药综备考药物化学知识点抗病毒和抗艾滋病药.pdf
第一节抗病毒药病毒感染的过程：吸附、侵入、脱壳、生物合成、成熟和释放1、抗病毒药物通过影响病毒复制周期的某个环节而实现的，只对病毒抑制，不能直接杀死病毒2、分类阻止病毒在细胞内吸附：丙种球蛋白阻止病毒穿入细胞：金刚环胺干扰病毒核酸复制：利巴韦林、碘苷影响核糖体翻译：酞丁安、美替沙腙3、抑制病毒复制初始时期的药物（一）金刚环胺类结构饱和的三环癸烷，形成刚性笼状结构性质盐酸金刚烷胺易溶于水，口服吸收好，可通过血脑屏障，约90的药物以原型从肾排出作用机制抑制病毒颗粒进入宿主细胞，抑制病毒复制的早期阶段，阻止病毒基因的脱壳及阻断核酸转移入宿主细胞临床应用预防、治疗各种A 型流感病毒，但对B型流感病毒引起的呼吸道感染无效尤其对亚洲A2型流感病毒特别有效（二）干扰素及干扰素诱导剂干扰素（interferon）是病毒或其他诱导剂进入人体后，免疫细胞产生的一类特殊的糖蛋白（分子量 20KD 160 KD）。能够激活人体的免疫系统，抑制病毒的生长和繁殖，其中-干扰素具有广谱的抗病毒作用，通过与感染细胞表面特定抗原的结合，抑制m-RNA的转录和翻译。一些小分子化合物或者特殊的双链多核苷酸能够诱导人体产生干扰素，此类药物称为干扰素诱导剂。（三）流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NA 抑制剂、唾液酸酶抑制剂）NA 是病毒释放过程所需的关键酶作用机制抑制 NA，阻断流感病毒的复制过程药物扎那米韦、奥司他韦（达菲）机制特异性抑制A、B型流感病毒NA，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，阻止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制4、干扰病毒核酸复制的药物（1）作用机理竞争性地和DNA 聚合酶或 RNA 聚合酶相结合，抑制酶活性，干扰病毒核酸的合成，产生抗病毒作用（2）分类核苷类：嘧啶核苷类（碘苷）、嘌呤核苷类（阿昔洛韦）非核苷类：利巴韦林都是基于代谢拮抗的原理（3）药物碘苷代谢碘苷本身无活性，被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成三磷酸碘苷，后者是活性苷形式碘苷可与胸腺嘧啶脱氧核苷酸竞争性抑制DNA 聚合酶的原因：两者结构相似，在尿嘧啶的5 位用 I取代其 C-5-CH3，I 的半径为 0.215 纳米，和甲基的半径0.200纳米相近，因此碘苷可与胸腺嘧啶脱氧核苷酸竞争性抑制DNA 聚合酶，阻碍病毒 DNA 的合成屈氟尿苷：抑制腺苷酸合成酶阿糖胞苷：阻断脱氧嘧啶苷形成，从而抑制病毒DNA 生成阿昔洛韦作用机制抑制病毒编码的胸苷激酶和DNA 聚合酶，抑制感染细胞中DNA 的合成，不影响非感染细胞的DNA 复制优化阿昔洛韦水溶性差，口服生物利用低，此外持续时间短。地昔洛韦为前药，改善了其水溶性；更昔洛韦改善了对巨细胞病毒的疗效，喷昔洛韦进一步延长了作用的时间。利巴韦林（三氮唑核苷、病毒唑）机制利巴韦林-磷酸脂可抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶，抑制GMP 的生物合成应用本品为广谱非核苷类抗病毒药物，对DNA 及 RNA病毒都有效5、影响核糖体翻译的药物机制阻断了在细胞核糖体上将mRNA 的遗传信息翻译到蛋白质中去，减少病毒蛋白质的合成药物美替沙腙、酞丁安问答1、从碘苷（Idoxuridin）的作用机理说明其为何具有选择性？碘苷的化学结构与胸腺嘧啶脱氧核苷相似，在尿嘧啶的5 位以 I 取代胸腺嘧啶5 位的 CH3，两者半径相似，因此碘苷可与胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性抑制DNA 聚合酶，阻碍病毒DNA的合成。碘苷本身无活性，在体内被细胞和病毒胸腺嘧啶核苷激酶磷酸化生成其活性形式三磷酸碘苷。在磷酸化过程中，由于单纯疱疹病毒编码的病毒胸腺嘧啶核苷激酶催化活性高于细胞内的酶，从而造成碘苷在病毒中的浓度高于正常细胞，具有选择性。2、为什么碘苷口服无效？碘苷也是胸苷磷酸化酶、胸苷酸合成酶的底物，这2 个酶使碘苷和单磷酸碘苷在体内分解为 5-碘代尿嘧啶、单磷酸尿苷，进而失去抗病毒活性，所以碘苷口服无效。第二节抗艾滋病药物1、艾滋病AIDS全称：获得性免疫缺陷综合症，是由人类免疫缺陷病毒型（HIVI）引起的严重感染性疾病2、抗艾滋病药分类逆转录酶抑制剂逆转录酶（RT）是 HIV病毒将 RNA逆转录为 DNA 时必须的一种酶,对于 HIV 病毒的复制具有关键的意义核苷类（NRTIs）：齐多夫定（AZT）、司他夫定、拉米夫定、去羟肌苷非核苷类：奈韦拉平、恩非韦伦HIV 蛋白酶抑制剂肽类抑制剂拟肽类抑制剂：沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦非肽类抑制剂：萘非那韦3、核苷类抗病毒药的共同作用机理：药物在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，竞争性抑制逆转录酶活性，中止病毒DNA的延长4、齐多夫定（AZT）结构：3 为叠氮基团，不是羟基，掺入DNA 后，阻止3，5-双磷酸酯键的形成，引起DNA键断裂作用机理：齐多夫定为核苷类逆转录酶抑制剂，与天然的三磷酸脱氧胸苷竞争性与HIV逆转录酶结合阻碍病毒DNA的合成构效关系5、非核苷类奈韦拉平作用机制不需磷酸化活化，直接与逆转录酶的非底物结合部位结合，抑制逆转录酶活性。不抑制细胞 DNA 聚合酶构效关效三个环中，外侧环必须有一个是吡啶环，2 个均为吡啶环活性最好吡啶基 4 位必须有一体积小的亲脂性取代基，如甲基内酰胺必须有一个游离的H 质子应用只能与核苷类抑制剂联用成年晚期HIV感染者鸡尾酒疗法：恩非韦伦、ZDV、3DC 合用6、HIV蛋白酶抑制剂HIV 蛋白酶是 HIV 基因产生的一种非常特殊的酶,属于天冬氨酸蛋白酶.能够将多聚蛋白裂解,变成病毒需要的蛋白新药设计思路：肽类结构拟肽类（结构简化）非肽化合物分类肽类抑制剂拟肽类抑制剂：沙奎那韦（沙奎那韦是第一个上市的HIV-1 蛋白酶抑制剂,可以口服,与核苷类逆转录酶抑制剂联合使用,治疗晚期的HIV感染）、利托那韦等非肽类抑制剂：奈非那韦等
