罕见病诊疗规范-重症先天性粒细胞缺乏症19688.pdf

重庆市罕见病诊疗规范538重症先天性粒细胞缺乏症一、诊疗规范（一）概述重症先天性中性粒细胞缺乏症（severe congenital neutropenia，SCN）是一种以低水平粒细胞（200/mm3）为特征的，与不同基因相关的遗传病，表现为严重的中性粒细胞减少和骨髓成熟障碍。（二）病因和流行病学目前已知的发病机制是髓系细胞凋亡增加。相关基因突变最终导致髓系前体细胞过度凋亡，可能是由未折叠蛋白反应激活所致。根据突变类型和遗传背景的研究，SCN 患者中性粒细胞减少的表达可以是相同的或不同的，这提示本病可能存在不同的发病机制，或可能是基因相互作用的结果。普通人群的患病率估计为 1/333 300 1.7/333300。新生儿的年发病率约为 1/250 000。无特殊性别倾向。美国的调查数据显示，大多数患者为白种人。（三）临床表现患者临床表现为口咽炎、中耳炎、呼吸系统感染、蜂窝织炎及皮肤感染，常由葡萄球菌及链球菌感染所致。在出现骨髓储备下降的重度中性粒细胞减少患者中，2 岁之前大部分患儿都发生过口腔溃疡及疼痛性牙龈炎。如伴弥漫性胃肠道病变，可引起类似克罗恩病的腹痛和腹泻表现。嗜中性粒细胞减少症可导致各个部位遭受反复细菌或真菌感染，其中主要受累部位为皮肤粘膜、耳鼻、咽喉和肺。感染通常非常严重甚至是致命性的。约 15的患者进展为急性白血病或骨髓增生异常综合征。患儿通常不伴有特征性畸形。（四）辅助检查1.实验室检查 全血细胞计数及外周血细胞形态学分析均可发现中性粒细胞数减少，可伴单核细胞增多。2.骨髓涂片 骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒 细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。重庆市罕见病诊疗规范5393.影像学检查 因该病患儿易反复发生感染，故影像学可能发现耳、鼻、肺部乃至肠道的感染表现。4.基因检测 SCN 是一种遗传性疾病，迄今为止，根据重度慢性中性粒细胞减少国际登记站（https:/depts.washington.edu/registry/）的数据，已经报道超过 100 种基因突变。包括最早发现的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因（ELANE，以前称 ELA2）、GFI1 基因、HAX1 基因和威斯科特-奥尔德里奇综合征（WASP）的激活基因等。这些突变的组合会导致嗜中性粒细胞生成缺陷及凋亡增加。根据致病突变可分为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和 X 连锁遗传：由ELANE 突 变所致的 SCN 是一种常染色体显性遗传疾病，发生于 50 60的患者。已经报道了数个 ELANE 突变位点。由 Kostmann 描述的首个家族及其他最近报道的家族，都有常染色体隐性遗传的 HAX1 突变。X 连锁遗传见于湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征（Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）基因突变所致的 SCN，该基因又称 WASP 基因。其他基因突变也有报道，包括 G6PC3.GFI1.SBDS 及 JAGN1。然而，仍有大约 40病例的遗传基础尚不清楚。（五）诊断诊断需结合病史、体格检查、实验室检查及基因检测综合确诊。其中细胞学确诊指征：显示与单核细胞增多有关的重症中性粒细胞缺乏症。SCN 骨髓检查的典型表现为骨髓增生程度正常或稍微降低，伴早期髓系“停滞”在早幼粒细胞/中幼粒细胞阶段，常伴有不典型细胞核及胞质空泡形成。进行基因检测也是诊断所必需的。（六）鉴别诊断临床发现中性粒细胞减少时，应与其他可能引起中性粒细胞减少的疾病相鉴别。SCN 通常只有中性粒细胞减少伴单核细胞增多，不伴有其他外观畸形，血红蛋白和血小板计数通常正常。临床上需鉴别以下疾病，如 Shwachman-Diamond 综合征（SDS）、糖原累积病（glycogen storage disease，GSD）1b 型、WHIM 综 合征（warts，hypogammaglobulinemia，infections，myelokathexis，WHIM，即疣、低丙种球蛋白血症、感染及先天性骨髓粒细胞缺乏症）、自身免疫性淋巴细胞增生综合征（autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS）、Cohen 病以及 Hermansky-Pudlak 综合征 2 型等。（七）遗传咨询与产前诊断如果先证者基因型已经明确，可进行产前诊断。不同突变类型的遗传方式不同：ELA2 和GFI1 是常染色体显性遗传，HAX1 是常染色体隐性遗传，WASP 是 X 连锁隐性遗传。遗传咨询至关重要，应考虑家族史和基因突变类型。（八）治疗1.及时预防，积极控制感染 所有发热或感染应立即就医，由医院检查、确诊并积极治疗。必要时预防性抗生素可用于预防感染，是否必须预防性使用抗生素尚存在一些争议。但有一些建重庆市罕见病诊疗规范540议选择复方磺胺甲恶唑片 50mg/（kgd）用以预防，尤其是慢性肉芽肿并合并中性粒细胞减少的患儿。2.应用造血生长因子（特别是 G-CSF）可改善嗜中性粒细胞减少症以及对感染的易感性，重症感染时可连续给药。G-CSF 的所需剂量差别很大。起始剂量 5g/kg，每 35 天增加 5g/kg 直至有效。长期持续使用高剂量 G-CSF 超过 20g/（kgd）可能诱发白血病，因此，若需连续高剂量治疗，应考虑进行骨髓移植。另外，目前发现使用 G-CSF 治疗的 SCN 患者中，骨质丢失的发生率较高。现已知这是 G-CSF 治疗的一个副作用。因此，应当监测骨密度以及血 25-羟维生素 D 水平，必要时积极治疗骨质疏松。3.定期监测骨髓涂片 因该病有向恶性病转化的风险和趋势。SCN 患者易发生骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）和急性白血病，后者主要是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），但也有急性淋巴细胞性白血病、慢性粒-单核细胞性白血病以及双表型急性白血病的报道。4.造血干细胞移植（HSCT）是该病的根治手段。Fioredda 等评估了欧洲 136 例 SCN 患者进行异基因 HSCT 的预后。移植 3 年后的总体生存率为 82%，移植相关病死率为 17%。减低强度的预处理方案已成为 HSCT 的一种有效方法，由于较少暴露于遗传毒性物质，如放疗和烷基化药物，使患者具有较少的急性和长 期不良反应。对于不同的基因突变类型，异基因 HSCT 的疗效可能还具有一定的个体差异。另外，恶性克隆演变和对 G-CSF 治疗无效也是异基因 HSCT 的适应证。（九）诊疗流程重庆市罕见病诊疗规范541重症先天性中性粒细胞缺乏症诊疗流程图二、质控指标1.血常规的监测正规医院随访血常规。2.基因检测尽可能检测目前已报道的相关基因。3.感染的预防及治疗效果4.G-CSF 的使用指针及疗效评估。5.造血干细胞移植的指针。三、转诊标准1.上转：（1）中性粒细胞持续减少伴有感染，需转上级医院进一步明确诊断。（2）确诊的 SCN 患者发生严重感染。（3）G-CSF 治疗无效，需考虑造血干细胞移植者。2.下转：（1）确诊后病情稳定。（2）严重感染控制后。（3）造血干细胞移植后，病情平稳。