应严严格格掌掌握握适适应应证证,将将剂剂量量控控制制在在安安全全范范围围;用用药药过过程程中中注注意意观观察察是是否否出出现现肾肾损损害害的的征征象象,并并及及时时处处理理;肾肾功功能能不不全全的的患患者者对对有有肾肾毒毒性性的的中中草草药慎用或禁用。药慎用或禁用。