抗血小板药物的临床选择 (2).ppt

关于抗血小板药物的临床选择(2)现在学习的是第1页，共48页血栓形成血栓形成心脑血管事件共心脑血管事件共同发病基础同发病基础现在学习的是第2页，共48页血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物和纤溶剂。抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物和纤溶剂。抗血小板是抗栓治疗的重要手段之一抗血小板是抗栓治疗的重要手段之一抗血小板是抗栓治疗的重要手段之一抗血小板是抗栓治疗的重要手段之一现在学习的是第3页，共48页血小板的生理功能n血小板为无核血细胞，主要功能是止血，寿命约为10天n 血小板表面有很多受体与激活有关，包括胶原、ADP和凝血酶受体。这些受体与相应的配体结合激活一系列的细胞内信号传导途径，引起血小板表面糖蛋白IIb/IIIa复合物的转化，使之能与纤维蛋白原结合，使血小板发生聚集。n抗血小板药的作用靶点就是信号传导的各个通道和位点。现在学习的是第4页，共48页抗血小板药物分类及作用机理GP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素PAFPAF凝血酶凝血酶ADPADPTXATXA2 2胶原胶原纤维蛋白原纤维蛋白原GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂抵克力得抵克力得氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林腺苷腺苷ADPADPAMPAMP前列环素前列环素潘生丁潘生丁,西洛他唑西洛他唑摄取摄取血小板活化途径与抗血小板药物血小板活化途径与抗血小板药物 现在学习的是第5页，共48页常用抗血小板制剂血栓素 A2 抑制剂（环氧化酶抑制剂）-阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂-潘生丁糖蛋白(GP)IIb/IIIa 阻滞剂-abciximab,tirofibanADP-受体拮抗剂-氯吡格雷（波立维），噻氯吡定现在学习的是第6页，共48页阿司匹林作用机制n抑制前列腺素合成酶、减少PGH2和TXA2合成n抑制环氧化酶n抗炎作用现在学习的是第7页，共48页急性缺血性卒中应用阿司匹林的循征医学证据国际卒中试验(International Stroke Trial,IST)36个国家的467家医院，急性缺血性卒中19435例，48小时内给予阿司匹林，阿司匹林300mg/d,观察14天，死亡率和卒中复发率显著下降中国急性卒中试验Chinese Acute Stroke Trial,CAST）中国413家医院，21106例急性缺血性卒中，48小时内给予阿司匹林，阿司匹林160mg/d,观察28天，死亡率和卒中复发率显著下降现在学习的是第8页，共48页Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0 0.5 1.0 1.5 2.0 利于抗血小板治疗利于抗血小板治疗 不利于抗血小板治疗不利于抗血小板治疗疗效疗效 P P.0001.000122 213.210.7所有试验所有试验所有试验所有试验25 214.811.7所有（除外急性卒中）所有（除外急性卒中）所有（除外急性卒中）所有（除外急性卒中）26 310.28.0其他高危因素其他高危因素其他高危因素其他高危因素11 39.18.2急性卒中急性卒中急性卒中急性卒中22 421.417.8既往卒中既往卒中既往卒中既往卒中/TIA/TIA30 414.210.4急性心梗急性心梗急性心梗急性心梗25 417.013.5既往心梗既往心梗既往心梗既往心梗机会降低机会降低,%对照组对照组,%抗血小板抗血小板治疗治疗,%分类分类ATC荟萃分析荟萃分析阿司匹林对心脑血管疾病二级预防疗效阿司匹林对心脑血管疾病二级预防疗效。*荟萃分析287项随机临床对照研究,超过200000研究人群2/3抗血小板药物为阿司匹林现在学习的是第9页，共48页阿司匹林使严重血管事件风险下降约阿司匹林使严重血管事件风险下降约1/4阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约1/3ATCATC荟萃分析结果荟萃分析结果阿司匹林使非致死性卒中风险下降约阿司匹林使非致死性卒中风险下降约1/4阿司匹林使血管性死亡风险下降约阿司匹林使血管性死亡风险下降约1/6Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86现在学习的是第10页，共48页阿司匹林剂量阿司匹林剂量(mg/d)血管事件血管事件(%)阿司匹林阿司匹林 对照对照危险降低危险降低(%)500 1500 14.517.219 3160 32511.514.826 375 15075 15010.910.915.215.232 632 67517.319.413 8所有剂量12.916.023 20 0.5 1.0 1.5 2.0有利于阿司匹林 不利于阿司匹林治疗获益 P.0001Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.ATC荟萃分析显示荟萃分析显示100(75-150)mg/d是长期服用最佳剂量是长期服用最佳剂量现在学习的是第11页，共48页AHA/ACC/ASAAHA/ACC/ASA二级预防指南二级预防指南动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症，终身使用动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症，终身使用阿司匹林阿司匹林75-162mg/d（I，A）2006AHA/ACC动脉粥样硬化心血管事件二级预防指南动脉粥样硬化心血管事件二级预防指南 推荐绝大多数患者卒中发作推荐绝大多数患者卒中发作2448小时内口服小时内口服 阿司匹林（初始剂量阿司匹林（初始剂量325mg）（）（I，A）2007AHA/ASA脑梗死急性期指南脑梗死急性期指南下肢下肢PAD患者，患者，75-325mg/d阿司匹林可安全有效阿司匹林可安全有效的降低心梗、卒中和心血管死亡危险（的降低心梗、卒中和心血管死亡危险（A）2007ACC/AHA PAD指南指南现在学习的是第12页，共48页一级预防研究一级预防研究nWHS是使用低剂量阿司匹林对女性心血管疾病进行一级预防的研究，主要终点为首次主要心脑血管事件。n小剂量阿司匹林显著降低45 岁健康女性的首次脑梗死24%。WHS首次明确证实阿司匹林可以降低健康人群的卒中危险。n对于65岁以上老年女性的亚组分析证实，首次心脑血管事件危险降低26%，其中，心肌梗死危险降低34%，缺血性卒中危险降低30%。糖尿病亚组首次脑梗死降低 58%。现在学习的是第13页，共48页阿司匹林一级预防指南推荐阿司匹林一级预防指南推荐2002AHA心血管疾病和卒中一级预防指南ASA75160mg/d用于风险较高的人群（尤其是10年冠心病风险10）（I A）2002美国预防特别工作组（U.S.PSTF）10年冠心病风险大于等于6的患者推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d作为一级预防用药2006年AHA/ASA一级预防指南具有心脑血管事件中、高危风险患者（10年心脑血管事件风险6%-10%），推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d预防心脑血管事件（包括，但不仅限于卒中）（I A）现在学习的是第14页，共48页2006年年ACC/AHA/ESC房颤防治指南房颤防治指南非瓣膜性房颤患者合并以下任何一项明确非瓣膜性房颤患者合并以下任何一项明确的危险因素，根据出血并发症发生风险、的危险因素，根据出血并发症发生风险、适于长期持续安全抗凝治疗能力的评估和适于长期持续安全抗凝治疗能力的评估和患者的意愿，可考虑应用阿司匹林或维生患者的意愿，可考虑应用阿司匹林或维生素素K拮抗剂抗栓治疗一级预防血栓栓塞：拮抗剂抗栓治疗一级预防血栓栓塞：75岁（尤其是女性患者）、高血压、心岁（尤其是女性患者）、高血压、心力衰竭、左室功能不全、糖尿病（力衰竭、左室功能不全、糖尿病（a，A）AHA/ASA2006年一级预防指南年一级预防指南颈动脉狭窄，如无禁忌推荐应用阿司匹林颈动脉狭窄，如无禁忌推荐应用阿司匹林（I B）阿司匹林一级预防指南推荐阿司匹林一级预防指南推荐阿司匹林一级预防指南推荐阿司匹林一级预防指南推荐现在学习的是第15页，共48页阿司匹林一级预防人群简易评估法阿司匹林一级预防人群简易评估法现在学习的是第16页，共48页血压控制良好的高血压患者推荐使用阿司匹林血压控制良好的高血压患者推荐使用阿司匹林指南荟萃指南荟萃血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林。血压控制的高血压患者考虑使用阿司匹林。（JNC 7JNC 7）小剂量阿司匹林对小剂量阿司匹林对5050岁以上、血清肌酐中度升高或岁以上、血清肌酐中度升高或1010年总心血管风险大于年总心血管风险大于20%20%的高的高血压病人有益血压病人有益（中国高血压防治指南（中国高血压防治指南 20052005）高血压无心血管疾病患者，如大于高血压无心血管疾病患者，如大于高血压无心血管疾病患者，如大于高血压无心血管疾病患者，如大于50505050岁或肌酐中度增高，岁或肌酐中度增高，岁或肌酐中度增高，岁或肌酐中度增高，或心血管风险增加，则获益大于风险（心梗降低获益或心血管风险增加，则获益大于风险（心梗降低获益或心血管风险增加，则获益大于风险（心梗降低获益或心血管风险增加，则获益大于风险（心梗降低获益大于出血风险），应考虑应用小剂量阿司匹林。大于出血风险），应考虑应用小剂量阿司匹林。大于出血风险），应考虑应用小剂量阿司匹林。大于出血风险），应考虑应用小剂量阿司匹林。（ESH2007ESH2007ESH2007ESH2007）高血压患者，血压控制稳定（高血压患者，血压控制稳定（150/90 mm Hg18岁n彩超证实的颈动脉狭窄（非手术治疗）50%(峰值流速 120 cm/sec)n近3个月狭窄同侧TIA缺血性卒中n卒中由CT证实，TIA30分钟和一过性黑朦在TCD测定同侧MCA1小时至少发现1个典型MES现在学习的是第27页，共48页 CARESS:研究设计随机、双盲、安慰剂对照、平行组(n100)D1D2D7 1 ClopidogrelN50RASA 75 mg o.d.to all patients from D1 to D71 PlaceboN50D-1 MES detection MES detectionASA+CLO 300 mg ASA+CLO 75 mg o.d.ASA+Placebo ASA+Plac o.d.筛查筛查 MES 测定测定 Gate keeper现在学习的是第28页，共48页 CARESS:结论增加氯吡格雷可以减少症状性颈动脉狭窄病人的MES在24小时相对风险减少 25.2%，第7天减少 37.3%栓塞风险在24小时减少 62.7%，第7天减少61.1%增加氯吡格雷减少动脉粥样硬化血栓事件增加氯吡格雷没有更多的出血事件 现在学习的是第29页，共48页 CHARISMA 研究氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成高危无事件患者氯吡格雷用于动脉粥样硬化血栓形成高危无事件患者和曾有缺血事件患者的处理和预防和曾有缺血事件患者的处理和预防主要目的:在年龄45岁、接受包括小剂量ASA在内的标准治疗的高危患者中，评价氯吡格雷 75 mg 每日一次在预防发生严重缺血并发症（卒中、MI、心血管性死亡）方面是否优于安慰剂。次要目的:评价氯吡格雷在死亡或严重出血发生率方面的安全性现在学习的是第30页，共48页 CHARISMA 试验的设计*MI(致死性或非致死性致死性或非致死性),脑卒中脑卒中(致死性或非致死性致死性或非致死性),或心血管性死亡或心血管性死亡;事件驱动试验事件驱动试验氯吡格雷氯吡格雷 75 mg/天天(n=7802)安慰剂安慰剂 1片片/天天(n=7801)第第1个月个月随访随访末次随访末次随访(固定的研究固定的研究结束日期结束日期)年龄年龄 45 岁有动脉粥样岁有动脉粥样硬化血栓形成事件高危的硬化血栓形成事件高危的患者患者R双盲治疗直到双盲治疗直到1040个主要疗效事件个主要疗效事件*小剂量小剂量 ASA 75 162 mg/天天小剂量小剂量 ASA 75 162 mg/天天(n=15603)每每6个月随访个月随访第第3个月个月随访随访Bhatt DL,Topol EJ,et al.Am Heart J 2004;148:263268.终点事件终点事件18个月个月现在学习的是第31页，共48页0 6 12 18 24 301086420月主要终点累积发生率（）阿司匹林组阿司匹林组阿司匹林氯吡格雷组阿司匹林氯吡格雷组P=0.22稳定期患者稳定期患者/一级预防人群：阿司匹林优于阿司匹林氯一级预防人群：阿司匹林优于阿司匹林氯吡格雷吡格雷在阿司匹林基础上加用氯吡格雷疗效无无进一步增加加用氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组加用氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组N Engl J Med 2006,354:115603例心血管疾病患者或多个危险因素患者，阿司匹林75162mg/d vs 氯吡格雷75mg/dCHARISMA研究现在学习的是第32页，共48页CHARISMA的结论的结论确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病（冠心病、脑血管病或外周动脉病）的患者，长期氯吡格雷+ASA治疗的结果是显著降显著降低低动脉粥样硬化血栓形成事件（心梗/脑卒中/CV死亡）发生率达12.5%，与单用ASA相比，严重出血无显著增多。有多重危险因素但未确诊未确诊动脉粥样硬化血栓形成性疾病的患者，双重抗血小板治疗无益双重抗血小板治疗无益；观察到增加出血。现在学习的是第33页，共48页 脑血管病中氯吡格雷的临床研究试验试验病人病人治疗治疗最长随访最长随访结果CAPRIE1MI,缺血性卒中，周围血管病氯吡格雷.ASA36 月在减少长期缺血性事件上氯吡格雷优于安慰剂，安全性相当MATCH2TIA 或缺血性卒中氯吡格雷加ASA或安慰剂18 月ASA没有带来额外的作用，增加出血风险CARESS3症状性颈动脉狭窄ASA加氯吡格雷或安慰剂7 天在减少症状性栓塞中氯吡格雷优于安慰剂，安全性相当CHARISMA Stroke Sub Study4MI,卒中,PAD,或高危人群ASA加氯吡格雷或安慰剂36 月与对于治疗30天以上的患者相比，治疗 30天的患者双抗血小板治疗显示优越性，增加出血程度轻现在学习的是第34页，共48页双嘧达莫（潘生丁）和西洛他唑GP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素PAFPAF凝血酶凝血酶ADPADPTXATXA2 2胶原胶原纤维蛋白原纤维蛋白原腺苷腺苷ADPADPAMPAMP前列环素前列环素潘生丁潘生丁,西洛他唑西洛他唑摄取摄取增高血小板环核苷酸含量的药物现在学习的是第35页，共48页PRoFESS研究研究n在抗高血压治疗的基础上，比较Aggrenox（200mg双密达摩和25mg阿司匹林的复合制剂）与氯吡格雷，以及安慰剂在预防卒中复发方面的安全性和有效性。n阿司匹林缓释双嘧达莫复合制剂VS氯吡格雷有效降低脑梗死患者心脑血管事件n大出血发生率Aggrenox组4.1%,氯吡格雷组3.6%，p=0.057，且获益风险比两组间无明显差异。现在学习的是第36页，共48页潘生丁不作为抗血小板药物单独使用 口服常规剂量潘生丁能增加稳定性心绞痛患者运动诱导的心肌梗死发生率，因此不能作为抗血小板药物使用 -2002AHA/ACC Guideline现在学习的是第37页，共48页AHA/ACC 2006 指南推荐指南推荐下肢下肢PAD或间歇跛行患者（无心功能不全），西洛他唑可或间歇跛行患者（无心功能不全），西洛他唑可以改善症状、提高行走距离以改善症状、提高行走距离（A）西洛他唑主要作为改善症状的药物推荐使用于无心功能不全的PAD患者。阿司匹林同样在PAD患者获得指南A级推荐现在学习的是第38页，共48页 GP IIb/IIIa受体拮抗剂作用机制受体拮抗剂作用机制阻断血小板与纤维蛋白原的特异性结合，抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集GP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIaGP IIb/IIIa血小板血小板5-5-羟色胺羟色胺肾上腺素肾上腺素PAFPAF凝血酶凝血酶ADPADPTXATXA2 2胶原胶原纤维蛋白原纤维蛋白原GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂腺苷腺苷ADPADPAMPAMP前列环素前列环素摄取摄取现在学习的是第39页，共48页PCIPCI 者应用GP IIb/IIIaGP IIb/IIIa受体拮抗剂可降低死亡风险受体拮抗剂可降低死亡风险受体拮抗剂可降低死亡风险受体拮抗剂可降低死亡风险有利于治疗组有利于治疗组有利于对照组有利于对照组Karvouni E,et al.J Am Coll Cardiol.2003;41:26-32.0.010.020.050.10.20.512510205010015,651合计20642002ESPRIT1072002Tamburino892002Petronio10462002CADILLAC-PCI10362002CADILLAC-支架3002001ADMIRAL4012000ISAR227921999EPILOG2251999ERASER16031999EPISTENT4831998RAPPORT21411998RESTORE12651997CAPTURE20991997EPIC患者数时间试验现在学习的是第40页，共48页UA/NSTEMI 合并阿司匹林及氯吡格雷阿昔单抗，埃替非巴肽，替罗非班（IIa，B）UA/NSTEMI 合并阿司匹林阿昔单抗，埃替非巴肽，替罗非班（I，A）STEMI阿昔单抗（IIa，B）埃替非巴肽，替罗非班（IIb，C）择期PCI阿昔单抗，埃替非巴肽，替罗非班（IIb，B）GP IIb/IIIa 受体拮抗剂的应用受体拮抗剂的应用Circulation 2005;112(suppl1):III-55-III-72UA/NSTEMI PCI应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂可降低死亡率UA/NSTEMI 无PCI埃替非巴肽和替罗非班可以应用，但不推荐应用阿昔单抗STEMI溶栓治疗不推荐应用阿昔单抗STEMI未溶栓治疗阿昔单抗有助于降低死亡率PCIACS现在学习的是第41页，共48页EUSI(欧洲卒中促进会)推荐意见推荐意见n适当的抗血小板治疗应该被用于预防卒中再发和继发血管性事件(level I).三种 首选治疗:Aspirin 50-325 mg；氯吡格雷；aspirin(50 mg)联合缓释双嘧达莫(200 mg Bid)n在高危病人(level III)和aspirin及双嘧达莫不耐受的病人中(level IV)氯吡格雷为首选治疗 n有TIA或缺血性卒中合并不稳定心绞痛或非Q波心梗的病人，应该采用氯吡格雷 75 mg 联合 aspirin 75 mg 治疗(level III)n不能使用 aspirin 或氯吡格雷的患者，缓释双嘧达莫(200 mg Bid)可作为替代治疗(level II).现在学习的是第42页，共48页2006 美国卒中协会美国卒中协会 推荐意见推荐意见n 对于非心源性卒中或TIA患者，推荐抗血小板治疗而非抗凝治疗来减少继发卒中和其他心血管事件的发生(Class I,Evidence A)首选治疗：aspirin(50-325 mg qd);aspirin+缓释双嘧达莫(25/200 mg bid);氯吡格雷(75 mg qd)nASA联合缓释双嘧达莫和氯吡格雷是安全的.ASA联合缓释双嘧达莫被推荐可替代单用ASA.(Class IIa,Level A)n氯吡格雷被推荐可替代单用ASA.(Class IIb,Level B)在氯吡格雷基础上加用ASA会增加出血风险，卒中或TIA病人不建议常规使用(Class III,Level A)n ASA过敏的患者，推荐使用 氯吡格雷(Class IIa,Level B)对于使用ASA时发生缺血性脑血管事件的患者，没有合理的证据证明增加ASA剂量能带来额外的益处。现在学习的是第43页，共48页，50-100mg/d50-100mg/d中国专家共识中国专家共识一、急性缺血性卒中一、急性缺血性卒中1.1.对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林（对于不进行溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该使用阿司匹林（100-100-300mg/d300mg/d）；应用）；应用2-42-4周后调整为二级预防长期用药剂量（周后调整为二级预防长期用药剂量（75-150mg/d75-150mg/d）2.2.溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该在溶栓治疗溶栓治疗的急性缺血性卒中患者，应该在溶栓治疗2424小时后使用阿司匹小时后使用阿司匹林（林（100-300mg/d100-300mg/d）3.3.除非有阿司匹林使用禁忌证，否则不能用其他抗血小板药物代替阿司匹林除非有阿司匹林使用禁忌证，否则不能用其他抗血小板药物代替阿司匹林现在学习的是第44页，共48页，50-100mg/d50-100mg/d对对中国专家共识中国专家共识二、非心源性卒中和二、非心源性卒中和TIATIA二级预防二级预防1.1.对于非心源性卒中和对于非心源性卒中和TIATIA的病人，建议使用抗血小板药物，阿的病人，建议使用抗血小板药物，阿司匹林（司匹林（75-150mg/d75-150mg/d）；阿司匹林和双密哒莫的复合制剂）；阿司匹林和双密哒莫的复合制剂（aggrenoxaggrenox）；或氯吡格雷（或氯吡格雷（75mg/d75mg/d）2.2.对于有中高度出血并发症危险的病人，建议使用低剂量阿司匹林对于有中高度出血并发症危险的病人，建议使用低剂量阿司匹林3.3.阿司匹林过敏的病人，使用氯吡格雷阿司匹林过敏的病人，使用氯吡格雷现在学习的是第45页，共48页，50-100mg/d50-100mg/d对对中国专家共识中国专家共识三、三、心源性卒中和心源性卒中和TIATIA二级预防二级预防1.1.对于伴有房颤的心源性卒中和对于伴有房颤的心源性卒中和TIATIA的病人，建议长期口服抗凝剂的病人，建议长期口服抗凝剂2.2.对于有使用抗凝剂禁忌证的病人，建议使用阿司匹林对于有使用抗凝剂禁忌证的病人，建议使用阿司匹林75-32575-325mgmg四、四、一级预防一级预防1.1.年龄大于年龄大于4545岁的女性应用小剂量阿司匹林可降低首次卒中的风险岁的女性应用小剂量阿司匹林可降低首次卒中的风险2.2.对于已经有冠心病的患者，为了预防脑卒中，建议使用小剂量阿司匹对于已经有冠心病的患者，为了预防脑卒中，建议使用小剂量阿司匹林林75-15075-150mg.mg.现在学习的是第46页，共48页1 阿司匹林是防治心脑血管疾病的基石，适用于所有动脉粥样硬化疾病（一级预防、二级预防、急性期治疗）；2 氯吡格雷用于二级预防中阿司匹林禁忌时的替代治疗，3 在ACS/PCI的患者中氯吡格雷可以和阿司匹林联合应用于急性期，最长不超过12个月；4 西洛他唑适用于外周动脉疾病患者缓解症状；5 不推荐冠心病患者单独使用潘生丁，但在卒中和TIA不伴冠心病的患者中阿司匹林+缓释潘生丁是二级预防的选择之一；6 GP IIb/IIIa受体拮抗剂可与阿司匹林及氯吡格雷联合应用于PCI患者。抗血小板药物的临床选择抗血小板药物的临床选择现在学习的是第47页，共48页感感谢谢大大家家观观看看现在学习的是第48页，共48页