非甾类抗炎药精选PPT课件.ppt

A Free sample background from Slide 1关于非甾关于非甾类抗炎抗炎药第1页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 2二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用n n前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成第2页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 3n n花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，花生四烯酸经环氧合酶途径代谢，首先有氧分子加入，通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物通过环合，形成化学上很不稳定的环内过氧化物PGG2PGG2，再经前列腺素过氧化物酶（，再经前列腺素过氧化物酶（，再经前列腺素过氧化物酶（，再经前列腺素过氧化物酶（PeroxidasePeroxidase）作）作）作）作用降解为用降解为用降解为用降解为PGH2PGH2，同时释放氧自由基。，同时释放氧自由基。，同时释放氧自由基。，同时释放氧自由基。PGG2PGG2和和和和PGH2PGH2都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，都是寿命很短的中间体。在不同的细胞内，PGG2PGG2分分分分别代谢为各种前列腺素和血栓素（别代谢为各种前列腺素和血栓素（别代谢为各种前列腺素和血栓素（别代谢为各种前列腺素和血栓素（Thromboxanes,Thromboxanes,TXsTXs）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴）两大系统。在巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞中，细胞中，细胞中，细胞中，PGH2PGH2经谷胱甘肽经谷胱甘肽经谷胱甘肽经谷胱甘肽-S-S-转移酶作用转变成转移酶作用转变成转移酶作用转变成转移酶作用转变成PGD2PGD2；经前列腺素内过氧化物；经前列腺素内过氧化物；经前列腺素内过氧化物；经前列腺素内过氧化物E E异构酶作用转变成异构酶作用转变成异构酶作用转变成异构酶作用转变成PGE2PGE2；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成；经前列腺素内过氧化物还原酶作用生成PGF2PGF2。PGE2PGE2在炎症组织中有较高的浓度，可扩张在炎症组织中有较高的浓度，可扩张在炎症组织中有较高的浓度，可扩张在炎症组织中有较高的浓度，可扩张血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从血管，使神经末梢对缓激肽和组胺的敏感性增加，从而导致炎症性疼痛而导致炎症性疼痛而导致炎症性疼痛而导致炎症性疼痛。二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用第3页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 4n nPGE2PGE2和和和和PGI2PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管具有较强的扩张血管作用，降低血管具有较强的扩张血管作用，降低血管具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓张力，提高血管通透性，增强其它炎症介质（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成PGsPGs的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。组织的损伤。组织的损伤。组织的损伤。n nPGE2PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。非甾类抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周抗炎药的镇痛机理与阿片样镇痛药不同，主要用于外周神经导致的钝痛。神经导致的钝痛。神经导致的钝痛。神经导致的钝痛。n n致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑致热原引起体温升高与下丘脑PGEPGE的合成与释放。将的合成与释放。将的合成与释放。将的合成与释放。将PGEPGE注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制注入各种哺乳动物的脑室均可使体温升高。抑制下丘脑体温中枢的下丘脑体温中枢的下丘脑体温中枢的下丘脑体温中枢的PGEPGE的合成，可使体温恢复到正常。的合成，可使体温恢复到正常。的合成，可使体温恢复到正常。的合成，可使体温恢复到正常。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。故非甾类抗炎药也具有解热的作用。n n二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用第4页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 5血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用第5页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 6n n花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物花生四烯酸的代谢产物PGH2PGH2分别通过相应的酶，可合成分别通过相应的酶，可合成分别通过相应的酶，可合成分别通过相应的酶，可合成血栓素（血栓素（血栓素（血栓素（ThromboxanesThromboxanes，TXsTXs）和前列环素）和前列环素）和前列环素）和前列环素（Prostacyclin,PGI2Prostacyclin,PGI2）。血栓素也为）。血栓素也为）。血栓素也为）。血栓素也为2020碳的羧酸，但有碳的羧酸，但有碳的羧酸，但有碳的羧酸，但有一含氧的六元环（四氢吡喃环）。一含氧的六元环（四氢吡喃环）。一含氧的六元环（四氢吡喃环）。一含氧的六元环（四氢吡喃环）。n nTXA2TXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+Ca2+参与参与参与参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内cAMPcAMP水水水水平，导致炎症发展。平，导致炎症发展。平，导致炎症发展。平，导致炎症发展。血栓素的生物合成和作用血栓素的生物合成和作用第6页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 7白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用n n脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧脂氧化酶主要分布在肺、血小板和白细胞中。在脂氧化酶的作用下，花生四烯酸可在化酶的作用下，花生四烯酸可在化酶的作用下，花生四烯酸可在化酶的作用下，花生四烯酸可在1212位或位或位或位或5 5位氧化。位氧化。位氧化。位氧化。5 5位位位位氧化成氧化成氧化成氧化成5-5-过氧化氢过氧化氢过氧化氢过氧化氢2020碳碳碳碳4 4烯酸（烯酸（烯酸（烯酸（5-HPETE5-HPETE），后转化），后转化），后转化），后转化成花生四烯酸的成花生四烯酸的成花生四烯酸的成花生四烯酸的5,6-5,6-环氧化物（环氧化物（环氧化物（环氧化物（LTA4LTA4）。在水解酶的）。在水解酶的）。在水解酶的）。在水解酶的作用下，作用下，作用下，作用下，LTA4LTA4水解成水解成水解成水解成5,12-5,12-二羟基二羟基二羟基二羟基2020碳碳碳碳4 4烯酸烯酸烯酸烯酸（LTB4LTB4）；）；）；）；LTA4LTA4在谷胱甘肽在谷胱甘肽在谷胱甘肽在谷胱甘肽-S-S-转移酶作用下，可转转移酶作用下，可转转移酶作用下，可转转移酶作用下，可转变成变成变成变成LTC4LTC4。LTC4LTC4通过通过通过通过-谷氨酰转移酶作用去除谷氨谷氨酰转移酶作用去除谷氨谷氨酰转移酶作用去除谷氨谷氨酰转移酶作用去除谷氨酸形成酸形成酸形成酸形成LTD4LTD4，LTD4LTD4再进一步代谢失去甘氨酸后成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为再进一步代谢失去甘氨酸后成为LTE4LTE4，LTE4LTE4还能在还能在还能在还能在-谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰谷氨酰转移酶作用下与谷氨酰基结合形成基结合形成基结合形成基结合形成LTF4LTF4。LTC4LTC4、LTD4LTD4、LTE4 LTE4 和和和和LTF4LTF4均为均为均为均为白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯白三烯与肽结合的产物，称为肽基白三烯（PeptidoleukotrienesPeptidoleukotrienes，pLTspLTs）第7页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 8n n白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。致炎症的扩大与加剧。致炎症的扩大与加剧。致炎症的扩大与加剧。LTB4LTB4是目前所知的最强的白细是目前所知的最强的白细是目前所知的最强的白细是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（Slow-Slow-reacting substance of anaphylaxisreacting substance of anaphylaxis，SRS-ASRS-A），主），主），主），主要是要是要是要是LTC4 LTC4 和和和和LTD4LTD4的混合物。它们对许多过敏性炎症的的混合物。它们对许多过敏性炎症的的混合物。它们对许多过敏性炎症的的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制发生起重要作用。因此抑制发生起重要作用。因此抑制发生起重要作用。因此抑制5-5-脂氧化酶的活性，控制白脂氧化酶的活性，控制白脂氧化酶的活性，控制白脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病 白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用第8页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 9第9页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 10第10页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 11n n白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。释放，导致炎症的扩大与加剧。释放，导致炎症的扩大与加剧。释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4LTB4是目前所知的是目前所知的是目前所知的是目前所知的最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反最强的白细胞趋化剂。在过敏反应时所发现的慢反应物质（应物质（应物质（应物质（Slow-reacting substance of Slow-reacting substance of anaphylaxisanaphylaxis，SRS-ASRS-A），主要是），主要是），主要是），主要是LTC4 LTC4 和和和和LTD4LTD4的的的的混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。混合物。它们对许多过敏性炎症的发生起重要作用。因此抑制因此抑制因此抑制因此抑制5-5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。成，可治疗过敏和炎症等疾病。成，可治疗过敏和炎症等疾病。成，可治疗过敏和炎症等疾病。白三烯的生物合成和作用白三烯的生物合成和作用第11页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 12非甾类抗炎药的作用机理非甾类抗炎药的作用机理 n n非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列非甾类抗炎药抑制花生四烯酸的环氧合酶途径，使前列腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。腺素的生物合成受阻，起到了抗炎、解热和镇痛的作用。n n抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是抑制环氧合酶途径，也能抑制血栓素的生物合成。特别是阿斯匹林可选择性抑制血小板合成阿斯匹林可选择性抑制血小板合成阿斯匹林可选择性抑制血小板合成阿斯匹林可选择性抑制血小板合成TXA2TXA2。因。因。因。因TXA2TXA2促进血促进血促进血促进血小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的小板聚集，抑制其合成，可用于防治脑动脉和冠状动脉的栓塞。栓塞。栓塞。栓塞。n n由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大由于在胃肠道分泌的前列腺素，对胃膜有保护作用。大多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成多数非甾类抗炎药，在抑制炎症部位前列腺素生物合成的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾的同时，也抑制了胃壁细胞的前列腺素的分泌。故非甾类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用类抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用。一些长期服用该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。该药的患者，还可能因胃出血而被迫停药。第12页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 13n n对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发对于肾脏，前列腺素也有重要的调节作用。人们已发现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、现非甾类抗炎药可导致肾脏的损害，诸如急性肾炎、潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类潴留或稀释性低钠血症等。这些不良反应都与非甾类抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。抗炎药抑制肾脏前列腺素的合成有关。n n此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，此外，非甾类抗炎药抑制了花生四烯酸的环氧合酶途径，却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径却使较多的花生四烯酸进入脂氧化酶的代谢途径,导致导致导致导致白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。白三烯类炎症介质的合成增加。结果使炎症进一步发展。由此可解释病人在服用阿司匹林或其他由此可解释病人在服用阿司匹林或其他由此可解释病人在服用阿司匹林或其他由此可解释病人在服用阿司匹林或其他NSAIDNSAID时，常出时，常出时，常出时，常出现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在现的支气管哮喘，头晕及气管痉挛等不良反应。从现在研究的文献来看，有些研究的文献来看，有些研究的文献来看，有些研究的文献来看，有些NSAIDNSAID，如双氯芬酸和酮洛芬，如双氯芬酸和酮洛芬，如双氯芬酸和酮洛芬，如双氯芬酸和酮洛芬，还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制还有一定抑制脂氧酶的作用。发展同时具有脂氧酶抑制作用的作用的作用的作用的NSAIDNSAID，被认为是提高，被认为是提高，被认为是提高，被认为是提高NSAIDNSAID抗炎疗效的一个方抗炎疗效的一个方抗炎疗效的一个方抗炎疗效的一个方向。向。向。向。第13页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 14 解热镇痛药（Antipyretic Analgesics）n n分类：分类：n n苯胺类苯胺类n n水杨酸类水杨酸类n n吡唑酮类吡唑酮类第14页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 15一、苯胺类一、苯胺类n n乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（乙酰苯胺（AcetanilideAcetanilide）曾以）曾以）曾以）曾以“退热冰退热冰退热冰退热冰”（AntifebrinAntifebrin）的商品名作为解热镇痛药在的商品名作为解热镇痛药在的商品名作为解热镇痛药在的商品名作为解热镇痛药在18861886年引入临床。虽然退热效年引入临床。虽然退热效年引入临床。虽然退热效年引入临床。虽然退热效果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服果良好，但不久就发现其毒性较大，易引起虚脱，长期服用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基用可导致贫血。后退出了使用。苯胺在体内代谢得对氨基酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多酚，具有解热镇痛作用，但毒性仍较大。以后试验了很多对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁对氨基酚的衍生物，其中最满意的是非那西丁（PhenacetinPhenacetin）。自）。自）。自）。自18871887年起，年起，年起，年起，PhenacetinPhenacetin曾广泛用于曾广泛用于曾广泛用于曾广泛用于临床。在上一个世纪中期，发现长期服用临床。在上一个世纪中期，发现长期服用临床。在上一个世纪中期，发现长期服用临床。在上一个世纪中期，发现长期服用PhenacetinPhenacetin，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，对肾脏及膀胱有致癌作用，对血红蛋白与视网膜有毒性，各国先后废除使用。我国在各国先后废除使用。我国在各国先后废除使用。我国在各国先后废除使用。我国在19831983年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于年废弃了该品的单方，于20032003年年年年6 6月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有月又停止了含有PhenacetinPhenacetin的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。的复方制剂的使用。第15页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 16Acetanilide Phenacetin n n另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚（Paracetamol），其作用与），其作用与Phenacetin类类似，上市时间也相差无几，但直到似，上市时间也相差无几，但直到1949年发年发现现Paracetamol是是Phenacetin的活性代谢物的活性代谢物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物后，才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主中使用最多的一个，也是解热镇痛药物的主要品种。要品种。第16页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 17对乙酰氨基酚（对乙酰氨基酚（Paracetamol）N-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰胺乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛）扑热息痛 第17页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 18化学稳定性化学稳定性n n本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具本品为白色结晶，微带酸性，在水中略溶。本品具酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的酰胺结构，不易水解。水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。值有关。pH 6时最为稳定，其半衰期为时最为稳定，其半衰期为21.8年年（25）。）。第18页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 19代谢化学代谢化学第19页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 20第20页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 21n nParacetamolParacetamol在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的在肝脏代谢，摄入量的55%75%55%75%与葡萄糖与葡萄糖与葡萄糖与葡萄糖醛酸轭合，醛酸轭合，醛酸轭合，醛酸轭合，20%-24%20%-24%与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞与硫酸轭合，少量生成有害肝细胞的的的的N N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物羟基乙酰氨基酚，进一步转化成毒性代谢物N N-乙乙乙乙酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应酰基亚胺醌，再与内源性的谷胱甘肽轭合生成相应的结合物失活，最后经肾脏排泄。的结合物失活，最后经肾脏排泄。的结合物失活，最后经肾脏排泄。的结合物失活，最后经肾脏排泄。n n如过量服用如过量服用如过量服用如过量服用ParacetamolParacetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部，使肝脏中贮存的谷胱甘肽大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物，导致肝坏死。此时，可服用解毒药致肝坏死。此时，可服用解毒药致肝坏死。此时，可服用解毒药致肝坏死。此时，可服用解毒药N N-乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（乙酰半胱氨酸（N N-AcetylcysteineAcetylcysteine）来对抗。）来对抗。）来对抗。）来对抗。N N-乙酰半胱氨酸的作用乙酰半胱氨酸的作用乙酰半胱氨酸的作用乙酰半胱氨酸的作用类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。类似谷胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水，可从肾脏排除。轭合物溶于水，可从肾脏排除。轭合物溶于水，可从肾脏排除。轭合物溶于水，可从肾脏排除。第21页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 22二、水杨酸类n n植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在1515世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。18381838年，人们年，人们年，人们年，人们从植物中提取得到水杨酸，从植物中提取得到水杨酸，从植物中提取得到水杨酸，从植物中提取得到水杨酸，18601860年年年年KolbeKolbe首次用苯酚钠首次用苯酚钠首次用苯酚钠首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。量且廉价合成水杨酸的途径。量且廉价合成水杨酸的途径。量且廉价合成水杨酸的途径。18751875年年年年BussBuss首次将水杨酸首次将水杨酸首次将水杨酸首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。n n水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（水杨酸的酸性比较强（pKa3.0pKa3.0），即使将其制成钠盐），即使将其制成钠盐），即使将其制成钠盐），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。构改造一直是人们关注的重点。构改造一直是人们关注的重点。构改造一直是人们关注的重点。18861886年，水杨酸苯酯年，水杨酸苯酯年，水杨酸苯酯年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。被合成并用于临床。被合成并用于临床。被合成并用于临床。18591859年年年年GilmGilm首次合成得到乙酰水首次合成得到乙酰水首次合成得到乙酰水首次合成得到乙酰水杨酸，但杨酸，但杨酸，但杨酸，但4040年后（年后（年后（年后（18991899年）才由年）才由年）才由年）才由BayerBayer公司的公司的公司的公司的DreserDreser应用于临床，改名为阿司匹林（应用于临床，改名为阿司匹林（应用于临床，改名为阿司匹林（应用于临床，改名为阿司匹林（AsprinAsprin），至今已有），至今已有），至今已有），至今已有100100多年的历史。多年的历史。多年的历史。多年的历史。第22页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 23n n阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（阿司匹林呈弱酸性（pKapKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。刺激作用，甚至引起出血。刺激作用，甚至引起出血。刺激作用，甚至引起出血。水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 水杨酰胺水杨酰胺水杨酰胺水杨酰胺第23页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 24n n在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺（例如，制成水杨酰胺（例如，制成水杨酰胺（例如，制成水杨酰胺（SalicylamideSalicylamide）,也保留镇痛作也保留镇痛作也保留镇痛作也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯（SalsalateSalsalate）,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯（行缩合，得到贝诺酯（行缩合，得到贝诺酯（行缩合，得到贝诺酯（BenonilateBenonilate，扑炎痛，又名苯乐，扑炎痛，又名苯乐，扑炎痛，又名苯乐，扑炎痛，又名苯乐来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的来），口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（同前药（同前药（同前药（Mutual ProdrugMutual Prodrug）。贝诺酯的副作用较小，）。贝诺酯的副作用较小，）。贝诺酯的副作用较小，）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。适合老人和儿童使用。第24页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 25双水杨酸酯双水杨酸酯双水杨酸酯双水杨酸酯 贝诺酯贝诺酯贝诺酯贝诺酯 二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳二氟尼柳在水杨酸的在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的倍，体内的维持时间长达维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。第25页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 26n n利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝（制成盐的形式，如阿司匹林铝（Aluminium acetyl Salicylate）,水杨酸胆碱水杨酸胆碱(Choline Salicylate)，赖氨匹林，赖氨匹林(Lysine Acetylsalicylate)等。其中，水杨酸胆碱的解等。其中，水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。性增大，可以制成注射剂使用。第26页，此课件共90页哦A Free sample background from Slide 27阿司匹林铝阿司匹林铝阿司匹林铝阿司匹林铝 水杨酸胆碱